第8章 主要组织相容性抗原

1、第八章第八章 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 组织相容性组织相容性是指器官或组织移植时是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度供者与受者相互接受的程度(移植抗原）。移植抗原）。 能引起迅速而强烈排斥反应的抗原称能引起迅速而强烈排斥反应的抗原称主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（MHA）。主要组织相容性抗原系统的发现主要组织相容性抗原系统的发现George D. Snell 1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠体发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。非肿瘤细胞也具有相同的特点

2、。Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseACCEPTEDREJECTEDGenetic basis of transplant rejectionInbred mouse strains - all genes are identicalTransplantation of skin between strains showed thatrejection or accepta

3、nce was dependent uponthe genetics of each strain根据实验现象提出的问题：根据实验现象提出的问题：1 1、这种排斥反应的本质是什么？、这种排斥反应的本质是什么？2 2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3 3、导致排斥反应发生的物质是什么？、导致排斥反应发生的物质是什么？6 monthsTransplant rejection is due to an antigen-specific immune responsewith immunological memory.Immunological basi

4、s of graft rejectionPrimary rejection of strain skine.g. 10 daysSecondary rejection of strain skine.g. 3 daysPrimary rejection ofstrain skine.g. 10 daysNave mouseLycTransfer lymphocytesfrom primed mouse排斥反应的本质是免疫应答排斥反应的本质是免疫应答特异性特异性记忆性记忆性 初次和再次同种异体移植的排斥反应初次和再次同种异体移植的排斥反应 B系受者系受者 供者供者 受者预处理受者预处理 排斥反应

5、排斥反应 1 A系系 无无 慢（初次排斥）慢（初次排斥） 2 A系系 被被A系致敏系致敏 快（再次排斥）快（再次排斥） 3 C系系 被被A系致敏系致敏 慢（初次排斥）慢（初次排斥） 4 A系系 注射注射1号的号的LC 快（再次排斥）快（再次排斥）1980诺贝尔生理或医学奖获得者：诺贝尔生理或医学奖获得者：Baruj Benacerraf : USA ,Harvard Medical School Jean Dausset : France, Universit de Paris, Laboratoire Immuno-Hmatologie George D. Snell : USA, Jack

6、son Laboratory 小鼠小鼠 MHC = H-2MHC = H-2IrIr基因基因人人 MHC = HLAMHC = HLA小鼠小鼠 MHC = H-2MHC = H-2基本概念基本概念 组织相容性抗原组织相容性抗原(histocompatibility antigen)： 两个遗传性不同的个体之间进行移植（两个遗传性不同的个体之间进行移植（grafted）时，）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应（存在于组织或细胞上的决定排斥反应（rejection）的）的抗原。抗原。 主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen

7、system, MHS)： 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统。排斥反应的抗原系统。 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)： 编码编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群。锁的基因群。v 概念区分：概念区分： MHC、H-2复合体、复合体、HLA复合体复合体-基因基因 MHC分子、分子、H-2分子、分子、HLA分子分子-抗原抗原MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化广泛分布于脊椎动物所有

8、有核细胞的表面，化学成分是糖蛋白；学成分是糖蛋白；MHS不仅参与移植排斥反应，而且在不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答机体免疫应答过程中具有重要的调节作用过程中具有重要的调节作用；MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为称为H-2系统系统，人的，人的MHS称为称为人类白细胞抗原人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA)。基本特点基本特点MHC位于位于同一染色体同一染色体上，具有控制同种移植排斥上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。反应、免疫应答和免疫调节等功能。MHC在不同物种中处于的染色

9、体位置不同，其中在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的小鼠的MHC又称又称H-2复合体，位于复合体，位于17号染色体号染色体上，上，而人类的而人类的HLA则位于则位于第第6号染色体号染色体上。上。 第一节第一节 MHC的基因构成及定位的基因构成及定位 一一. 小鼠小鼠H-2复合体复合体 定位：第定位：第17号染色体号染色体 构成：构成：K、I、S、D/L等位基因等位基因 类基因：类基因： K、D、L位点位点 -编码编码类分子的类分子的链链类基因：类基因： I位点位点 I-A亚区亚区 - 编码编码类分子类分子A和和A链链 I-E亚区亚区 - 编码编码类分子类分子E和和E链链III类基因：类

10、基因： S位点位点 编码血清补体成分及编码血清补体成分及TNF等等IIII类基因区类基因区 IIIIII类基因区类基因区 I I类基因区类基因区二二. 人类人类HLA复合体复合体 定位：第定位：第6号染色体短臂号染色体短臂 类基因：类基因：B、C、A位点位点 类基因：类基因：DP、DQ、DR位点位点 III类基因：类基因： 编码补体、编码补体、TNF等等 人人MHC基因位于第六对染色体的短臂上，利用分子生基因位于第六对染色体的短臂上，利用分子生物学的手段已经测得了该区全部物学的手段已经测得了该区全部DNA序列。人序列。人MHC分分为三个区。第为三个区。第I和和II区内的多态基因分别编码区内的多

11、态基因分别编码HLA-I和和HLA-II分子。第分子。第III区内的基因仅有少数与免疫功能有区内的基因仅有少数与免疫功能有关。关。第二节第二节 MHC的遗传学特点的遗传学特点 一、一、MHC多态性多态性 MHC多态性：指在随机婚配的群体中，同一基因多态性：指在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基因，是一个群体概念座位可能存在两个以上等位基因，是一个群体概念 形成形成MHC多态性的分子机制多态性的分子机制 * 复等位基因复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有：群体中，位于同一基因座位上有2个及个及2个以上不同的基因个以上不同的基因; * 共显性表达共显性表达：位于两条染色体上的

12、等位基因均为显性：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因基因; 二、二、MHC多态性的意义多态性的意义 利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存从而维持种群的生存; 调控机体免疫应答的能力：调控机体免疫应答的能力：MHC控制机体对特定抗原是控制机体对特定抗原是否应答以及应答的强度否应答以及应答的强度; 可用于个体识别，个体的终身遗传标志：无亲缘个体间出可用于个体识别，个体的终身遗传标志：无亲缘个体间出现现MHC型别完全相同的机率极低型别完全相同的机率极低; 寻找同种器官移植供体的依据：根据寻找同种器官移植供体的依据：

13、根据HLA配型结果筛选适配型结果筛选适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。二、单体型遗传二、单体型遗传 单体型单体型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。若干基因座位上的等位基因组成。 HLA单体型遗传：以单体型作为遗传基本单位，单体型遗传：以单体型作为遗传基本单位，将将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。遗传信息由亲代遗传给子代。 单体型的意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。单体型的意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。 连锁不平衡连锁不平衡 连锁不平衡（连锁不平衡（linkage diseq

14、uilibrium）：）：指在某一指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象型上的频率与期望值之间有显著差异的现象。已发。已发现，某些等位基因比其他等位更多或更少地连锁在现，某些等位基因比其他等位更多或更少地连锁在一起。一起。 HLA-DRB1HLA-DRB1* *09010901基因频率基因频率 15.6%15.6%HLA-DQB1HLA-DQB1* *07010701基因频率基因频率 21.9%21.9%连锁理论频率连锁理论频率3.4%3.4%（0.1560.1560.2190.219）连锁实际频率

15、连锁实际频率11.3%11.3%第三节第三节 MHC分子的分布、结构与功能分子的分布、结构与功能MHC MHC 分子的基本结构分子的基本结构 MHC-IMHC- IIa2a3a1b1b2b2ma1a2肽结合单位肽结合单位Ig样单位样单位跨膜单位跨膜单位 一一. MHC-类分子的分布、结构和功能类分子的分布、结构和功能 1. 分布：有核细胞分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞含血小板和网织红细胞)表面。表面。 存在形式：存在形式： 膜结合：膜结合：不同的组织细胞表达不同的组织细胞表达类分子数量不同，类分子数量不同， 如：淋巴细胞如：淋巴细胞(最多最多)，皮肤、肺脏、肾、肝脏及心，皮肤、肺脏、肾、

16、肝脏及心脏脏 (其次其次)，肌肉、神经组织，肌肉、神经组织(很少很少) 。 可溶性：可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。存在于血清、初乳和尿液等体液中。 2. 结构：结构： 二条多肽链二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白非共价键连接的糖蛋白)： a a链：链： 340个氨基酸残基，分子量个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。类基因编码，具有高度多态性。 a a1、a a2、a a3 b b2-微球蛋白（微球蛋白（ b b2m ）：）： 分子量分子量12kDa，由非由非MHC基因编码基因编码。3. 跨膜区：跨膜区：将将MHC-I类分子固定于细胞膜上类分子固定于细胞

17、膜上4. 胞浆区：胞浆区：与细胞内外信息传递有关。与细胞内外信息传递有关。1. 肽结合区：肽结合区：a a1+ a a2 与抗原肽结合的部位，多态与抗原肽结合的部位，多态性区域性区域（决定了肽类结合及细胞识别的特异性及（决定了肽类结合及细胞识别的特异性及亲和力）亲和力）2. 免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区： a a3+b b2m 与免疫球蛋白的恒定与免疫球蛋白的恒定区有同源性区有同源性a a3： MHC-I类分子与类分子与CD8类分子结合的部位类分子结合的部位b b2m：维持的天然构型及其分子表达：维持的天然构型及其分子表达 3. 生物学功能：生物学功能： （1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病

18、毒感染细胞）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞 和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；和肿瘤细胞的杀伤和溶解）； （2）作为）作为CD8+T细胞的识别分子（细胞的识别分子（CD8的配体）；的配体）； （3）参与胸腺内）参与胸腺内T 细胞的分化、发育；细胞的分化、发育； （4）诱导同种移植排斥反应。）诱导同种移植排斥反应。TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装运输至膜表面短肽内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞APCB7CD281234 MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-ICD8TCR抗原肽抗原肽蛋白酶体 二二. MHC-类分子的分布、结构和功能类分子的分布、

19、结构和功能 1. 分布分布 ： （1）APC - B细胞、单核细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；巨噬细胞、树突状细胞； （2）激活的）激活的T细胞和胸腺上皮细胞表面。细胞和胸腺上皮细胞表面。 （3）某些组织细胞（精子，血管内皮细胞）可异常）某些组织细胞（精子，血管内皮细胞）可异常表达表达MHC-类分子。类分子。 2. 结构：结构： 两条异质多肽链两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白非共价键连接的糖蛋白)： a a链：链：a a1和和 a a2功能区功能区 b b链：链：b b1和和 b b2功能区功能区 MHC-II类分子类分子1.肽结合区：肽结合区：a a1+ b b1 与抗原肽结合的部位，

20、与抗原肽结合的部位， 多态性区域（决定了肽类结合及细胞多态性区域（决定了肽类结合及细胞 识别的特异性和亲和力）识别的特异性和亲和力）2.免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区： a a2+ b b2 与免疫球蛋白的恒定区与免疫球蛋白的恒定区 有同源性有同源性 MHC-II类分子的类分子的b b2与与CD4类分子结合类分子结合3.跨膜区：跨膜区：将将MHC-II类分子固定于细胞膜上类分子固定于细胞膜上4.胞浆区：胞浆区：与细胞内外信息传递有关。与细胞内外信息传递有关。 3. 生物学功能：生物学功能： （1）参与外源性抗原的递呈；）参与外源性抗原的递呈； （2）作为）作为CD4+T细胞的识别分子（细胞的识

21、别分子（CD4的配体）；的配体）； （3）参与胸腺内）参与胸腺内T 细胞的分化、发育；细胞的分化、发育； （4）参与免疫应答调节）参与免疫应答调节 ； （5）诱导同种移植排斥反应。）诱导同种移植排斥反应。 细 胞 核 CD4 T 细胞APCB7CD285 MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-II分子的合成a,b链和不变链的运输运输至膜表432溶酶体吞噬体CD4TCR抗原抗原肽肽1抗原提呈抗原提呈 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHC分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 以以MHC限制性的方式供限制性的方式供T细胞识别细胞识

22、别 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础是分子相互作用的分子基础是锚着残基锚着残基 在抗原肽在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和司和MHC分子结合的氨基酸残基称为分子结合的氨基酸残基称为锚着残基锚着残基（anchor residue）。）。 MHC 类分子类分子 类基因区内含众多编码血清补体成分和其它类基因区内含众多编码血清补体成分和其它血清蛋白的基因，参与免疫应答的不同阶段。血清蛋白的基因，参与免疫应答的不同阶段。 第四节第四节 HLA与医学实践与医学实践 一、器官移植一、器官移植

23、移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。相容程度。 供受体间供受体间HLAHLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生 同胞兄妹同胞兄妹 近亲近亲 远亲远亲 无亲缘者。无亲缘者。 MHCMHC配型：组织相容性试验对供、受者配型：组织相容性试验对供、受者MHCMHC进行鉴定。进行鉴定。 例：肾移植例：肾移植 - HLA- HLA DR DR 、 B B 、 A A 。 二、二、HLA与输血反应的关系与输血反应的关系 多次接收输血者

24、会发生非溶血性输血反应，与受者血多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。因此需多次接收输血者应选择成分输血。 三、三、 免疫应答免疫应答 1. 抗原提呈（供抗原提呈（供T细胞识别抗原所必需）：细胞识别抗原所必需）： 内源性抗原内源性抗原 APC MHC类分子类分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 表达于细胞膜表面表达于细胞膜表面 CD8+T细胞识别；细胞识别； 外源性抗原外源性抗原 APC MHC类分子类分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 表达于细胞膜表面表达于细胞膜表面 CD4+T细胞识别。细胞识别。 2. MHC限制性（限制性（ T细胞发挥效应所必需）：细胞发挥效应所必需）： 特定特定T细胞识别特定类别的自身细胞识别特定类别的自身MHC分子而发分子而发 挥免疫挥免疫学效应的现象。学效应的现象。 3. 决定免疫应答能力决定免疫应答能力- - - MHC 类分子类分子 四四. HLA与疾病的关系与疾病