产品质量回顾分析教材(共56页).ppt

1、2016-07产品质量回顾分析产品质量回顾分析1什么是产品质量回顾分析2法规对产品质量回顾分析的要求3产品质量回顾分析4案例分析目录 CONTENTS1什么是产品质量回顾分析产品质量回顾分析产品质量回顾分析 运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据进行回顾分析，例如原辅料、生产中控结果、产品检验结果、稳定性实验、以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等（总计12个方面）信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进机会，制定预防措施，不断提高产品质量，以确保产品的工艺持续稳定，符合法规要求。产品质量回顾分析产品质量回

2、顾分析 应对所有获得许可证的药品，进行定期或滚动式的质量回顾以证明所有工艺的始终一致性，起始原料和成品现行质量标准的适用性，并重点反映出变化趋势以及产品和工艺的改进。产品质量回顾一般情况下每年进行一次，并形成文件，应考虑到以前所作的产品质量回顾并至少应包括以下内容：产品质量回顾分析产品质量回顾分析1、对产品中所使用的原辅料进行质量回顾，特别是那些由新供应商提供的原辅料；2、对关键的过程控制（中间控制点）和成品的检验结果进行质量回顾；3、对所有不符合质量标准的批次进行回顾；4、对所有关键性（重大）的偏差或不符合项以及与之相关的调查、整个结果和预防措施的有效性进行回顾；5、对所有工艺或检验方法的变

3、更进行回顾；产品质量回顾分析产品质量回顾分析6、已批准或备案的药品注册所有变更；7、对稳定性监测结果及任何不良趋势进行回顾；8、对所有与质量相关的退货、投诉、召回、调查进行回顾；9、对以前整改措施的适合性进行回顾（与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果）；10、新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；11、相关设备和公用系统的验证（如空调净化系统、水系统、压缩空气等）状态，已进行验证的设备清单和再验证的日期；12、委托生产或检验的技术合同履行情况。2法规对产品质量回顾分析的要求1 0版版GMP(欧盟欧盟 GMP)： 第十章 质量控制与质量保证 第八节 产品质量回顾

4、分析第二百六十六条 应当按照操作规程， 每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析， 以确认工艺稳定可靠， 以及原辅料、 成品现行质量标准的适用性， 及时发现不良趋势， 确定产品及工艺改进的方向。 应当考虑以往回顾分析的历史数据， 还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。1 0版版GMP(欧盟欧盟 GMP)： 当有合理的科学依据时， 可按照产品的剂型分类进行质量回顾， 如固体制剂、 液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由， 并及时、 有效地完成整改。1 0版版GMP(欧盟欧

5、盟 GMP)：第二百六十八条 （我司无） 药品委托生产时， 委托方和受托方之间应当有书面的技术协议， 规定产品质量回顾分析中各方的责任， 确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。法规对产品质量回顾分析的主要要求：u建立产品质量回顾分析的程序（建立质量分析SOP）；u每年对产品进行质量回顾分析；u回顾报告的要求：回顾的内容（12个方面）；回顾结果的评价；回顾结果要有预防措施、 行动计划并且定期追踪；回顾应形成报告。3产品质量回顾分析产品质量回顾分析产品质量回顾分析1产品质量回顾分析的发展2产品质量回顾分析的目的3产品质量回顾分析的回顾范围4产品质量回顾分析的回顾周期5产品质量回顾分析的回顾方式6

6、产品质量回顾分析完成的期限7产品质量回顾分析流程8GMP检查的重点一、产品质量回顾分析一、产品质量回顾分析的发展的发展 美国联邦食品药品管理局 （FDA） 在1 978 年9月颁布的cGMP法规21 CFR21 1 .1 80(e)规定： 每个公司应该建立产品质量标准的评估程序， 基于一个年度， 对cG M P所要求的记录进行回顾； 2001年8月， FDA采用并公布了ICH Q7a对活性药物成分（ Active Pharmaceutical Ingredient API）的GMP指引， 该指引要求对API也进行产品年度回顾。 一、产品质量回顾分析一、产品质量回顾分析的发展的发展ICH Q7a

7、： ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议）。 ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。其中，质量技术要求文件以Q开关，分别以1、2、3、4、5、6和7代表药品的稳定性、方法学、杂质、药典、生物技术产品质量、标准规格和GMP，再以a,b,c,d代表小项. Q7a（原料药的优良制造规范指南）就代表GMP方面唯一的一项-药物活性成分（通常指原料药）的GMP 欧洲在2005年1 1月正式发布了欧盟 G MP 的最终的版本， 生效时间是2006年1月。 现行的欧盟 G M P指引的第一章包括了产品质量回顾的要求。 在9 8版中国 G M P中对产品质量回顾没有做明确的规定和要求。现行10版

8、中国GMP中第十章第八节中明确规定产品质量回顾分析。一、产品质量回顾分析一、产品质量回顾分析的发展的发展二、产品质量回顾分析二、产品质量回顾分析的目的的目的1、汇总所有与产品质量相关的数据,以达到：l1.1、确认工艺稳定可靠；l1.2、确认原辅料、 成品现行质量标准的适用性；l1.3、及时发现不良趋势；l1.4、确定产品和工艺改进的方向；l1.5、确认产品与其注册信息的一致性。二、产品质量回顾分析二、产品质量回顾分析的目的的目的2、是检验现有质量管理体系的实施情况和有效性的一个非常有用的工具：l提高生产过程的一致性/稳定性；l提高产品质量；l广泛收集数据进行综合评估；l识别放行时没有察觉的异常

9、趋势；l根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证的决定， 简化流程；l确认是否需要变更。二、产品质量回顾分析二、产品质量回顾分析的目的的目的u产品质量回顾分析可以帮助企业更好的了解产品的质量状况和工艺水平为企业决策层提供最新产品质量信息促进企业各部门信息共享， 提高质量意识有利于产品质量的持续改进和提高u产品质量回顾分析便于药监管理部门掌握产品质量状况了解生产过程是否可控判断企业的质量管理水平因此，做好产品质量回顾分析具有非常重要的作用三、产品质量回顾分析三、产品质量回顾分析的回顾范围的回顾范围所有已注册的药品、 原料药和中间产品在回顾周期内生产的所有批次， 包括委托生产的产品批次、 暂存和

10、不合格的批次。生产于上一个回顾周期， 但在上次的产品质量回顾报告中没有结论的所有批次。四、产品质量回顾分析四、产品质量回顾分析的回顾周期的回顾周期 确定回顾周期的两种方式u按年度： 如201 1年1月1日201 1年12月31日u按时间段： 如2010年8月31日201 1年7月31日（优先考虑） 回顾周期的采用方式需要在操作规程中明确规定 若企业采用时间段方式， 具体各产品的回顾周期需在产品质量回顾年度计划中明确规定五、产品质量回顾分析五、产品质量回顾分析的回顾方式的回顾方式 1、对每个产品逐一进行质量回顾（推荐使用此回顾方式） 2、按照产品的剂型分类进行质量回顾当有合理的科学依据时， 可按

11、照产品的剂型分类进行质量回顾 （1 0版GMP）不推荐使用此回顾方式， 因为存在以下两方面的问题： 2.1、按产品剂型分类回顾必须要有合理的科学依据， 而科学依据是否充分合理不容易把握 2.2、多个产品一起进行质量回顾，每个项目都分别按不同产品描述， 容易造成内容凌乱的印象六、报告六、报告的完成期限的完成期限中国GMP （2010版） 中没有明确要求 1、企业应在操作规程中予以规定 2、没有在规定期限内完成报告的产品应采取的相应措施，如：偏差、变更。欧盟GMP对报告的完成期限也没有明确要求。美国FDA要求， 每年在产品NDA的批准日后的60日之内（2个月）提交年度产品回顾报告 （APR)。 S

12、MP-QA-024： 原则上产品质量回顾应覆盖一年的时间，但不必与日历的一年相一致。但如果产品每年生产的批次少于3 批，则质量回顾可以延期至有2-3 批产品生产后再进行，除非法规部门对此有特殊要求。各责任部门、车间在数据收集完成后半个月内将质量年度回各责任部门、车间在数据收集完成后半个月内将质量年度回顾数据交质管部汇总。顾数据交质管部汇总。质管部组织成立产品质量年度回顾小组，小组成员包括质量受权人、质管部副经理、相关部门负责人、车间主任等。六、报告六、报告的完成期限的完成期限各责任部门负责的数据统计表：仓库：仓库：制剂批号制剂批号利巴韦林利巴韦林氯化钠氯化钠山梨酸山梨酸利巴韦林喷剂罐体利巴韦林

13、喷剂罐体利巴韦林喷剂喷阀利巴韦林喷剂喷阀151204151204150552041505520420150706201507061037201502011037201502012015061720150617KN15042501KN15042501.对于同一批号不同时间对于同一批号不同时间入库的仓库需要在表格入库的仓库需要在表格中明确使用的第几次的中明确使用的第几次的货源货源仓库：仓库：仓库：仓库：化验室：化验室：对于产品的原辅料及内对于产品的原辅料及内包材的检验结果需进行包材的检验结果需进行批不批次的统计批不批次的统计化验室：化验室：设备部：设备部：汇总每个产品所对应设汇总每个产品所对应设备

14、的验证报告的相关信备的验证报告的相关信息息七、产品质量回顾流程七、产品质量回顾流程1、制定产品质量回顾分析计划2、收集和分析数据3、审批报告4、制定和追踪CAPA5、评估产品质量回顾分析的有效性1、制定产品质量回顾分析计划、制定产品质量回顾分析计划由年度回顾责任部门 （ QA） 每年制定产品年度回顾计划：所有产品/剂型；指定各产品/剂型回顾负责人；分散滚动计划，在一年内分散进行年度产品回顾分析；确定各产品/剂型回顾周期和最终批准日期。2、收集和分析数据、收集和分析数据2.1、收集预先识别出的关键数据2.2、对收集的数据进行统计学分析2.3、对在运用统计学分析中识别出的异常数据进行说明、分析、必

15、要时采取相应行动2.1、收集和分析数据、收集和分析数据2.1、收集和分析数据、收集和分析数据2.2、对收集的数据进行统计学分析对收集的数据进行统计学分析分析数据和信息：2.2.1、产品回顾人必须保证数据分析人员已接受相应分析工具的培训， 如 Statistica。2.2.2、数据分析人员必须使用合适的工具来统计相关质量数据。 若有批准和验证过的统计软件则必须使用这些软件， 如： Statistica。对于那些没有经过验证的设备、软件，在数据输出后要双人复核。2.2、对收集的数据进行统计学分析、对收集的数据进行统计学分析、数据分析人要突出数据分析得到的任何统计学意义上的明显趋势和发现的问题。 同

16、时和上一年度 PPR数据进行对比， 分析有无上升和下降的趋势。、 产品回顾人和数据分析人讨论后得出关于产品和工艺的结论。、 产品回顾人要将回顾中发现的任何严重质量问题报告给质量总监。必要时以偏差形式组织调查。同时对存在的风险进行评估和管理。2.2、对收集的数据进行统计学分析、对收集的数据进行统计学分析需掌握的统计学知识：需掌握的统计学知识：CPK值（过程能力）的利用（分析数据值（过程能力）的利用（分析数据是否呈正态分布是否呈正态分布，利用利用Statistics软件）软件）CPK值一般值一般不得低于不得低于1.0，低于，低于1.0，需采取行动，制定，需采取行动，制定预防措施改进；预防措施改进；

17、过程能力评估的过程能力评估的前提前提为过程稳定并且可预测；为过程稳定并且可预测；范围等级判断CPK1.67特级工序能力高1.33cpk1.67一级工序能力充分1.0cpk1.33二级工序能力一般0.67cpk1.0三级工序能力不充分cpk0.67四级工序能力不足Statistica数据正态分析的步骤：Statistica数据正态分析的步骤：Statistica数据正态分析的步骤：Statistica数据正态分析的步骤：Statistica数据正态分析的步骤：3、审批报告、审批报告通常审核部门包括： 生产、工艺、法规注册、工程、 QC、QA等部门参与审核即所有相关部门均签字。通常批准部门包括：

18、质量受权人、 质量负责人。4、制定和追踪纠正与预防措施、制定和追踪纠正与预防措施制定纠正与预防措施： 产品年度回顾负责人同相关部门按照产品年度回顾报告中确定的问题制定相应的纠正措施和预防措施，包括相关行动、 完成时间及负责人。追踪纠正与预防措施： 产品年度回顾报告负责人按照既定的纠正与预防措施跟踪改进措施的实施；并将其执行情况汇总在下年度回顾报告中。5、评估年度产品质量分析的有效性、评估年度产品质量分析的有效性 产品回顾负责人要和参与者一起商讨数据收集、文件准备及审核批准过程的有效性，及如何进行改进， 并记录讨论的结果和计划的改进行动。产品回顾负责人和相关部门负责人及产品质量回顾分析报告起草人

19、一起讨论该报告的有效性，即能否发现问题及制定的整改措施是否有效。八、八、GMP检查关键点检查关键点1、检查产品质量回顾分析的操作规程；、检查产品质量回顾分析的操作规程；1.1、确认其要求是否符合法规要求；1.2、确认是否有清晰的流程；1.3、确认各部门在产品质量回顾报告中的责任是否明确；2、检查年度产品质量回顾计划；、检查年度产品质量回顾计划；2.1、确认所有产品均在产品质量回顾范围内；2.2、若企业按产品的剂型分类进行质量回顾， 确认分类的科学依据是否合理。八、八、GMP检查关键点检查关键点3、检查一个产品近、检查一个产品近2-3年的产品质量回顾报告年的产品质量回顾报告3.1、确认法规规定的

20、相关内容，、确认法规规定的相关内容， 着重于：着重于：、报废批次、返工和重新加工批次、所有超标结果批次及其偏差或调查、关键中间控制点及成品的检验结果、稳定性考察、所有重大偏差、变更、所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查 与注册信息的符合性、评估和结论3.2、确认报告符合企业操作规程的要求、确认报告符合企业操作规程的要求4案例分析案例分析案例分析1： 评价：评价：通过趋势分析图可以看出，本回顾年度内利巴韦林喷剂中间体检查检测数据中通过趋势分析图可以看出，本回顾年度内利巴韦林喷剂中间体检查检测数据中pHpH值均符合值均符合内控标准，且整体趋势趋于稳定。内控标准，且整体趋势趋于稳定。1 1、合

21、格、合格/ /不合格不合格2 2、趋势是否稳定、趋势是否稳定案例分析案例分析2：评价：通过趋势分析图可以看出，本回顾年度内利巴韦林喷剂中间体含量检测均符合内控标准，但评价：通过趋势分析图可以看出，本回顾年度内利巴韦林喷剂中间体含量检测均符合内控标准，但整体趋势波动较大，且呈下降趋势，从以下可能原因分析：整体趋势波动较大，且呈下降趋势，从以下可能原因分析：1 1、检验方法或取样方法是否发生变化；、检验方法或取样方法是否发生变化；2 2、原辅料含量是否有下降趋势；、原辅料含量是否有下降趋势；3 3、人员是否发生变化；、人员是否发生变化；4 4、配制操作方法是否发生变化，以上四、配制操作方法是否发生变化，以上四种原因进行一一排除，分析最大可能是取样方法发生变化带来的影响，取样时取样容器未进行密闭种原因进行一一排除，分析最大可能是取样方法发生变化带来的影响，取样时取样容器未进行密闭，取样过程中水蒸气的挥发，导致含量虚高，这需要在后期进行进一步的验证工作，进行该原因的，取样过程中水蒸气的挥发，导致含量虚高，这需要在后期进行进一步的验证工作，进行该原因的确认。确认。案例分析案例分析3：评价：通过趋势分析图可以看出，本回顾年度内利巴韦林喷剂分装过程中收率均符合规定评价：通过趋势分析图可以看出，本回顾年度内利巴韦林喷