实验室成果转化到实际生产中的问题

1、. . . . .（1）过程放大一般经历的阶段（1） 实验室研究阶段 ；（2） 小量试制阶段 ；（3） 按预定工艺规模进行 概念设计 ；（4） 中试 ，着重解决 概念设计 中遇到的问题 ；（5） 编制工艺软件包 ；（6） 按要求的规模进行工程设计 ；（7） 工业装置的建设和投产 。过程放大的方法1. 全流程逐级放大一种最为传统的方法是通过从小型试验 、 稍大规模的试验 、 中间试验 、 扩大中间试验 ，逐级地实现大型工业生产 。这种通过多个试验层次的逐级放大过程必然是耗时费资的 。在过程工业发展的早期 ， 经验放大几乎成了唯一的方法 。 过程开发技术发展到今天 ， 纯经验放大显然不大可取了 ，

2、但对于一些过于复杂的 、 人们认识甚少的过程 ，有时还不得不求助于经验放大 。2. 数学模拟法放大建立数学模型 (一组数学方程 )对过程进行描述 ，并通过不同规模的实验以确定模型的参数 ，然后通过 计算机模拟 过程大型化后的各种行为 ， 以确定放大的准则 。 这种放大从理论上是合理的 ， 然而事实表明 ，单纯地用数学模拟法放大的成功例子不多 ， 其原因是 ：(1)由于实际过程通常极为复杂 ， 而人们对它们的认识往往还不够系统和全面 ，因而为数学模型的. 专业.专注 . . . . .建立带来困难 ；(2)即使对复杂的实际过程已完全了解 ，数学模型的建立必须作出不少简化假定 ，因而为了便于描述

3、，很可能得到了过度简化的模型 ；(3)实验测定的模型参数的可靠性往往受实验手段的限制和实验过程中噪音的干扰 ， 因此模型参数存在或多或少的不确定性 。由于数学模拟法放大只能适用于人们对过程的认识已相当透彻 ， 参数的测定相当可靠的场合 。 随着人们认识水平 、测试手段和计算机应用水平的提高 ， 数学模型与计算机相结合 ，建立全流程的数学模型进行放大 ， 不乏有成功的例子 ， 如低压法甲醇就是一例 。诚然 ，利用数学模型仍需做一些辅助实验作为补充和验证 ，但采用数学模拟放大是过程放大最省时省钱的有效方法 。过程放大应注意的问题1. 必须保证设备放大后经济上的合理性和各项指标的先进性及系统调优设备

4、放大以后还必须保证经济上的合理性和各项指标的先进性 。 往往放大之后 ， 有一些指标趋于合理 ，如能耗一般可以降低 。 但另一些指标 ， 由于在大型化以后 ， 如反应产物的收率往往有所降低 ， 温度等操作条件不易控制 ， 这就是通常所说的 “放大效应 ”。放大效应被认为是一种弊端 。 我们的一个重要任务就是尽可能使这些指标在过程放大后仍然保持一个较高水平 。 另一个现实是 ， 一个实际过程 ， 通常不能处在最优的操作状态下 。 这是因为过程的复杂性和人们的认识能力限制所决定的 ，何况过程的一些参数会随时间变化 。上述仅就单个设备而言 ，因为过程是由多套设备组成完整的流程 ， 即是一个系统 。

5、从这个意义上讲 ， 过程放大应该是系统放大 ，系统中单个设备的放大并不等于系统放大 ， 因此必须要系统优化 。 所以 ， 完整的过程放大应包括设备放大与系统调优 。. 专业.专注 . . . . .2. 中试规模的确定为什么要进行中试 ?需要验证小试规律 ，但更重要的是解决大生产装置可能遇到的问题 ，那么大生产装置可能会遇到什么问题 ?对于一个新产品 ， 尚未工业化是无法回答的 ， 为了尽可能预知可能遇到的问题 ，就是先搞一个 概念设计 ，概念设计的规模应是预想的工业装置规模 ， 在进行概念设计的过程中 ， 可以套用现有的过程经验和消化公开发表的文献资料 ，但在假想的工业规模设计过程中 ， 仍

6、会碰到许多问题 (如数据 、材质 、控制方法 、 反应终点控制、 物料平衡 等)，这些问题妨碍概念设计进一步深入进行 ， 恰恰就是这些问题要在中试中解决 。 为了解决或搞清这些问题 ， 可能要求中试必须达到一定的规模 ， 这就是中试规模确定的依据和中试设计应达到解决这些问题的途径 。3. 要把工程试验数据的获得作为中试的目标之一许多开发项目不重视基础数据的开发 ，将会影响工业装置的运行 ， 一个实际例子是某装置建成后 ， 反应釜中物料不进行反应 ， 而反应条件 、 原材料均符合实验室要求 ， 影响工期达半年 。 经多次试验比较才查明 ， 搅拌器使用了铜轴瓦 ， 铜离子会阻止反应进行 ， 但这一

7、点 ，在小试时并未作为相关数据提出 ， 以致设计时没有注意到这一点而影响生产 。 又如结晶的条件 ， 影响晶粒大小的条件因素是什么 ，如果能做好相关数据对放大是大有益处的 。又如多元组分的气液平衡数据 ， 往往查不到 ，必须要对反应的全组分进行测定才能获得 。又如反应终点的测定和控制等等 ， 这些均是小试不可能做的 ， 而中试是必须要做的 。4. 材质试验材质的耐腐蚀试验是中试的主要任务 ，关于这一点 ，相信大部分可在耐腐蚀手册及供应商获得足够信息 。 除此之外 ， 还应特别注意少量离子的存在 ， 对腐蚀的作用 ， 如 金属离子 的影响 、 卤素的影响 、 热应力 、 腐蚀应力等 ， 应测定或

8、做挂片试验 ， 特别要注意 “实际 ”介质 ，. 专业.专注 . . . . .而不是纯介质 。如醋酸介质的腐蚀性在有关的手册上也能查到 ， 但醋酸中含有微量的卤素 ，到底有多大的腐蚀性 ， 没有现成的资料 ，必须对实际介质进行研究 。5. 注意关键设备的选型一一般的泵 、风机 、压缩机的放大不应存在大的问题 ，精馏 、 分离的放大 ， 目前也可解决 。但反应器是中试要解决的重点 ， 反应器采用何种型式为好 ， 对传热 、 反应温度控制 、催化剂寿命 、中毒 、再生 ， 通过中试要搞清 ， 为放大设计提供依据 。 另外特殊的如干燥型式 ，特别是浆料 ， 应由试验选定设备 。 又如过滤 ， 看似

9、简单而实际不同物料的过滤机型式选择 ，滤布选择 ，也应由试验确定 ， 避免工程返工 。6 对原材料中间产品及成品的研究一般实验室阶段只用试剂级产品作原料 ，中试尽可能采用工业级产品作原料 ， 其少量杂质对产品质量有无作用 ， 是什么影响 ， 采用什么方法进行预处理 ， 这些问题要在中试中搞清楚 。 有些可能要脱水 ， 有些可能要预蒸馏 。 小试数量少 ， 有些杂质不一定分离出 ， 中试数量多了 ， 尽可能作全分析 ， 把中间体 、成品 、 残渣的组成 、 成分搞清楚 ， 有利于做 物料平衡及对全过程作通盘分析 。7安全 、生产 、环保应收集全部原料中间体及成品的 MSDS ， 对其物料化学特性

10、 、 毒性全面了解 ， 并采取相应的防护及消防 ， 安全措施 。对排出物 、废渣 、 废液 、 废水的成分及处理方式作认真研究 ， 以指导工程设计进行 。8. 注意放大过程中 ，研究人员与工程设计人员的密切配合. 专业.专注 . . . . .因为研究人员主要是在机理上理论上研究较多 ，工程设计人员会更多考虑工艺布置系统放大等问题 。发挥各自特长 ， 有利于工作顺利进行 。工艺过程的概念 ：在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或 生物合成 途径的次序 ，条件 （ 包括配料比 ，温度 ，反应时间 ， 搅拌方式 ， 后处理方法和精制条件等 ） 通称为工艺条件 。 其它过程则成为辅助过程 。（2）一

11、， 中试的重要性当药品研发的实验室工艺完成后 ， 即药品工艺路线经论证确定后 ， 一般都需要经过一个必小型实验规模放大 50100 倍的 中试放大 ，以便进一步研究在一定规模装置中各步反应条件的变化规律 ，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题 。简单地说 ， 中试就是小型生产模拟试验 ， 是小试到工业化生产必不可少的环节 。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案 ，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律 ，并解决实验室中所不能解决或发现的问题 ， 为工业化生产提供设计依据 。 虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变 ， 但各步化学反应的最佳反应工艺条件 ，则可能随

12、实验规模和设备等外部条件的不同而改变 。 一般来说 ， 中试放大 试是快速 ，高水平到工业化生产的重要过渡阶段 ， 其水平代表工业化的水平 。小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少 、 以及所用设备的大小之上 ， 两者是要完成不同时段的不同任务 。小试主要从事探索 、 开发性的工作 ， 化学小试解决了所定课题的反应 、分离过程和所涉及物料的分析认定 ， 拿出合格试样 ， 且收率等 经济技术指标 达到预期要求 ，就可告一段落 ， 转入中试阶段 。 中试过程要解决的问题是 ： 如何釆用工业手段 、装备，完成小试的全流程 ， 并基本达到小试的各项 经济技术指标 ， 当然规模也扩大了 。 该过程也不乏

13、创新 、 发明的内容 。 如 ： 小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿 ， 往往是举. 专业.专注 . . . . .手之劳 ，但在中试中就要解决选用何种类型 、 何种规格 、 何种材质的泵 ， 采用何种计量方式 ， 以及所涉及的安全 、环保 、 防腐等一系列问题 ， 这就不是简单的放大了 ， 有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋 ， 甚至很难达到满意的结果 ，中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题 ； 不仅保含小试中非常注意的 物料衡算 ， 也包括小试中不大在意的热量 、 动量的衡算问题 为进一步扩大规模 ， 实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数

14、据基础 。研究机构一般侧重于小试研究 ， 企业侧重于工业化生产 。但由于人力 ， 物力和资金的关系 ，中间实验往往被研究机构和企业所忽视 。我们应该体会到原料药的制备应原料药的研发规律 ， 即科学的按照小试 中试 工业化生产的规律进行 。 原料药及中间体开发的一般步骤是 ：文献查阅 小试探索 中试研究 工业化生产 。二， 中试的目的首先来说说中试的目的 。中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节 ； 在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡 ， 确保按 操作规程 能始终生产出预定质量标准的产品 ；是利用在小型的生产设备进行生产的过程 ， 其设备的设计要求 ， 选择及工作原理与大生

15、产基本一致 ； 在小试成熟后 ， 进行中试 ， 研究工业化可行工艺 ， 设备选型 ，为工业化设计提供依据 。所以 ， 中试放大 的目的是验证 ， 复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线 ， 是否成熟 、合理 ，主要 经济技术指标 是否接近生产要求 ； 研究选定的工业化生产设备结构 ， 材质 ， 安装和车间布置等 ，为正式生产提供数据和最佳物料量和 物料消耗 。 总之 ， 中试放大要证明各个化学单元反应的工艺条件和操作过程 ， 在使用规定的原材料的情况下 ， 在模型设备上能生产出预定质量指标的产品 ， 且具有良好的重现性和可靠性 。产品的原材料单耗等经济技术指标能为市场接受 ； 三废的处理

16、方案和措施的制订能为环保部门所接受 ；安全 ，防火 ， 防爆等措施能为消防 ， 公安部门所接受 ； 提供的劳动安. 专业.专注 . . . . .全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受 。三， 中试放大研究的内容1， 生产工艺路线的复审一般情况下 ，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本确定 。 在中试放大阶段 ，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业化生产 。 但是当选定的工艺路线和工艺过程 ，在中试放大试暴露出难以克服的重大问题时 ， 就需要复审实验室工艺路线 ， 修正其工艺过程 。2， 设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需的各种设备的材质和型式 ， 并考查是否合适 ， 尤

17、其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择 。3， 搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多时 非均相反应 ， 其反应热效应较大 。 在实验室中由于物料体积较小 ， 搅拌效果好 ，传热 ， 传质的问题表现步明显 ， 但在中试放大时 ， 由于搅拌效率的影响 ， 传热 ， 传质的问题就突出地暴露出来 。 因此 ， 中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式 ， 考察搅拌速度对反应规律的影响 ， 特别时在固液 非均相反应 时 ， 要选择合乎反应要求的搅拌器型式和时宜的搅拌速度 。4， 反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大的要求 。 应该就其中的主要

18、影响因素 ， 如热反应中的加料速度 ， 反应罐的传热面积与传热系数 ， 以及制冷剂等因素进行深入的试验研究 ， 掌握它们在中试装置中的变化规律 ， 以得到更适合的反应条件 。5， 工艺流程与操作方法的确定. 专业.专注 . . . . .在中试放大阶段由于处理物料量的增加 ，因而有必要考虑反应与后处理的操作方法如何适应工业化生产的要求 ， 特别要注意缩短工序 ， 简化操作 。6， 原材料和中间体的质量控制原材料 ，中间体的物理性质和化工参数的测定 。 原材料和中间体质量标准的制定 。四， 进行中试的条件实验进行到什么阶段才进行中试呢 ？ 简单地说 ，中试是小试工艺和设备的结合问题 。所以进行中

19、试至少要具备下列的条件 ：1， 小试合成路线已确定 ， 小试工艺已成熟 ， 产品收率稳定且质量可靠 。成熟的小试工艺应具备的条件是 ： 合成路线确定 ； 操作步骤明晰 ； 反应条件确定 ； 提纯方法可靠等 。2， 小试的工艺考察已完成 。已取得小试工艺多批次稳定翔实的实验数据 ； 进行了 35 批小试 稳定性试验 说明该小试工艺稳定可行 。3， 对成品的精制 ，结晶 ， 分离和干燥的方法及要求已确定 。4，建立了质量标准和检测分析方法已成熟确定 。 包括最终产品 ， 中间体和原材料的检测分析方法 。5， 某些设备 ， 管道材质的耐腐蚀实验已经进行 。6， 进行了 物料衡算 。7， 三废问题已有

20、初步的处理方法 。8， 已提出原材料的规格和单耗数量 。9， 已提出安全生产的要求 。五， 中试放大的方法关于中试放大的方法重要下面几种有 ：. 专业.专注 . . . . .经验放大法 ： 主要是凭借研发经验通过逐级放大 (小试装置 中间装置 中型装置 大型装置 )来摸索反应器的特征和反应条件 。它也是目前药物合成中采用的主要方法 。相似放大法 ： 主要是应用相似原理进行放大 。 此法有一定局限性 ， 只适用于物理过程放大 。 而不适用于化学过程的放大 。数学模拟放大法 ： 是应用计算机技术的放大法 。 它是工业研究中常用地模拟方法 ，在兵器工业 中应用较为广泛 。 现在引入了制药行业 ，

21、它是今后发展的方向 。此外 ， 微型中间装置的发展也很迅速 ，即采用微型中间装置替代大型中间装置 ， 为工业化装置提供精确的设计数据 。 其优点是费用低廉 ， 建设快 。 现在国外地制药设备厂商已注意到这方面的需求 ， 已经设计制造了这类装置 。六， 中试放大阶段的任务中试生产 是从实验室过渡到工业生产必有可少的重要环节 ， 是二者之间的桥粱 。 中试生产是小试的扩大 ， 是工业生产的缩影 ， 应在工厂或专门的中试车间进行 。 中试生产的任务主要有以下十点 ， 实践中可以根据不同情况 ， 分清主次 ， 有计划有组织地进行 。1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定 。在放大中试研究过程中 ，

22、进一步考核和完善工艺路线 ， 对每一反应步骤和单元操作 ， 均应取得基本稳定的数据 。 考核小试提供的合成工艺路线 ， 在工艺条件 、设备 、 原材料等方面是否有特殊要求 ， 是否适合于工业生产 。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时 ，应重新选择其他路线 ， 再按新路线进行中试放大 。2、 设备材质和型号的选择 。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意 。3、 搅拌器型式和搅拌速度的考察 。 反应很多是非均相的 ，且反应热效应较大 。 在小试时由于物料体积小 ， 搅拌效果好 ， 传热传质问题不明显 ，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点 ，注

23、意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律 ， 以便选择合乎要求的搅拌器和确. 专业.专注 . . . . .定适用的搅拌速度 。4、 反应条件的进一步研究 。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求， 为此 ，应就其中主要的影响因素 ，如加料速度 ， 搅拌效果 ， 反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素 ，进行深入研究 ，以便掌握其在中间装置中的变化规律 。 得到更适用的反应条件 。5、 工艺流程和操作方法的确定 。 提出整个合成路线的工艺流程 ， 各个单元操作的工艺规程 ，安全操作要求及制度 。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求 。 特别注意缩短工序 ， 简化操作

24、 ，提高劳动生产率 。从而最终确定生产工艺流程和操作方法 。6、 进行物料衡算 ，对各步物料进行步规划 ， 提出回收套用和三废处理的措施 。 当各步反应条件和操作方法确定后 ， 就应该就一些收率低 ，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算 。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度 。 以便为解决薄弱环节 。 挖潜节能 ， 提高效率 ， 回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据 。 对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究 。7、 原材料 ， 中间体的物理性质和化工常数的测定 。为了解决生产工艺和安全措施中的问题 ，必须测定某些物料的性质和化工常数

25、 ， 如比热 ，黏度 ，爆炸极限等 。8、 原材料中间体质量标准的制订 。 根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准 ， 以及分析鉴定方法 。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善 。9、 消耗定额 ， 原材料成本 ，操作工时与生产周期等的确定 。 根据原材料 、 动力消耗和工时等 ， 初步进行经济技术指标的核算 ， 提出生产成本 。 在中试研究总结报告的基础上 ，可以进行基建设计 ， 制订型号设备的选购计划 。 进行非定型设备的设计制造 ， 按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装 。 在全部生产设备和辅助设备安装完毕 。 如试产合格和短. 专业.专注 . . . . .期试产稳定即可制订工艺规程 ，交付生产 。10、 从实验室研究至中试生产 。