陈江华膜性肾病治疗策略知识分享

1、陈江华膜性肾病治疗策略陈江华膜性肾病治疗策略Glassock RJ. N Engl J Med 2009上皮下免疫复合物沉积上皮下免疫复合物沉积A 循环免疫复合物沉积循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身（循环抗体和足细胞自身抗原结合）抗原结合）C外源性抗原抗体复合物外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁结合至毛细血管壁蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全CRCR，PRPR，NRNR的十年肾生存率比较的十年肾生存率比较90%50%100%Troyanov, Cattran et al KI 2004控制蛋白尿是改善预后，减少

2、控制蛋白尿是改善预后，减少ESRDESRD发生的重要措施发生的重要措施 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗CMV感染 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南初始治疗初始治疗推荐初始治疗采用隔月交替的静脉推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/ /口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程程6 6个月（个月（1B1B）。）。建议选择建议选择环磷酰胺环磷酰胺

3、，而非苯丁酸氮，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗（芥作为初始治疗（2B2B）。）。推荐初始方案治疗推荐初始方案治疗6 6个月个月后，再予后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（恶化（1C1C）持续（非周期性）使用烷化剂可能持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过加，尤其使用超过6 6个月时个月时替代治疗替代治疗对符合初始治疗标准，但不愿接受糖对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素皮质激素/ /烷化剂周期治疗方案或存在烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用禁忌的病人使用环孢素环孢素A A或他克

4、莫司或他克莫司至至少少6 6个月（个月（1C1C）。）。建议建议6 6个月治疗后仍未达到部分或完个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用全缓解者，停止使用CNIsCNIs（2C2C）。）。若达到完全或部分缓解，且没有若达到完全或部分缓解，且没有CNICNI相关肾毒性发生，建议相关肾毒性发生，建议4 4 8 8 周内将周内将CNICNI的剂量减至初始剂量的的剂量减至初始剂量的5 0 % 5 0 % ，全，全疗程至少疗程至少1212个月个月（2C2C）。）。2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南不推荐作为初始方案不推荐单独使用皮质激素治不推荐单独使用皮质激素治疗（疗（1 B 1 B

5、）；）；不建议单独使用吗替麦考酚不建议单独使用吗替麦考酚酯（酯（M M F M M F ）治疗（）治疗（2 C 2 C ）；）；不建议使用利妥昔单抗作为不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（初始治疗（2 D 2 D ）；）；不建议使用促肾上腺皮质激不建议使用促肾上腺皮质激素（素（ACTHACTH）作为初始治疗（）作为初始治疗（2C2C）治疗无效治疗无效对以烷化剂为基础治疗对以烷化剂为基础治疗无效的初始无效的初始IMNIMN，给予，给予CNICNI治疗（治疗（2C2C）对以对以CNICNI为基础治疗无为基础治疗无效的初始效的初始IMNIMN，给予烷化，给予烷化剂治疗（剂治疗（2C2C）CD4B7CD

6、28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesTarget of rapmycin (TOR)MG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCGCCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒莱、赛尼哌舒莱、赛尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.环孢素治疗膜性肾病环孢素治疗膜性肾病研究研究设计设计治疗组治疗组对照组对照组病例数病例

7、数治疗时间治疗时间缓解率缓解率NephroloNephrology 2010gy 2010前瞻性前瞻性CSA+CSA+激激素素- 3232例例2424月月87%87%AJN. AJN. 20072007回顾性回顾性CSA+CSA+激激素素激素激素+ +烷化烷化剂剂 7575例例2424月月85%85%NDT 2006NDT 2006回顾性回顾性CSA+CSA+激激素素单用单用CSACSA 5151例例1212月月83%83%KI 2001KI 2001前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTCSA+CSA+激激素素激素激素+ +安慰安慰剂剂 5151例例2626周周75%75%AJKD A

8、JKD 20042004系统评价系统评价CSACSA激素激素/ /安慰安慰剂剂/ /烷化剂烷化剂213213高于激高于激素素CSACSA治疗治疗2424月，重复肾活检月，重复肾活检PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010CSACSA治疗缓解率高治疗缓解率高长期使用仍需注意小管损害等问题长期使用仍需注意小管损害等问题CSA治疗膜性肾病缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。足细胞的保护足细胞的保护足细胞足细胞肾小球肾小球基底膜基底膜胶原胶原IV层粘连蛋白层粘连蛋白TRPC6瞬时受体

9、电位阳离子通道蛋白瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 6 (TRPC6)(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子与细胞骨架的重要分子TRPC6TRPC6蛋白活性增加是足细胞损蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病可有效治疗足细胞病J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075他克莫司能够与他克莫司能够与TRPC6TRPC6结合，抑制其活性结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用他克莫司与环孢霉素与环孢霉素A A同属钙调免疫抑制剂，但是：同

10、属钙调免疫抑制剂，但是： ( (影响体液免疫及相关的变化影响体液免疫及相关的变化) )免疫性肾病作用机制免疫性肾病作用机制研究研究设计设计治疗组治疗组对照组对照组病例数病例数治疗抵抗情况治疗抵抗情况缓解率缓解率Am J Am J Med SciMed Sci. . 2012 2012 前瞻性，前瞻性，多中心多中心FK+FK+激素激素- 14 14例例多种药物抵抗多种药物抵抗78.6%78.6%Am J Am J Med SciMed Sci. . 20102010前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTFK+FK+激素激素激素激素+CTX+CTX 7373例例无无85%85%J J Nep

11、hrol. Nephrol. 20082008前瞻性前瞻性FK+FK+激素激素激素激素+CTX+CTX 3030例例激素抵抗激素抵抗91.7%91.7%KI 2007KI 2007前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTFKFK安慰剂安慰剂 2525例例无无94%94%他克莫司治疗膜性肾病他克莫司治疗膜性肾病Praga et al KI 71:2007他克莫司单药治疗他克莫司单药治疗1818月月他克莫司治疗缓解率高：他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%94%vs35%肾功能不全发生率低：肾功能不全发生率低：5% vs25%5% vs25%停药后复发停药后复发47%47%前瞻性，多中心，前

12、瞻性，多中心，RCTA A组：单用组：单用TACTAC（2525例）例）B B组：安慰剂（组：安慰剂（2323例）治疗例）治疗1818月月Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria前瞻性，对照前瞻性，对照C C：CTX+CTX+激素（激素（1

13、616例）例）T T：TAC+TAC+激素（激素（1414例）例）*结结 果果Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. weeks2 42 01 61 2840complete remission rate1 .0.9.8.7.6.5.4.3.2.10 .0-.1groupsTAC g ro upCYC g ro up TAC TAC组和组和CTXCTX组的完全缓解率组的完全缓解率log-lank test P = 0.018Xiayu Li, Heng Li, Jianghu

14、a Chen et al. Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. 两组缓解率相当，但两组缓解率相当，但TACTAC组缓解更快组缓解更快TAC+TAC+激素激素vsCTX+vsCTX+激素激素MinChen.,Am J Med Sci. 2010TACTAC组缓解更快组缓解更快6 6月时缓解率月时缓解率TAC vs CTXTAC vs CTX：85%vs65%85%vs65%1212月两组缓解率、复发率无显著差异月两组缓解率、复发率无显著差异北大医院北大医院A A组：组：TAC+TAC+激素（激素（3939例）例）B B组：组：CTX+CTX+激素（激素

15、（3434例）例）治疗治疗9 9月月前瞻性，多中心，前瞻性，多中心，RCTRCT他克莫司治疗复发膜性肾病他克莫司治疗复发膜性肾病Wei Chen.,Am J Med Sci. 2012他克莫司他克莫司+ +激素治疗激素治疗1212月月缓解率缓解率78.6%78.6%，1 1例复发例复发中山一院中山一院1414例患者例患者治疗治疗1212月月前瞻性，多中心，无对照前瞻性，多中心，无对照他克莫司治疗膜性肾病缓解率高，缓解快复发率与CTX相当相对低的肾毒性最佳方案选择需进一步大样本研究Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256v CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化v Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡1414例患者，例患者，第第 1 、15天天Rituximab 1.0g 静滴，随访静滴，随访12个月个月研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白