2021年Ⅱ型子宫内膜癌术后病理未见或极小病变的处理(全文)

1、2021年U型子宫内膜癌术后病理未见或极小病变的处理(全文)子宫内膜癌( endometrial carcinoma, EC )是发达国家最常见的女性生 殖系统恶性肿瘤，在我国其发病率仅次于宫颈癌之后，但已呈明显上升趋 势°EC分为两型：I型，雌激素依赖型，如常见的子宫内膜样腺癌(uterine en dometrioid care in oma, UEC) (1 级和 2 级)；U型，非雌激素依赖型，如浆液性癌( uterineserous carcinoma, USC ，也被称为乳头状浆液 性癌， uterine papillaryserous cancer ， UPSC )、透

2、 明细胞癌( uterineclear cell carcinoma, UCCC )、癌肉瘤、混合癌、未分化癌等特殊类型，多数 EC的死亡病例源于此型。近年来，U型发病比例增加且 有年轻化趋势， 其治疗也随之越来越受到关注。 2004 ? 2013 年，美国 EC 发病率虽无明显变化，但死亡率以 1.2% 的速度逐年上升，其可能的原因 之一就是USC等咼危型患者比例增加。因此，探讨U型EC的术后治疗，尤其是早期USC，具有重要的临床意义。1. U型EC的特点U型EC与肥胖、高血压、糖尿病、不孕、绝经延迟等关系不大，发病年 龄常较I型年长，多发生于 60岁以上，恶性程度高，复发和转移率高， 预后

3、差，尤其是USC，虽发病仅占所有EC约10%，但EC死亡病例中约 50%是USC。高级别UEC是高危型EC，其生物学行为特征和预后与U型EC有很多相似之处，故近年来也有学者提议将其归入U型EC。临床表现 同样以绝经后阴道流血多见，但还可能出现腹胀、腹水、盆腹腔包块等与 卵巢癌相似的临床症状。彩超可无明显内膜增厚表现。对孕激素治疗通常 无反应。2. U型EC的治疗U型EC的治疗以手术为主，早期同卵巢癌行全面分期手术，晚期则行最 大限度的减瘤术，术后辅助化疗、放疗等。对于UW期患者术后辅以化 疗±放疗已取得共识，化疗预防远处转移，放疗控制局部复发。以 USC 为 代表的II型EC,生物学

4、行为高度恶性，早期就可能发生远处亚临床转移， 既往多主张术后放化疗。但对于早期患者，尤其是术后病理子宫未见或仅 有极小病变的患者，术后是否需要进行大包围式的辅助治疗仍有持续争 议，这也使多数临床医师感到困惑而进退维艰，既要避免因顾忌恶性度高 而过度治疗影响患者的生存质量，更不愿因是早期而治疗不足影响预后。术后病理子宫未见或仅有极小病变是指因术前诊断性刮宫术已将子宫内膜癌组织刮净或仅剩少量残留（无子 宫肌层浸润），同时患者接受了全面的分期手术，病理证实无任何子宫外 转移病变的 IA 期患者。本文结合文献讨论这类颇受争议患者的治疗问题，旨在明确术后是否进行辅助治疗，辅助治疗中以什么方法为好？美国国

5、立综合癌症网络( National Comprehensive Cancer Network，NCCN ) 2020第1版指南中对于I A期II型(USC、UCCC、未分化/去分化癌、癌肉瘤) EC 术后辅助治疗的推荐有：2B 级证据外照射±阴道近距离放疗手术切除的子宫标本病理证实无残留病变者的 USC 或 UCCC观察首选全身治疗 + 阴道近距离放疗肿瘤局限于内膜者阴道近距离放疗03 U型EC术后病理未见或极小病变的处理 对于U型的这部分早期患者的术后辅助治疗可选方案较多，这就给临床医 师选择治疗带来一定的盲目性。术后病理子宫无残留病变的I A期患者的辅助治疗，上述四种方案均可选；

6、对于术后病理证实肿瘤局限于子宫内膜的IA期患者，亦有前三种方案可选。全身治疗包括了化疗、 靶向治疗等， 化疗以 TC 方案为主， HER-2 阳性的 USC 加用 曲妥珠单抗。靶向治疗主要指用于微卫星高度不稳定（ MSI-H ）或错配修复缺陷（ dMMR ）者的 帕博利珠单抗。Mills等回顾性分析了 70例术后病理子宫无残留或局限于内膜的I A期U 型EC患者，分为低级别组（1-2级UEC）和高危组（U型 EC,包括I型G3）。高危组年龄更大，且复发风险更高。低级别组术后仅观察，高危组26 例中， 14 例术后仅观察， 12 例行术后辅助治疗（以 USC 为主）。 14 例术后仅观察的高危组

7、患者中 3例复发，均为UCCC，都是阴道残端复发，经放疗或放疗 +手术治疗后效果好； 12 例术后辅助治疗的患者中 3 例复发，均为USC，都是远处复发，复发后治疗效果差，均已死亡；UCCC复发较USC 更快(14.9 个月 vs 80.1 个月)，挽救治疗的成功率也较高 (100% )。 值得注意的是，该研究中只有不到一半的高危组患者接受了术后辅助治 疗，且高危组中病灶存在的形式、组织学类型和术后辅助治疗对复发风险 无显著影响，但复发与肥胖、高血压、糖尿病相关。Hamilton等认为IU期USC术后采取辅助治疗(化疗或放疗或放化疗) 能改善患者预后，其 OS、 DFS 均显著优于观察组，即使

8、是对于病灶局限 于子宫内膜的I A期患者，辅助治疗组的预后也是显著优于观察组的，病 灶局限于子宫内膜的辅助治疗组 9 例无复发，而观察组 10 例中有 3例复 发，且复发后治疗效果差。Huh等对60例I期USC患者的回顾性分析显 示，与术后仅观察组相比，术后放疗组在复发率、 5 年无瘤生存( disease free survival, DFS)、 5 年总生存( overall survival ， OS )方面并没有 改善，而在至少行了化疗的 8 例患者中没有出现复发或疾病相关死亡。这 说明， USC 由于其高度恶性的生物学行为， 即使早期也极易发生远处转移， 术后辅助化疗更为重要，而放疗

9、没有显著生存获益。还有其他研究也指出 化疗可获益：对IU期USC患者术后给予紫杉醇联合铂类的化疗，5年OS 可达 88% ，复发率为 11% ，而未化疗组 5 年 OS 仅为 64% ，复发率 高达50%。Kelly等认为术后含铂方案的化疗可以改善I期USC患者的DFS和OS。也有随机临床试验试图评价早期USC的最佳治疗方案，如GOG 249 研究和 PORTEC 3 研究，但这两个研究中纳入的病例包含了多 种组织学类型、I川期患者，其中USC仅占15%16%，两个研究中的I期USC较少，故这两个研究均无法对I期 USC这部分患者给出明确的治疗建议。为了给临床医师提供有关预后和潜在的治疗相关获

10、益信息，有研究回顾性分析1751例I A期USC患者的资料，分析与预后相关的因 素及相应的风险比（hazard ratio ， HR），其中年龄大（HR 1.06 ）、合 并症（HR 1.31 ）、肿瘤直径大（HR 1.27 ）、淋巴脉管浸润（HR 1.86 ）、 腹水细胞学阳性（ HR 2.62 ）、未行盆腔淋巴结切除（ HR 1.51 ）、未化疗（HR 2. 16 ）与预后差相关，化疗组与未化疗组的5年OS分别为80%和 67% 。为了更好的区分出可能从化疗得到更多获益的患者， Mysona 等设 计出了一种预测I A期USC患者化疗获益的计算模型，将患者分为低危、 中危、高危组， 5 年

11、 OS 分别为 86% 、 73% 、 53% ，使用这个模型评估每 个风险组的化疗相对获益，化疗改善了高危组（ 42%至 64%， P <0.01 ） 和中危组（66%至79%，P < 0.01 ）的5年OS，但没有改善低危组的 OS （84%至87%，P = 0.29 ）。因此，该评估模型对于制定IA期USC患者的个体化治疗是非常有用的，但将其用于决定患者是否接受化疗仍需 进一步前瞻性随机临床试验的严格验证。尚无足够证据支持 USC 术后病理子宫无残留病变或仅有极小病变的患者 治疗与否和预后明确相关，但从文献报道看，还是进行辅助治疗者效果较 好，其中化疗又优于放疗。UCCC 则

12、是更为罕见的一类肿瘤。台湾妇科肿瘤学组回顾性分析了 1991 年至2010年在11家医院就诊的所有 UCCC患者，对于IU期 UCCC，术后辅助化疗组PFS和OS显著优于术后辅助放疗，建议对于早期UCCC且复发风险高的患者行含铂化疗。癌肉瘤是一类非常罕见且治疗非常困难的疾病，早期约一半以上会出现隐 匿性转移，复发率高，且容易出现远处转移。有多中心研究共纳入 303 例 癌肉瘤患者，其中IU期患者 195例，与化疗组相比，观察组的死亡风 险 增 加了 4 倍； 与单 纯化 疗 组 相比， 放 化 疗 组 的 无 进展 生 存期(progression freesurvival ，PFS)明显改善

13、，但 OS无获益。有研究推荐，异环磷酰胺+紫杉醇的方案可改善癌肉瘤的预后。因此建议对于I?U期的癌肉瘤患者，化疗能改善预后，但化疗联合放疗并没能有进一步的OS 获益，需要更多治疗方案上的进一步探索来改善这一侵袭性疾病的总 体预后，如新的化疗方案、化疗联合靶向治疗等。对于USC，因其生物学行为高度恶性，在早期就可以出现远处转移，复 发率高，且以远处复发为主，复发后治疗效果差，故术后治疗上应更为积 极。I A 期 USC目前多项研究结果认为对于I期USC化疗效果更为明确，放疗的获益仍有争议，故对于I A期USC，化疗更为重要，方案以紫杉醇联合铂类为主I A 期 USC 患者可能因淋巴脉管浸润、腹水细胞学阳性、合并症、肿瘤 大小等不同而复发风险不同，需进一步研究明确。对于术后病理子宫无残 留病变或仅有极小病变者，目前暂无足够证据支持其作为 USC 不行术后 辅助治疗的指征，还是主张术后化疗以预防远处转移。I A 期 UCCC其复发以局部为主，且复发后治疗效果一般比较好，