2021碘131在甲状腺癌术后复发诊治中应用(全文)

1、2021碘131在甲状腺癌术后复发诊治中应用（全文）摘要分化型甲状腺癌（DTC）总体预后良好，死亡风险低，其管理重点在于防 治肿瘤复发及对复发疾病的妥善处理。131I作为DTC诊治的重要辅助手段，在复发疾病中仍然发挥着独特的诊治作用，主要包括复发灶的定位、 摄碘性判断以及针对不可手术切除的摄碘性复发疾病的治疗。准确把握 131I在DTC术后复发中的应用指征，将有助于提高综合治疗效果，改善 病人预后及生活质量。针对分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer， DTC）病人的管 理重点在于防治肿瘤复发，以及针对复发病灶的妥善处理。131I治疗是DTC行全甲状腺切除术

2、后重要的辅助治疗方式。对于绝大多数处于中高危复发风险分层的DTC病人，131I治疗有助于降低其复发及肿瘤相关死亡 风险，提高病人的生活质量1。而针对初始治疗后肿瘤复发的这部分 DTC病人，131I在其诊治中的作用及意义尚未得到充分的验证及认识。本文就目前的循证医学证据及相关指南推荐，对131I在DTC病人术后复发疾病的诊治作用进行阐述，以助临床医生梳理诊治思路并提供进一步研 究探索的方向。1 DTC复发的定义由于DTC病灶生长缓慢的特点，有关其肿瘤复发与初始治疗后疾病持续的概念一直很难界定及区分。 有研究将维持无病状态 1 年以上又出现新的病 灶界定为复发，反之则为持续，但该界定仍然存在较多争

3、议。持续或复发 病灶可以出现在甲状腺床，也可通过淋巴道、血行或种植等途径转移出现 在甲状腺床以外的部位，如颈部区域淋巴结转移、远处转移等。目前各类 相关研究大多将复发定义为“在一段无疾病期后又出现肿瘤复发的临床证 据，如可疑淋巴结、 甲状腺床结节或高度可疑转移性病变”， 即结构性复发 的证据 2-3 。而部分研究者根据临床经验又将复发详分为“生化复发” 和“结构性复发”，但针对“生化复发”所定义的标准不尽相同 4-5 。 Llamas-Olier 等 4 将其定义为“抑制性甲状腺球蛋白( thyroglobulin, Tg)水平1 g/L或刺激性Tg水平2血/L，或连续随访监测血清抗甲 状腺球

4、蛋白抗体 ( anti-thyroglobulin antibody，TgAb )水平逐渐升高”。2 131I 在 DTC 复发诊断中的作用DTC 病人在初始治疗后需进行规律随访复查， 以实时动态监测其复发风险 及病情变化。通常在初始治疗后 612个月行1311诊断性全身显像 ( diag nostic whole-body scan， Dx-WBS )及血清 Tg、TgAb 水平监测来评估前期治疗疗效。 Dx-WBS 对可疑复发病灶可进行定位、定量及摄碘 功能的评估。 一次 Dx-WBS 即可清晰显示全身病灶情况， 同时进行单光子 发射计算机断层摄影术联合同机CT扫描图像融合技术(SPECT

5、-CT)可对摄碘病灶的识别和定位产生增益作用6。若血清 Tg 水平明显升高但Dx-WBS 呈阴性结果，则提示病灶不摄碘可能，此时应针对 DTC 常见复发转移部位进行其他影像学检查，如颈部超声、胸部CT、脑MRI等，必 要时行18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG ）-正电子发射断层成像 （PET-CT） 进行病灶的探查；其他影像学检查均阴性则提示仅“生化复发”可能。Dx-WBS 用于病灶探查的能力易受到诊断用 131I 剂量、显像设 备分辨率、成像技术、病人低碘准备等多种因素的影响7。一般推荐的诊断所用1311剂量为35 mCi。为减少体内稳定碘的干扰，1311显 像及治疗前23周应进行低碘饮食

6、（碘摄入量 <50 g/d ） ; 12个月 内避免应用碘造影剂；避免服用胺碘酮等影响碘摄取或代谢的药物。3 131I在DTC复发治疗中的作用DTC 复发多表现为区域淋巴结转移或局部残余病灶进展，主要以手术治疗为主， 131I 治疗为辅；另外，在出现生化复发及远处组织复发时，是否应 给予 131I 治疗均需结合多种因素考虑。因此，在明确复发后应同时进行 治疗前评估，以辅助决策后续具体治疗方案，以及选择 131I 治疗时个体 化治疗剂量的制定。3.1 治疗前评估 治疗前评估本质上是在特定时间进行的病情实时 动态评估，评估内容主要包括两方面，即血清学与影像学 8。3.1.1 血清学项目 主要

7、以 Tg、 TgAb 及促甲状腺激素（ thyroidstimulating hormone, TSH）为主。血清Tg是DTC重要的分子标记物，初始治疗后血清 Tg 水平上升常提示肿瘤复发。 TgAb 阳性时， Tg 水平的 检测会受到显著干扰，此时需同时进行 TgAb 趋势的监测，若呈持续上升 趋势也提示复发可能。由于血清Tg、TgAb 同时会受到 TSH 水平的影响，因此在监测上述两指标时宜尽量保持 TSH 水平的稳定， 主要通过调整左甲 状腺素片（LT4）剂量来控制。3.1.2 影像学评估项目 主要包括颈部超声、 Dx-WBS 、平扫 CT 等， 根据需要可选择全身骨扫描、 MRI 或

8、18F-FDG PET-CT 等其他检查项目。 影像学检查目的在于明确复发病灶的位置及肿瘤负荷，另外很重要的一点 是，明确病灶的摄碘功能。 Dx-WBS 对于病灶摄碘功能的判断具有尤为重 要的作用，同时通过 Dx-WBS 可直观地评估摄碘性复发灶的位置及负荷情 况。而临床极度怀疑复发但 Dx-WBS 未发现异常时， 应考虑病灶不摄碘的 可能性， 18F-FDG PET-CT 对此可具有很好的补充作用。另外，基因特征 也有助于预测病灶的摄碘性。 BRAFV600E 突变者的远处转移灶摄碘能力 明显下降9，协同TERT启动子突变时更是显著降低了病灶的摄碘功能及 131I 治疗疗效 10。， rhT

9、SH ）时 <53.2 生化复发的 131I 治疗 仅有血清 Tg 或 TgAb 水平升高而无结 构性病变的情况常被称为“ Tg （+ ）影像学（-）”。DTC经初始治疗后呈无 疾病状态而经过一段时间显示“ Tg（ + ）影像学（ -）”的情况时常提示生化 复发。研究显示，存在低水平且稳定的血清 Tg 而无结构性病变时对病人 生存期及生活质量无显著影响 11 ，因此可在 TSH 抑制治疗下积极随 访。 2015 年美国甲状腺协会（ American Thyroid Association ， ATA） 推荐随访的Tg界值为停服LT4时10血/L，注射重组人促甲状腺激素recombinan

10、t human thyroid-stimulating hormone g/L : 12 。针对血清Tg或TgAb水平持续上升而无结构性病灶存在证 据的病人， ATA 指南及美国国家综合癌症网络 ( National ComprehensiveCancer Network , NCCN )最新发布的甲状腺癌指南均推荐可行一次100mCi 及以上剂量的经验性 131I 治疗，并行治疗后全身显像 ( post-treated whole-body scan ， Rx-WBS )12-13 。此时经验性 131I 治疗有两方 面目的，一方面是对隐匿病灶的经验性打击，另一方面为辅助定位摄碘性 病灶。

11、研究显示， 约 50% Dx-WBS 显示阴性的病人在大剂量 131I 治疗后 的 Rx-WBS 可定位到摄碘性病灶 14 。对于一次治疗后未达到疗效满 意(excellent response, ER )(即血清抑制性 Tg水平0.2 g/L或刺激 性Tg水平1.0血/L ;影像学阴性)的病人是否需行再次131I治疗应参照前次 131I 治疗反应的评估(疗效反应应至少在 131I 治疗后 612 个月 进行评估)，仅对前次 131I 治疗后 Rx-WBS 定位到摄碘性病灶且治疗反 应良好的病人考虑再次 131I 治疗 12-13 。既往研究结果显示，经验 性 131I 治疗后约半数病人的血清

12、 Tg 水平会出现下降 15-16 ，但病人 的生存期并未得到改善 17。因此决策治疗时应充分权衡病人的长期临 床获益及治疗相关风险。3.3 局部复发的 131I 治疗 DTC 的复发以区域性淋巴结复发 ( lymph node recurrences ， LNR )最为常见 18 。根据研究报道， 在初始治疗即进行积极手术及 131I 辅助治疗后， 仍有 2%24% 的病人发 生 LNR19-20 。目前国内外相关指南指出，针对可切除的颈部复发病 灶，手术仍然是首选的治疗方式;当颈部复发灶不可切除或与颈部重要脏 器关系紧密，手术损伤风险较大时，若 Dx-WBS 提示病灶摄碘则考虑行131I

13、治疗 12-13 。此外，考虑到针对复发病灶行再次手术时易存在如组织粘连等情况，部分病人经手术治疗并不一定能够有效清除复发灶。因此，再次术后 应进行术后 131I 治疗前的再评估，以实时动态评估此次手术治疗效果、 疾病残存情况及病灶摄碘能力，充分权衡 131I 治疗的风险及获益，辅助 决策是否需要 131I 治疗。再评估主要结合术中病灶切除情况及术后病理 学检查结果，进行血清学和影像学两方面的探查，具体检查项目同 3.1 部 分。经上述评估若提示病人已达 ER，则无需131I治疗；若评估结果 提示无结构性疾病存在的证据，但血清 Tg或TgAb水平仍存在可疑升高， 则参照上述 3.2 部分进行处

14、理；若再次评估提示仍有摄碘性病灶， 则行 131I 治疗以辅助病灶的清除。 Piccardo 等21 的研究结果提示，针对初始 治疗后(包括全甲状腺切除术及 131I 治疗)局部淋巴结复发行颈侧区淋 巴结清扫后，辅以131I治疗可延长抑制性Tg水平1 g/L的病人的无进 展生存期(progression-free survival ，PFS)。而另一项纳入 102 例 DTC 病人的回顾性研究结果显示，针对复发或持续病灶行再次手术及 131I 治 疗的病人的临床结局并未优于仅接受再次手术的病人，两组的结构性复发 率分别达 36%和 19%22。但由于此研究无法排除接受131I 治疗的病 人本身

15、疾病状态重于未接受 131I 治疗者，及未进行病灶摄碘性判断的亚 组分析，因此上述结论还需大样本队列研究结果的进一步验证。同时也提 示，行术后 131I 治疗前的再评估以把握 131I 治疗的指征尤为重要。3.4 远处复发的 131I 治疗 远处复发病灶若为单发或较为局限可首 先考虑局部治疗方式，如手术、射频消融等。若为多发性复发灶，处理原 则同远处转移性病灶。治疗前仍需进行术后再评估以明确体内病灶的位置 及负荷情况、复发灶摄碘性等特征。针对摄碘性病灶推荐行 131I 治疗， 并行 Rx-WBS 以辅助判断碘治疗效果，同时为后续治疗决策提供参考依 据。研究显示，对于碘治疗反应良好的远处转移性

16、DTC 病人， 131I 治疗 可很好地改善其生存期 23-24 。 DTC 常见的远处复发或转移部位依次 为双肺、骨、脑等 23, 25 ，其中肺转移病人最能从 131I 治疗中获益。 肺部微小转移的摄碘性病人经 131I 治疗有望达到完全缓解的状态，因此 针对这部分病人，只要病灶仍然摄碘，可进行重复 131I 治疗，治疗间隔 时间推荐为 612 个月 12, 26-27 。 131I 治疗对于骨转移病人很难达 到治愈，但针对摄碘性骨转移灶仍可使病情缓解或维持相对稳定的状态， 为病人带来生存获益 28。对于脑转移病人，不论病灶摄碘性如何，均 应首先考虑外科手术切除及外照射治疗 29 ； 13

17、1I 治疗可作为选择方 式之一，但应同时密切监测可能引起的脑组织水肿甚至脑疝等严重不良反 应。131I 治疗剂量的确定主要有三种： 经验性治疗剂量、 根据血液或身体中辐射剂量确定法和根据肿瘤吸收剂量确定法。关于何种治疗剂量确定法最佳仍无定论 30-31 。目前国内仍以经验性治疗剂量为主，推荐131I 剂量为 150 200 mCi ，可根据复发灶位置和负荷情况、病人年龄、体重、肾功能等因 素进行剂量调整。对于年龄超过 70 岁的老年病人，出于对最大组织耐受 剂量考虑，采用经验性剂量法时应避免给予 150 mCi的131I剂量12 。针对不摄碘但明确有结构性疾病的病人，经验性 131I 治疗不太 可能产生显著的杀瘤效果 32，因此一般不做推荐。若病情相对稳定可 考虑 TSH 抑制治疗下密切随访。 研究显示， 针对这部分不摄碘的远处转移 性病人，仅TSH抑制治疗下其中位PFS可达54.4个月33 。若病情进 展、存在症状或侵犯重要组织脏