2021低位直肠癌等待观察策略的临床应用及风险(全文)

1、2021 低位直肠癌等待观察策略的临床应用及风险(全文)摘要新辅助放化疗后反应良好的直肠癌患者实施" 等待观察 "策略已经被越来越多的临床医师所接受。但是，如何评估临床完全缓解、如何选择合适的患 者、局部切除术的指征及复发转移后的处理等问题仍然是临床关注的焦 点。因此，本综述围绕 " 等待观察 "策略，对该策略的临床应用及风险等问 题进行讨论。新辅助放化疗 (neoadjuvant chemoradiation therapy, nCRT) 的临床价 值包括肿瘤降期降级、 降低局部复发率并提高 R0 切除率和保肛率， 因此， nCRT 序贯手术已成为局部

2、进展期中低位直肠癌患者的标准治疗策略。接 受 nCRT 后，部分患者会出现临床完全缓解 (clinical complete response, cCR)，对于这部分患者如何处理是对临床医师提出的一个新的问题。一、" 等待观察 "策略的提出2004 年，巴西圣保罗 Angelita & Joaquim Gama Institute 中心的 Habr-Gama 等首次报道了 265 例直肠癌患者接受术前放化疗后 71 例 (26.8%)达到cCR，并发现局部无肿瘤残留的直肠癌患者在采用 "等待观察 "策略后获得了长期生存， 从而开启了临床对局部进展

3、期直肠癌术前放化疗 后 cCR 患者应用 "等待观察 "策略的先河。新辅助放化疗后的 "等待观察 "策 略使患者免受外科手术的巨大创伤，肛门括约肌得以保留，生活质量得到 了最大限度的保障，因此近年来 "等待观察 " 策略越来越受到关注和重视。二、cCR 的正确评估目前尚无统一判定 cCR 的标准，大部分参照巴西标准： (1) 直肠指检未触 及肿块或溃疡； (2) 内镜下毛细血管扩张或黏膜苍白，无残留溃疡及肿物；(3) 磁共振或直肠腔内超声未见原发部位及淋巴引流区域肿瘤残余；(4)PET-CT 检查肠壁无残留摄取。直肠指诊是肿瘤反应评估

4、中最重要、最 直接的手段之一， 当发现直肠壁不规则时应高度怀疑有残留癌， 而 cCR 指 诊必须满足直肠壁表面是规则和平滑的。在内窥镜检查中应谨慎解读内镜 活检结果。最近的一项研究报道了直肠壁不同层均可能有残留癌的存在，病理检查黏 膜层正常，而在深层观察到肿瘤细胞的存在。因此活检有可能存在假阴性 结果。目前制定的 cCR 标准并不能完全准确预测病理完全缓解。 无论是采用内镜 还是磁共振等方法评估的 cCR 与术后病理结果的吻合性均较差。 在一项比 较内窥镜检查和磁共振检测判断 cCR 和病理完全缓解符合度的研究中， 内 窥镜检查优于磁共振 (53% 比 35%) 。三、计划性还是机会性器官保留

5、 在早期文献报道中，局部晚期直肠癌患者因存在术前 nCRT 指征，通过采用标准的术前 nCRT 方案，部分患者出现了 cCR 。当术前评估发现 " 偶发 性的"cCR时，患者被告知可以选择"等待观察"的方案。但是，目前新辅助 治疗很难准确预测哪些患者能出现cCR，临床将这种完全缓解称之为"机会性"的cCR。这种机会性的cCR出现的比例较低，约为 24% o随着研究 的深入 ， 发现放疗 加巩固 化 疗可导 致 cCR 率明显增加 。 Habr-Gama 等通过分析标准的 nCRT 方案 （54Gy 和 2 次 5-FU 为主的化 疗）

6、和巩固的nCRT方案（54Gy和6次5-FU为主的化疗），6周或12周后 评估肿瘤退缩， 结果显示， 接受巩固 nCRT 方案患者的 cCR 率明显高于标 准nCRT方案的患者（66%比23%），而且接受巩固nCRT方案患者的肿瘤 评估可以安全地推迟到12周。区分"计划性"和"机会性"的cCR之间的差别是至关重要的。 如果以计划性 的器官保留策略为主要目标， 必须进行"风险-效益"的评估。建议优先选择 低危U期的直肠癌患者，并且给予巩固的nCRT方案，才有可能实现更高的cCR率。例如，早期极低位直肠癌（CT2N0M0）患者有更高的概率

7、实现 cCR，以器官保存为目的进行巩固的nCRT，如果能出现并保持 cCR，患者的潜在收益最高。但是，这种"有计划的"器官保存策略只能在精心设计 的前瞻性试验中提供，并在与患者沟通良好的前提下，需要密切跟踪、长 期随访 四、最适"等待观察 "患者的选择在选择适合的患者进行 "等待观察 "策略时，需要考虑与患者和肿瘤相关的 几个因素： (1)患者需要有强烈的保留肛门的诉求； (2)对极低位早期直肠 癌直接手术需行腹会阴联合切除术者。 对于术前评估为 cT4 的患者制定非 手术治疗策略要非常谨慎， 因为只有少数 cT4 肿瘤的患者可能会出

8、现 cCR。 较晚的 T 分期是局部复发的危险因素之一，局部复发可能来源于直肠深层或邻近器官中残留的肿瘤细胞。因此在局部复发、远处转移风险较低的低 位直肠癌患者中，可能更适合考虑开展 "等待观察 "策略。另外括约肌功能 状态是另一个重要因素，因为对于已经肛门功能不佳的患者，保留肛门的 益处非常有限。对于有强烈保肛愿望的患者，术前 nCRT 之后可以以 "括约肌功能保全 "为 目标，将患者分为三大类： (1)对于局部晚期极低位直肠癌，手术必然导致 括约肌功能丧失或严重受损，可以首先尝试"等待观察 "策略，采用巩固的nCRT方案，甚至采用

9、全程nCRT策略，以期待最大机会获得 cCR，即使 无法达到cCR，手术依然是其标准治疗方式；(2)对于中高位直肠癌患者， 即使手术对括约肌功能影响不大， nCRT 后患者如果对 "等待观察 "决策存 有犹豫，或临床医师无法准确判断是否有肿瘤残余的情况下，均建议行全 直肠系膜切除手术； (3) 对于极低位无法保肛的早期 (cT2N0M0) 直肠癌患 者，只要患者主观意愿强烈，是 "等待观察 "策略的最佳人群五、近 cCR 的处理策略近 cCR 是指在放化疗后， 肿瘤退缩效果良好， 但仍有一小部分的肿瘤残留 表现，如 "小残留扁平溃疡或不规则增厚

10、 " ，尚未达到 cCR 的诊断标准。对 于"等待观察 "后近 cCR 患者行局部切除的意义及风险存在争议。目前有 3 项重要研究： (1) 法国 GRECCAR-2 研究：将 145 例 T2 或 T3 期 放化疗后肿瘤退缩良好的低位直肠癌患者随机分成经肛门内镜显微手术 组和全直肠系膜切除手术组，比较经肛门内镜显微手术和全直肠系膜切除 手术的优劣性，结果未能显示经肛门内镜显微手术优于全直肠系膜切除手 术 (这可能是因 35.1% 患者经肛门内镜显微手术后合并高危因素而行补救 性全直肠系膜切除手术 )，3 年总生存率为 91.9% ， 3 年无病生存率为 78.3

11、% ，局部复发率为 5% ，远处转移率为 12% 。美国ACOSOG Z6041 研究：纳入76例CT2N0M0的nCRT后局部切 除术的低位直肠癌患者， 3 年无病生存率为 88.2% ，局部复发率为 5%， 远处转移率为 6% ，再次全直肠系膜切除手术率为 4% 。荷兰CARTS研究：纳入47例CT1-3N0的低位直肠癌患者，nCRT后 行局部切除术， 5 年总生存率为 82.8% ， 5 年无病生存率为 81.6% ，局部 复发率为 7.7%，远处转移率为 17% ，再次行全直肠系膜切除手术率为尽管经肛门内镜显微手术具有保留器官功能、避免根治性手术的优点，但是有一定的局部复发率和肛门不适

12、。Perez等回顾性分析nCRT后行经肛门内镜显微手术 53 例直肠癌患者， 其中 36 例术后提示存在高危病理因素， 但均未立即追加全直肠系膜切除手术。随访发现12例患者2年后出现了局部复发。因此，对于经肛门内镜显微手术后病理提示存在高危因素的患 者，需立即行补救性全直肠系膜切除手术。另外一个重要问题是局部切除边界的界定。Perez等发现，nCRT后有37%的肿瘤出现岛状残留， 53%的肿瘤残留在正常黏膜的下方，术前需充分考 虑原肿瘤的直径和边缘，避免切除过少而残留肿瘤。而且Perez等还指出nCRT 后行经肛门内镜显微手术，许多患者会出现肛门疼痛，伤口愈合不 良，甚至再次入院的风险。 因此

13、，对于nCRT后近cCR的患者行局部切除 是可行的，但应与患者沟通术后复发和术后并发症的风险，以及如果术后 病理存在ypT分期T2或ypN +、低分化腺癌、黏液腺癌、神经脉管侵 犯及切缘阳性的高风险因素，应立即行补救性全直肠系膜切除手术。六、"等待观察"复发转移后的处理部分 cCR 患者在"等待观察 "策略中会出现肿瘤进展， 目前无法预测哪些会 单纯出现局部 "肿瘤再生长 "，而哪些会进展为广泛的全身转移，因此目前人们对该策略的安全性仍然存在质疑2018 年， van der Valk 等在 Lancet 发表了一篇国际 "

14、等待观察 "数据库的 结果，他收集了 15 个国家、 47 个中心登记的 880 例术前新辅助治疗在 cCR 后接受 "等待观察 "策略的直肠癌患者的临床资料，中位随访时间 3.3 年，结果显示， 2 年内局部肿瘤再生率高达 25.2% ，好发部位以肠壁为主， 远处转移率为 8% ，患者 5 年总生存率为 85% 。"等待观察 "策略后的远处转移也是需要关注的风险，一项荟萃分析包括 23项研究共 867 例患者， 指出每 1 000 例接受"等待观察 "策略的患者中， 会 有 1 例因远处转移而无法接受挽救性手术。而且，在发

15、生局部再生的患者 中，远处转移的发生率明显增高。在纪念斯隆凯特林癌症中心的研究中， "等待观察 "策略的患者可获得较好的直肠保留和盆腔肿瘤控制，但是局部 再生的患者比无局部再生患者的远处转移率显著增高 （36% 比 1%），生存 率更低。需要思考与研究的是，因为对放疗的反应与肿瘤的生物学行为密 切相关，局部肿瘤再生可能反映了肿瘤生物学行为不佳，因此这些转移瘤 是在治疗开始前已经存在的微转移灶，还是局部存留的肿瘤再生后导致的 转移发生。S?o Juli?o 等认为 90% 的肿瘤再生发生在直肠腔内， 直肠指诊或内窥镜可 早期发现，少数直肠系膜内再生患者经磁共振也可以明确诊断，而且 2 年 后再生的风险降至 10% 。 Dattani 等通过分析 17 项研究的 692 例患者发 现， cCR 率为 22.4% ，局部再生率为 22.1% ， 88%的患者可以实行补救性 手术，93%的患者可达到R0切除，3年的总生存率为93.5%,因此尚需更 多的研究来回答这些问题，在 "等待观察 "策略实施中也必须与患者共同讨 论决策。七、结论现有的研究结果表明，直肠癌nCRT后cCR的患者接受"等待观察"策略相比手术后病理完