阿托伐他汀钙(CTD格式)注册申报资料全

1、.目录基本信息2药品名称2结构2理化性质2生产信息2生产商2生产工艺和过程控制3物料控制8关键步骤和中间体的控制8工艺验证和评价9生产工艺的开发9特性鉴定10结构和理化性质10杂质10原料药的质量控制11质量标准11分析方法12分析方法的验证12批检验报告13质量标准制定依据13对照品13包装材料和容器13稳定性14稳定性总结14上市后稳定性承诺和稳定性方案14稳定性数据汇总14.专业资料 .基本信息药品名称中文名称 ：阿托伐他汀钙英文名称 ：Atorvastatin Calcium化学名称 ：calcium (3R,5R)-7-2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(p

2、henylcarbamoyl)-5-propan- 2-ylpyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoateCAS 号：134523-03-8结构化学结构式 ：分子式：C66 H68Ca2F2 N 4O10分子量：1195.4197264手性中心 ：具有 2 个手性碳理化性质性状：白色或类白色粉末 ，无色，无味，稍有吸湿性 。溶解性：易溶于酒精甲醇 ，微溶于氯仿 ，几乎溶于水 ，乙酸乙酯 ，乙醚和环己烷 。熔点或沸点；比旋度： -9°-7°干燥失重 ：3%6%生产信息生产商（ 1）供应商信息 ：生产商重庆康施恩化工有限公司地址重庆市九龙坡区科园四街70

3、 号标准厂房IJ 座 4 楼康施恩联系电话.专业资料 .传真号码（2）生产厂址生产商重庆康施恩化工有限公司地址重庆市九龙坡区科园四街70 号标准厂房IJ 座 4 楼康施恩联系电话传真号码+86(023)68442044生产工艺和过程控制（1）工艺流程图 ：第一步，合成中间体 M-4 ： 4- 氟- -2- 甲基 -1- 氧丙基 - -氧代 - N,-二苯基苯丁酰胺 （简称 M-4 ）；第二步 ，侧链 ATS-9 的合成 ：以 R(-)-4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯为原料 ，合成 (4R-cis)-6- 氨乙基 -2,2- 二甲基 -1,3- 二氧六环 -4- 乙酸叔丁酯 （ ATS-9）；

4、第三步：在正庚烷 、四氢呋喃 、甲苯组成的混合溶剂中先加入 ATS-9 与特戊酸反应 ，再升温反应 。（2）工艺描述 ：1. 中间体 M-4的合成.专业资料 .以苯乙酰氯和异丁酰乙酰苯胺为原料 ，以异丙醇为溶剂 ，在碳酸钾的作用下 ，得到高纯度的中间体 M-4 。第一工序中所用的物料分子式名称级别投料量投料比分子量苯乙酰氯氟苯氯化铝溴三氯甲烷异丁酰乙酰苯胺碳酸钾异丙醇操作：（描述详细操作程序 ）2. 侧链 ATS-9 的合成第 1 步：以氯代乙酰乙酸乙酯为原料，用生物催化的方式同样得到了ee 值>99% 的手性中间体，.专业资料 .第二工序第 1 步中所用的物料分子式名称级别投料量投料比

5、分子量氯代乙酰乙酸乙酯生物催化酶氯化氢操作：（描述详细操作程序 ）第 2 步：以 R(-)-4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯为原料 ，通过 LDA(二异丙基氨基锂 )脱质子缩合，再经 NaBH 4 选择性还原生成顺式二醇化合物 ，经双羟基保护后 ，再以雷尼镍 (Raney-Ni)还原氰基得到 ATS-9.第二工序第 2 步中所用的物料分子式名称级别投料量投料比分子量R(-)-4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯乙酸叔丁酯二异丙基氨基锂硼氢化钠甲磺酸.专业资料 .雷尼镍氢气甲醇氨气操作：（描述详细操作程序 ）3. 阿托伐他汀钙粗品生成及精制M-4与 ATS-9 以正庚烷 - 甲苯 - 四氢呋喃 (4

6、11.1)为混合溶剂 ，在 90 条件下反应20h，制备重要关环产物 ，后者经羟基脱保护 、酯水解得到目标产物 。将阿托伐他汀钙粗品溶于适量的水 、乙酸乙酯中 ，用液氨调节 pH 值约为 8，然后加入醋酸钙的水溶液 ，再次调 pH 值为 8，加热搅拌 2h，冷却至 30- 35 ，分离得有机相 ，再经水洗、过滤、萃取、减压蒸馏等步骤得到固体产品 ，再将其加入环己烷中 ，搅拌过滤 ，在 30- 35 下干燥即得高纯度的无定形阿托伐他汀钙 。第三工序所用的物料分子式名称级别投料量投料比分子量.专业资料 .正庚烷甲苯四氢呋喃新戊酸甲醇氢氧化钠乙酸乙酯液氨醋酸钙操作：（描述详细操作程序 ）回收再利用

7、：部分溶剂的回收再利用 ，拥有控制标准及验证资料支持不影响产品质量 ；粗品合成工序中的中间体 M-4 处理后回收再利用 ，处理后检验控制 ，以及相关验证数据 。返工（Reprocessing ）：必要时某些工序 ，例如回流工序 ，可能会进行返工操作 ，拥有相应的验证支持数据 。再加工 （ Reworking ）：不会进行再加工操作 （由于此操作涉及将不合格品再加工使其合格。）各个工序产品的收率中间体收率范围中间体 M-4侧链 ATS-9阿托伐他汀钙粗品阿托伐他汀钙（3）生产设备 ：列表主要设备的型号 ，代码及技术参数 。.专业资料 .（4）列表给出拟大生产的批量范围： kg（ g）/ 批。物料

8、控制（ 1）按照工艺工序顺序 ，列明生产中用到的起始物料 （苯乙酰氯和异丁酰乙酰苯胺 ，氯代乙酰乙酸乙酯 ）。起始物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤提供上述物料的质量标准 （原厂标准或内控标准 ），包括项目 、检测方法和可接受限度。提供其制备工艺资料 。详述各物料的质量控制分法 。（2 ）提供反应试剂 、溶剂、催化剂的质量控制信息 ，明确引用标准 ，或提供内控标准（包括项目 、检测方法和限度 ）。详述各物料的质量控制分法 。关键步骤和中间体的控制本品工艺包含 3 步关键步骤 ：第一步：根据文献及试验结果考察 ，说明关键步骤的确定依据 ，例如 AlCl3 以及碳酸钾浓度的控制 ，温度，反

9、应时间 ；反应名称关键参数控制范围列表给出关键中间体的质量控制标准，及方法规程 。并包含各批次检验结果汇总。第二步：根据文献及试验结果考察，说明关键步骤的确定依据，使用生物催化酶应特别注意反应温度 ，保持其活性 。反应名称关键参数控制范围.专业资料 .列表给出关键中间体的质量控制标准，及方法规程 。并包含各批次检验结果汇总。第三步：根据文献及试验结果考察 ，说明关键步骤的确定依据 ，正庚烷 - 甲苯 - 四氢呋喃混合溶剂的比例 ，以及粗品精制过程中温度 ，结晶时间的控制 。反应名称关键参数控制范围列表给出关键中间体的质量控制标准，及方法规程 。并包含各批次检验结果汇总。工艺验证和评价工艺验证已

10、按照所述工艺开展 ，或计划开展 ，生产工艺完全按照申报工艺 ，生产环境符合 GMP 要求，相关系统及设施 ，设备均完成确认验证并且结果合格 。附完整的工艺验证方案和验证报告 ，；批生产记录样稿 。如尚未开展验证 ，还应附验证承诺书 。生产工艺的开发阿托伐他汀钙的合成方法较多，本品以 Paal-Knorr合成法进行阿托伐他汀钙的全合成。Paal-Knorr 合成法的核心是重要中间体 M-4 4- 氟- -(2- 甲基 -1- 氧代丙基 )- -氧代 - N,-二苯基苯丁酰胺 和阿托伐他汀中间体 ATS(atorvastatinintermediates)的合成，即 ATS-9R cis)(4 -

11、6- 氨乙基 -2, 2- 二甲基 -1,3- 二氧六环 -4- 乙酸叔丁酯 。ATS-9 与 M-4 经Paal-Knorr 反应得到阿托伐他汀内酯 ，再经水解得到阿托伐他汀钙 。当化合物 M-4与 ATS-9 的摩尔比为41，以环己烷 、四氢呋喃或者两者的混合物为溶剂，以特戊酸为催化剂时 ，在90 条件下反应 20 h ，制备重要关环产物 ，后者经羟基脱保护 、酯水解得到 。过量的中间体 M-4可以通过后处理回收再利用 ，这对于工业生产具有重要的意义 。阿托伐他汀钙盐可以晶体和无定形固态 2 种形式存在 ，科学家发现无定形阿托伐他汀钙固体溶出度和口服吸收效果都优于晶体阿托伐他汀钙。为此，开

12、发了高收率制备无定形阿托伐他汀钙的方法 。优化后向阿托伐他汀钙粗产品中加入适量的水、乙酸乙酯将其溶解 ，用液氨调节溶液的 pH 值(约为 8)，然后加入醋酸钙的水溶液 ，再次用液氨调节 pH 值(约为 8)，在 3540 下搅拌 2 h 后，将反应液冷却至 3035 ， 分离得有机相 ，再经水洗 、过滤、乙酸乙酯萃取 、减压蒸馏等步骤得到固体产品 ，再将其加入环己烷中 ，搅拌 30min ，过滤，再用环己烷洗 ，在3035 下干燥即得高纯度的无定形阿托伐他汀钙 。.专业资料 .特性鉴定结构和理化性质（1）结构确证列出阿托伐他汀钙的结构确证结果，例如元素分析 , IR, UV, NMR 和 MS

13、。明确结构确证用阿托伐他汀钙的制备工艺 ，精制方法 、纯度，以及对照品的来源和纯度。提供结构确证所有数据 ，文献资料及图谱 ；并对具体的研究数据和图谱进行详细解析 。（2）理化性质阿托伐他汀钙存在晶型和无定型两种 ，质量标准中包含对映体纯度的检查项目 ，阐述对映体的研究方法 ，通过工艺实现控制和结果 ：提供晶型研究图谱及结果 。杂质（1）按下表列明已鉴定的杂质：有机杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源LODLOQ阿托伐他汀相关杂质A( 去氟杂质 )阿托伐他汀相关杂质 B（3S，分 子 式 ： C33H 34FN2 O5.1/2Ca,CAS5S）异构体号： 1105067-88-6阿托伐他汀相关

14、杂质C（ 双氟杂分 子 式 ： (C33 H34 FN2O5 )2.Ca.3H2O ，质）CAS 号： 887196-25-0阿托伐他汀相关杂质D 阿托伐他分子式：C2622FNO4， CAS号 ：H汀环氧化物148146-51-4简述工艺过程中杂质来源的控制 ，确定杂质限度的依据 。 提供上述杂质结构确证的数据或图谱（如有）。列表给出上述杂质的检验结果：批号杂质名称限度XxxxXxxxXxxx阿托伐他汀相关杂质A(去氟杂质 )0.3%阿托伐他汀相关杂质B（ 3S， 5S）异构体 ）0.3%阿托伐他汀相关杂质C（双氟杂质 ）0.3%阿托伐他汀相关杂质D 环氧化物0.3%.专业资料 .其他杂质0

15、.1%杂质总量2%（2）残留溶剂列出给出可能出现的残留溶剂 ，控制限度的确定依据 ，ICH 指导原则 。 共三类溶剂的详细分析。（3）无机杂质由于合成工艺中催化剂含有重金属元素等，。原料药的质量控制质量标准列表提供质量标准（方法列出索引药典方法）。检查项目方法放行标准限度标准限度外观USP34红外光谱鉴别钙相关杂质A(去氟杂质)相关杂质有关物B（ 3S，质5S）异构体）相关杂质 C（双氟杂质）.专业资料 .相关杂质 D环氧化物总杂残留溶剂旋光性水分重金属硫酸盐对映体纯度含量分析方法简述上述检测项目分析方法所参考的药典。详细分析方法规程 ，包含所有项目 。分析方法的验证列表汇总整理验证结果 。（

16、1） 有关物质有关物质测定方法学验证总结项目验证结果专属性定量限检测限线性范围重现性精密度回收率附该分析方法的方案 ，及报告结果 。.专业资料 .（2）残留溶剂残留溶剂测定方法学验证总结项目验证结果专属性定量限检测限线性范围重现性精密度回收率耐用性附该分析方法的方案 ，及报告结果 。（3）含量含量测定方法学验证总结项目验证结果线性重现性精密度准确度附该分析方法的方案 ，及报告结果 。批检验报告列表汇总三个连续批次的检验报告 （按照提供的标准格式 ）。附三批产品的检验报告书 。质量标准制定依据质量标准制定依据 （相关药典依据 ）以及质量对比研究结果 。如有相关文献应附文献原文，及解析。对照品列表给出所有对照品 ：来源、批号。 并简述含量和纯度标定的方法及结果包装材料和容器（ 1）内包材介绍及控制 例如双层 PE，附该包材的质量标准及分析方法 。（ 2）外包材介绍及控制 例如铝听桶 ，附该包材的质量标准及分析方法 。.专业资料 .（ 3）包装材料的适用性及兼容性稳定性稳定性总结样品情况 ：（按下表填写 ）批号生产日期生产地点批