DNJ—1脱氧野尻霉素

1、DNJ1-脱氧野尻霉素DNJ是源自桑叶的一种天然生物碱DNJ是从桑树（Morus alba L.）发现的一种天然生物碱。除桑树外，风信子、野拓草和芽孢杆菌等几种植物与微生物体内也发现含有少量的DNJ。然而，桑树中的DNJ含量远远高于其他已发现的植物与微生物。桑树中的DNJ主要分布在桑树的叶、根和枝，其中桑叶中的DNJ含量较高（约占干重的千分之一）。而且，桑叶占整个桑树干物质的比重最大，约65%。因此，桑叶已经目前成为获取天然DNJ的主要来源。图1 桑树图 DNJ是桑叶降血糖的主要功效分子在各种天然产物中，桑叶是公认的一种具有调节血糖疗效的食材，自古以来就作为一种治疗糖尿病的中药应用于临床。在本

2、草图经中，桑叶被称为“神仙草”。本草纲目记载：桑叶“汁煎代茗，能止消渴”。然而，桑叶降糖的活性成分及其作用机理却一直未能得到解答。 历经20多年的研究，科学家们才逐渐揭开桑叶降糖的秘密。1976年，Yoshiaki从桑树的根和枝条中首次检测到DNJ分子。1994年，Asano等从桑树的叶子中分离出包含DNJ分子在内的6种生物碱，1995年，Kimura等证实了DNJ分子的降血糖作用最为显著。也就是说，DNJ分子是桑叶降血糖的主要活性成分。1997年，Kato确定了DNJ的分子结构。 桑叶提取物是源自桑叶的天然产物，不含有任何人工色素与防腐剂，不添加任何西药的成分。利用先进的HPLC（高效液相色

3、谱）分析技术，能够成功检测桑叶提取物的主要组成成分。桑叶提取物中不仅含有降血糖的主要功效分子DNJ，还有其他种类的、且具备一定降糖功效的生物碱与桑叶多糖等活性分子，如Fagomine、DAB和4-Hydroxyhygrinic acid等。这些活性分子在人体内会协同作用，有效地调节血糖水平。表1 DNJ是桑叶提取物中的主要活性成分DNJ 5%Fagomine 1%DAB 0.5%4-Hydroxyhygrinic acid 3%DNJ的化学性质【中文名称】 1-脱氧野尻霉素【英文名称】 1-Deoxynojirimycin【化学名称】 (2R,3R,4R,5S)-2-羟甲基哌啶-3,4,5-三

4、醇 【分 子 式】 C6H13NO4 【分 子 量】 163.17 【 CAS 号】 19130-96-2 图2 DNJ分子结构式DNJ是通过多重途径的联合作用，来保持人体内健康的血糖水平 多年来的研究结果表明，DNJ的降糖机理十分复杂，其具备多重的药理与生理作用。目前已经明确的DNJ降糖途径有以下三个：1 作为-葡萄糖苷酶抑制剂，延缓食物中糖的吸收，降低餐后血糖。2 作为糖原磷酸化酶抑制剂，抑制肝糖原分解，平稳空腹血糖3 具备一定的改善胰岛素抵抗的功效。【降低餐后血糖】 -葡萄糖苷酶主要分布在人体小肠内，在碳水化合物的分解过程中起到重要作用。它们负责将食物中的二糖等低聚糖分解成单糖，如葡萄糖

5、。这些葡萄糖透过肠壁进入体内，引起人体血糖浓度的急剧升高。图3 -葡萄糖苷酶分解蔗糖的途径 DNJ是天然强效的-葡萄糖苷酶抑制剂，能够在小肠内竞争性结合-葡萄糖苷酶，且亲和力比蔗糖、麦芽糖等二糖与-葡萄糖苷酶的亲和力强，减少二糖与-葡萄糖苷酶结合的机率，从而抑制二糖分解为葡萄糖，大量糖分不会被吸收而被送入大肠。由于DNJ的作用，进入血液的葡萄糖少了，因而血糖值得以维持在健康水平。图4 DNJ抑制餐后血糖升高的作用机理【平稳空腹血糖】 肝糖原可在糖原磷酸化酶的作用下分解成葡萄糖，并释放到血液中，供给肌肉以及其他器官，是提供身体活动的能量来源。凭借肝糖原与葡萄糖的相互转化，正常人的血糖处于动态平衡

6、之中。图5 肝脏的功能 在糖尿病病人体内，过多的肝糖原分解成葡萄糖，从而导致了空腹血糖值的异常升高。DNJ可以通过抑制糖原磷酸化酶的活性，防止过多的肝糖原分解成葡萄糖导致血糖值升高，从而达到平稳空腹血糖的作用。图6 DNJ可抑制肝糖原的过度分解【改善胰岛素抵抗】 胰岛素抵抗就是指各种原因（主要包括遗传因素与肥胖症），使得胰岛素促进葡萄糖的摄取与利用效率下降，机体补偿性的分泌过多胰岛素。从而产生高胰岛素血症，以维持体内血糖的稳定。如果人体长期处于胰岛素抵抗的状态，会大大加重胰腺负担，可能致使胰腺分泌胰岛素功能的衰竭，进而发展成糖尿病。DNJ能够通过维持健康血糖、纠正脂类代谢，以及增加胰岛素敏感性

7、等方面的作用，改善胰岛素抵抗的症状。图7 胰岛素抵抗的典型症状肥胖DNJ是源自桑叶的天然产物，非人工化学合成，安全性好，无副作用 无胃肠道副作用：DNJ没有西药常见的恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等不适症状。 不影响肝肾健康：DNJ无需经肝脏代谢，体内停留时间短，不会损伤人体肝肾功能。相关证据 桑叶具有上千年食用与药用历史，安全性经过时间的检验。桑叶是国家卫生部在1993年认定的药食同源物种。也就是说，桑叶不仅具有较大药用价值，也作为普通食品食用。桑叶的安全性得到了国家卫生部的认可。 胃肠道副作用主要是由残留在胃肠道的多糖酵解引起的。DNJ对淀粉酶没有抑制作用，所以在肠道中不会残留未被吸收的多糖

8、，消除了阿卡波糖类产品引起的严重胃肠道副作用。 药代试验表明，DNJ体内停留时间短，无毒性积累；无需肝脏代谢，以原型排出，无代谢副产物。 毒理学研究（2012）结果进一步证实了DNJ的安全性。-无细胞及遗传毒性-乙醇提取物的IC50在5g/kg体重之上-大鼠长期喂养实验未发现毒性-人体临床实验无毒性及副反应报告图8 蚕和桑叶DNJ的用途糖尿病的预防糖尿病的辅助治疗DNJ的推荐使用人群糖尿病人高危人群：IGT（糖耐量受损）与肥胖人群糖尿病的预防 IGT（糖耐量受损）是由正常血糖向糖尿病过渡的异常糖代谢状态，主要表现为餐后血糖升高（7.8-11.1）。几乎所有糖尿病患者都要经历IGT阶段，故又称为

9、糖尿病前期。糖耐量受损的人群是糖尿病发病的高危人群。 肥胖人群指BMI指数（体重除以身高的平方所得数值）在28以上的，特别是腹部型肥胖者。肥胖者通常都伴随有不同程度的胰岛素抵抗症状。对于上述两类糖尿病高危人群，常规的饮食控制与体育锻炼很难达到平稳健康血糖的效果。如任其发展，很有可能就发展成糖尿病。服用降糖西药出现胃肠道副作用的糖尿病病人糖尿病的辅助治疗这些副作用包括恶心、呕吐、腹胀、腹痛与腹泻胃肠道不适症状等。肝肾功能受损或担心西药累积副作用的糖尿病病人糖尿病的辅助治疗 “与非糖尿病患者相比，糖尿病患者肝脏疾病发生风险增加77%。据不完全统计，每年约300个肾病患者当中，至少有48%是由于糖尿

10、病造成的。”中华医学会内分泌学分会副主任委员、北京市糖尿病专业委员会主任委员母义明。“在糖尿病治疗中，由于过于注重对当前病情的控制，缺乏预防后期肝肾功能减退的意识，我们发现很多患者在长期的降糖过程中出现肝肾功能的下降，这一点必须引起重视。”中华医学会糖尿病学分会主任委员、北京人民医院内分泌科主任纪立农。DNJ的用法与用量糖尿病的预防：在餐前服用125mg的5%DNJ，每日3次。糖尿病的辅助治疗：在服用降糖药物的同时，餐前加服250mg的5%DNJ，每日3次。DNJ降糖功效的相关实验证据动物学实验实验时间：2009年实验地点：北京实验结果： DNJ对实验大鼠服用淀粉后血糖的降低具有显著效果。20毫克/公斤桑叶提取物（含5%DNJ）与米格列醇 (德国拜耳新型-葡萄糖