肾素-血管紧张素醛固酮系统与脑血管病及多器官衰竭的研究进展(一)

1、肾素 -血管紧张素醛固酮系统与脑血管病及多器官衰竭的研究进展一关键词：肾素-血管紧张素-醛固酮系统RAAS急性脑血管病ACVD多器官衰竭MOF对肾素- 血管紧张素-醛固酮系统RAAS的研究已有近百年的历史，但随着生物技术的飞速开展，RAAS 新的成员、新的受体、新的调节物和新的药物等不断问世。RAAS作为心血管系统最重要、历史最久远的活性物质早已被公认， 近年的研究又发现它可引起脑水肿的发生， 加重缺血性 脑组织的损害1。RAAS与脑血管病转归及预后的关系已逐渐引起人们的重视。现就RAAS的研究现状、RAAS与急性脑血管病ACVD及其并发的多器官衰竭MOF的研究进展做一综述。 1RAAS研究现

2、状及其在体内分布RAAS 主要由两个酶 肾素和血管紧张素转换酶 及一个底物 血管紧张素原 和假设干产物组成。 经典概念认为，RAAS属于内分泌系统，肾素主要由肾脏近球小动脉的近球细胞分泌，可催 化来自肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素-I AT-I , AT-I在肺脏循环中被来自肺上皮细胞的血管紧张素转换酶 ACE降解为AT-H, AT-H及其产物AT-川还可刺激肾上腺皮质球状 带合成并分泌醛固酮。RAAS不仅在维持水、电解质平衡中起显著作用，而且也是循环血压 及各脏器血循环的重要调节系统。然而用同一水平的AT-H来控制如此广泛的具有不同作用的靶组织是难以解释的 2,3。近年来的研究证实， 大

3、多数AT-H靶组织不仅含 AT-H受体， 而且也含有所有生成 AT-H的必要成分，于是学者们提出局部组织RAAS的概念，并已分别在脑、心、肾、肾上腺等组织中证实4。研究说明，组织 RAAS的基因转录和表达，并不依赖于血循环中的肾素、ACE及血管紧张素原，而是一个独立的系统4。1.1肾素是一种糖基化的单链蛋白酶，它的主要作用是催化血管紧张素原转变为AT-I，肾素 mRNA 在体内广泛分布,但以肾脏为主。动物实验显示,在脑和心血管系统,肾素mRNA的表达水平较低, 但却可大量摄取肾素原, 从而导致局部肾素原的积聚并被激活而转变为肾 素。因此,局部组织的肾素可来自血液,也可自身合成,但可能以前者为主

4、。肾素的基因表 达受多种因素的控制，低钠及B肾上腺素能受体冲动剂可促进肾素mRNA的表达，而AT-H可抑制其表达。最近发现心血管局部可产生和分泌一种新的内分泌物质肾素结合蛋白RnBP,可与肾素分子结合成异源二聚体，抑制肾素的活性，但它不能分泌出细胞，为细胞 内肾素的调节蛋白。1.2血管紧张素原是一种糖基化的球蛋白, 主要由肝脏合成。 肝脏含有的血管紧张素原 mRNA 最多,其次为脑、脊髓、动脉等组织。糖皮质激素、雌激素和甲状腺素等可增加血管紧张素 原mRNA水平，AT-H对其基因表达也有正反响作用，胰岛素那么起抑制作用。1.3AT-H是RAAS的主要成分5，在循环血液中主要由 AT-I降解而来

5、，在组织中除了肾素 和ACE还可在另外一些酶的作用下，由血管紧张素原直接转变为AT-n 6。AT-H具有强烈收缩血管、刺激醛固酮分泌的作用， 是通过AT-I受体而实现的。AT-I受体又可分为 AT-I A 和AT-I B2个亚型，AT-I A受体主要存在于血管，也可在心脏、肝脏、肺脏等组织表达；而 AT-1 B受体主要存在于肾上腺，也可在垂体和肾脏表达，可见AT-H在不同靶组织可发挥不同的作用。近年来，又陆续发现AT-H、AT-川、AT-W受体，但其具体功能尚不清楚。除了 AT-H以外，最近还发现 AT-I四也是 RAAS新成员，它有独立的转换酶系统，而且与 AT-H作用不同，可引起血压的下降

6、。 AT-I四作为 AT-H 升压作用的一种拮抗因子，来调 节血压的相对恒定。2 中枢神经系统内的 RAAS用重组DNA技术、mRNA细胞自由翻译技术及定量放射自显影术证实了 而尤以丘脑下部、脑干及与控制水盐平衡有关的边缘系统含量最高 在前脑终板、第三脑室视隐窝周围的视旁结构,从第三脑室前腹侧区RAAS在脑内的存在，5。AT-H敏感区主要AV3V延伸到穹隆下器官SFO其次是极后区，它与孤束核关系较为密切6。研究说明，血源性 AT-H结合位点在室周器官，特别是SFO而脑内AT-H那么主要作用于血管终极器官。免疫组化研究证实脑中的AT-n主要产生于合成血管紧张素原的神经元，其神经末梢分布于正中隆起

7、的外层， 而细胞体那么在室旁核和室上核7。作为一种中枢神经系统 CNS的肽类递质或调节因子，AT-n可参与多种生理功能的调节。2.1调节水和电解质的平衡：向动脉、脑室或静脉内注入AT-n均能产生致渴效应；但毁损SFQ切断血浆AT-n的作用位点，向脑室内注入 AT-n仍能引起口渴，同时尿钠排泄增多8 2.2AT-n的中枢加压作用：实验证明，向脑室注射微量AT-n可使脑血管阻力增高，脑血流量减少。作用可通过以下途径实现：AT-n可直接收缩血管，其作用可达去甲肾上腺素的10倍，并可被AT-n拮抗剂阻断乙9AT-n的直接加压作用：孤束核是调节心血管活 动重要中枢整合局部，已发现AT-n能神经纤维、AT

8、-n及其受体在孤束核中存在；AT- n可兴奋交感神经中枢；刺激下丘脑释放血管加压素 AVP，引起血管收缩。2.3刺激下丘脑及垂体分泌其他激素，如AVP、促肾上腺皮质激素ACTH卜催产素、前列腺素、心钠素ANF等，其确切机制尚待探讨10 ,11。2.4AT-n与ANF的相互拮抗作用：AT-n与ANF从外周到中枢，彼此拮抗，相互影响，从而 对水、电解质平衡、心血管功能和血压实现调控作用12。3RAAS的调节3.1循环RAAS的调节情况如图1。3.2关于局部组织 RAAS的具体调节机制目前研究较少，一般认为局部 RAAS的变化可能基于循环RAAS的调节，组织中的肾素和血管紧张素原可来自组织自身或血浆

9、运送，而对脑和脊 髓而言，局部合成的有关成分可能是AT-n的主要来源4。局部脑组织 RAAS含量较高部位的血脑脊液屏障较薄弱, 故血液中的肾素和血管紧张素原可在这些部位入脑, 参与脑组织 RAAS的合成；同时血液及脑组织中的 AT-n可在此类部位相交通， 参与外周及中枢调节。因此，生理状态下，循环RAAS与局部RAAS既相互独立又相互联系，处于动态平衡中；然而脑血管病急性期, 下丘脑及垂体出现不同程度的病理改变, 并呈激素释放后的变性反响, 同 时血脑脊液屏障也出现不同程度的损害，这就使ACVD时脑组织AT-n通过破损的血脑脊液屏障进入血液循环成为可能，从而使血浆及脑脊液CSF中 AT-n均显

10、著升高，并呈一定相关性。4RAAS与脑水肿脑水肿是ACVD患者共同的并发症，也是主要的死亡原因。研究发现，动物脑损伤后血浆和CSF中的AT-n含量升高，并与脑组织中的含水量呈现同步性变化，都在损伤4872小时至顶峰13。AT-n具有刺激饮水、增加摄盐、升高动脉血压、增加加压素和ACTH分泌的作用，脑损伤后AT-n的变化，不仅不利于损伤区周围缺血性脑损伤的恢复，而且加重脑组织 的缺血性损害。推测这可能是ACVD患者脑水肿的形成及发病后37日时脑水肿加重的原因。5RAAS与脑血管病许多研究说明，脑血管病时血浆及CSF中的肾素活性PRA AT-n及醛缩酶ALD均升高，3日左右处于顶峰, 7 14 日

11、逐渐恢复正常 9, 14,并且与病情轻重、 病灶部位、 病灶大小、 是否有颅内高压、是否合并糖尿病、高血压、高血脂等有关。总之，病情越严重，RAAS的变化越显著。RAAS的变化机制有以下几种可能：脑血管病急性期，AT-n应激性增高，这可能与循环血容量减少，交感神经兴奋有关7RAAS的变化与病变部位有关，病灶位于基底节、内囊和间脑者，血浆中AT-n的浓度显著高于皮质及皮质下者，这可能与病灶位于中线、接近下丘脑有关，此处正是AT-n及其受体分布最多的脑区，ACVD后下丘脑垂体系统及血脑脊液屏障受到不同程度的损害，使脑组织增多的AT-n进入血液循环；ACVD后增多的ANF与AVP刺激RAAS的生成；

12、高血压时，在中枢及外周一般都有 AT-n水平的 增高，ACVD后其含量变化更为显著，可能是由于血脑脊液屏障的破坏，脑组织释放入血液及脑脊液的AT-H增多所致。总之，目前关于脑血管病后RAAS的变化尚无定论，其变化的具体机制还不清楚，有待于进一步探讨。6RAAS与ACVD引起的MOFMOF是影响ACVD预后的最重要因素，病死率高达 60%80% 15。ACVD引起的MOF有 以下特点： 发病年龄偏高； 发生率高，病死率高； 诱发因素多为感染和药物； 其发生与病损部位、大小、是否靠近下丘脑有关，ACVD 并发 MOF 首推脑出血； 首先发生衰竭的器官多为脑，其次为肺脏；3个以上器官同时受累者居多。

13、然而目前关于ACVD诱发 MOF 的机制尚不清楚，可能与以下因素有关。6.1ACVD诱发MOF者年龄偏高，这与老年患者脏器储藏功能减退、代偿能力下降有关。6.2 脑的各级中枢都有调节植物神经及内分泌的功能，脑组织受损，引起植物神经和内分泌 功能紊乱，影响其他脏器的功能，导致 MOF。6.3下丘脑受损者易导致 MOF,这可能是由于下丘脑-垂体功能及植物神经双重调节紊乱造成 的。6.4ACVD并发MOF者首推脑出血，这可能是由于脑出血或颅内压急剧增高，脑缺血缺氧， 引起脑水肿及脑疝，直接导致脑功能障碍。6.5 继发感染为 MOF 的重要诱因。6.6药物的不合理利用等医源性因素也易导致MOF。然而关于ACVD并发MOF患者体内RAAS的变化，目前国内外尚未见报道。 有学者通过内科 疾病所致 MOF的研究结果推论， ACVD并发MOF患者血浆AT-H及ALD含量升高，而 PRA 那么升高不显著；但随衰竭器官的增多，AT-H水平逐渐下降15。其变化机制可能为： MOF时血流动力学障碍及环境的紊乱，导致组织缺氧，引起交感神经兴奋，激活循环RAAS导致AT-H及ALD的升高。而升高的 AT-H及ALD对肾小球旁细胞产生负反响，使PRA不致过度升高。AT-H及ALD的升高是机体在应激状态下的代偿反响，对于维持MOF患者已经受损的心血管