(整理)肾小管酸中毒

1、精品文档肾小管酸中毒（renal tubular acidosis RTA）是指由肾小管碳酸氢根（HCO3-）重吸收障碍或氢离子（H+）分泌 障碍或二者同时存在所致的一组转运缺陷综合症，表现为血浆阴离子间隙正常的高氯性代谢性酸中毒，而与此同时肾小球率过滤则相对正 常。根据肾小管损伤部位及发病机制不同，临床将 RTA分为I、II、 III、IV 型。疾病分类及发病机制I型肾小管酸中毒大约90%人肾小球滤过的HCO3-在近端肾小管重吸收，其余的 HCO3- 大多数在髓裨开支粗段重吸收。远端肾单位的功能之一是重吸收剩余 的从肾小球滤过的HCO3-止匕外，远端肾单位必须分泌大量的由机体 代谢产生的氢离

2、子，以维持酸碱平衡。在没有足够缓冲对的情况下， 氢离子的分泌将导致肾小管腔内pH急剧降低，抑制氢离子的进一步 分泌。为防止pH梯度波动过大和保证氢离子的分泌与每天产生酸的 数量平衡，分泌到远端肾小管的氢离子被 NH3 PO42f肌酊和其他 缓冲物所缓冲。因此，远端肾单位重吸收少量滤过的HCO3-以NH4+和可滴定酸的形式分泌酸（5080 mmol/d）。根据解剖和分泌氢离子能力的差异，远端肾单位分为几个不同的 节段。绝大部分远端肾单位节段（主要是集合管）转运氢离子和HCO3- 到肾小管腔内。集合管包括皮质集合管、外髓集合管和内髓集合管。根据组织学的不同可以将皮质集合管细胞分为两种，即主细胞和富

3、含线粒体的暗细胞。其中暗细胞负责绝大多数的H+-HCO3-转运，而主细胞重吸收钠离子和分泌钾离子。远端肾单位重吸收HCO3是由肾小管上皮细胞管腔膜分泌氢离子介导 的。与集合管不同，近端肾单位分泌的氢离子绝大多数是由Na+-H+逆向转运体介导的。该转运体需要建立肾小管腔内钠离子与管腔-细 胞钠离子梯度(约10倍)相同的氢离子梯度。由于集合管腔内的 pH 值可低至4.5,因此，需要独立于钠离子的机制。集合管分泌氢离子 不依赖钠离子而是由空泡型 H+-ATP酶或H+-K+-ATP酶介导。空泡型 H+-ATP酶类似许多细胞器，如溶酶体、高尔基复合体和内质网的氢 离子泵。集合小管的H+-K+-ATP酶与

4、胃及结肠的H+-K+-ATP酶相似， 它利用从ATP水解产生的能量分泌氢离子进入肾小管腔并以电中性 的模式重吸收钾离子。在缺钾时，H+-K+-ATP酶的活性增加，这就是 钾离子的丢失增加，集合管分泌氢离子和重吸收钾离子的机制。远端肾小管细胞管腔膜分泌氢离子后产生的碱基必须通过基侧膜排 出。许多研究发现，碱基是通过基侧膜的Cl- HCO3-交换体排出的。氯离子通过位于基侧膜的氯离子通道进入细胞内交换HCO3-后者排出细胞。主细胞含有管腔膜阿米洛利(amiloride)敏感的钠离子通道。肾小管腔内的钠离子通过管腔膜的钠离子通道进入细胞内，以降低电化学梯度。通过位于细胞基侧膜表面的 Na+-K+M从

5、细胞内排出。钠离子的 重吸收过程产生了肾小管腔的跨上皮细胞负电压。尽管氢离子分泌是一种独立的过程，但钠离子和氢离子的转运是电偶联的。 刺激钠离子 重吸收的因素增加了肾小管腔的负电位，因而降低了对抗氢离子分泌 的电化学梯度，结果氢离子分泌增加。相反，抑制钠离子重吸收增加 了电化学梯度，氢离子分泌减少。皮质集合管的主细胞也分泌钾离子 到管腔液。基侧膜的Na+-K+ATP酶从间质转运钾离子进入细胞内， 而细胞内的钾离子通过钾通道进入肾小管腔。盐皮质激素通过影响钠离子、钾离子和氢离子的转运在远端肾小管的 酸化过程中发挥重要作用。醛固酮直接刺激钠离子重吸收，提高管腔 负电位而继发性刺激钾离子和氢离子分泌

6、。醛固酮还能直接刺激皮质 和髓质集合管的暗细胞分泌氢离子。因此，当醛固酮不足时，通过这 种直接和间接作用，远端肾小管氢离子分泌明显减少。高钾血症通过 降低尿缓冲碱NH3的利用率，进一步抑制远端肾小管的酸化作用。II型肾小管酸中毒绝大多数从肾小球滤过的HCO痛近端肾小管重吸收，这个过程是通 过将氢离子分泌入肾小管腔完成的。2/3的氢离子分泌是通过肾小管 上皮细胞管腔膜上的Na+-H琏向转运体介导，1/3的氢离子分泌由空 泡型氢离子泵（vacuolar H+pump介导。细胞内钠离子浓度降低是 Na+-H琏向转运体分泌氢离子的驱动力，由肾小管上皮细胞基侧膜 Na+-K+-ATP酶产生。空泡型氢离子

7、泵分泌氢离子直接与 ATP代谢偶 联。分泌入肾小管腔的氢离子与从肾小球滤过的HCO3反应形成H2CO3管腔内的碳酸酊酶将 H2CO分解为CO2W H2Q CO2由管腔弥 散进入细胞，在细胞内碳酸酊酶的作用下与 OH反应形成HCO3-然后通过Na+-HCO3 -CO32共转运体排出细胞。髓裨开支粗段也通过 类似近端肾小管的机制重吸收少量肾小管腔内的HCO3 -m型肾小管酸中毒近端及远端肾小管均有障碍，临床表现同I型，但尿重碳酸盐丢失比 I型多。治疗同I型，但应补充重碳酸盐。IV型肾小管酸中毒为远端肾小管酸中毒的一型，常伴有高钾血症，血磷正常或略高，血钙、血钠均下降，可有多尿脱水，尿中碳酸盐不多，

8、尿 pH>5.5,尿 镂排泄减少，多见于肾盂肾炎及间质性肾炎有肾功能不全的病例。 高 钾及酸中毒与肾上腺皮质功能不全醛固酮分泌不足有关，应补充氢皮质素及醛固酮类药物，同时纠正高钾血症及酸中毒。1疾病病因肾小管酸中毒的病因多种多样，各种原发或继发可导致各种不同的RTAI型RTA的病因包括原发性和继发性两大类，前者肾小管功能多有 先天性缺陷，大多呈常染色体隐性遗传；后者常见于自身免疫性疾病、 药物毒素、肾钙质沉着症、遗传系统疾病等。II型RTA的病因比较复杂，凡是累及到肾小管功能的各种原发病均 能导致II型RTA部分可伴有Fanconi综合征，绝大部分为继发于 其他疾病（表2）。它还可以是原

9、发孤立存在，称为孤立性II型RTA 按其基因基础可分为三个亚类：常染色体显性 II型RTA推测病因 是编码NHE3勺基因SLC9A钠突变导致钠氢交换障碍；合并眼疾的常 染色体隐性II型RTA源于编码kNBCI的基因SLC4A4勺突变造成 kNBCI的活性的下降和丧失，从而影响近端肾小管基膜侧对碳酸氢根 的转运；散发性孤立性II型RTAM制未明，可能与NHE3 H琛和/ 或Ca功能不成熟有关。当醛固酮分泌过少或远端肾小管病变使其对醛固酮的作用反应减弱 时，可导致远端肾小管泌氢减少，出现 IV型RTA临床表现I型肾小管酸中毒1 .慢性高氯性代谢性酸中毒，尿pH通常5.5。2 .电解质紊乱低钾血症，

10、部分患者以低钾血症引起的肌无力、 心律失常等为首发症状。3 .骨病表现高钙低磷，血碱性磷酸酶升高。严重代谢性骨病可出现病理性骨折、骨盆畸形等。儿童期发病者可有发育不良，小儿乳牙 脱落后恒压滞生。4 .高尿钙、泌尿系统结石或肾钙化，易继发感染或梗阻性肾病。II型肾小管酸中毒与I型RTA患者相似，但多数伴Fanconi综合征，表现为近端小管 重吸收葡萄糖、磷酸盐、尿酸、氨基酸和小分子量蛋白质障碍。维生 素D在近端小管的1a-羟化障碍致活性维生素 D3生成减少是患者骨 病发生的另一个原因。该型RTA患者的尿枸椽酸排除大多正常， 而尿 中该成分有抑制结石形成的作用，因此其尿路结石发生率比I型RTA少得

11、多。IV型肾小管酸中毒表现为高氯性酸中毒及血钾增高，但因肾脏 H+勺排泌还受其他诸多 重要因素影响，故其酸中毒程度一般不如 I、II型RTA重，尿pH 常在5.5以下，但尿总的酸排泄量教正常人明显减少。根据肾小管损 害程度及钠盐摄状况可出现不同的失盐及相关症状。诊断与鉴别诊断肾小管性酸中毒临床表现隐匿，缺乏特异性症状，故极易漏诊。当患 者存在无法解释正常AG的代谢性酸中毒时均要考虑肾小管性酸中毒，通过测定尿pH尿镂和碳酸氢钠的排泄分数（FE HCO3-等检 查诊断肾小管性酸中毒。低钾血症和稳定状态下尿pH<5.5时，应疑似II型肾小管性酸中毒。 其他有助于诊断的证据包括近端肾小管功能异常

12、（如在血清葡萄糖浓 度正常时，出现糖尿、低磷血症、低尿酸血症和少量蛋白尿）和尿AG正常。如果诊断还不能确立，可行碳酸氢钠注射试验。当血清HCO3- 浓度超过肾小管重吸收阈值时，尿 pH将迅速增高至7.5以上，同时 FE HCO3将从正常时的5%曾加至15%- 20% （在血浆HCO3浓度接近 正常时）。当患者出现高氯性正常 AG酸中毒、低钾血症和不能最大 限度降低尿pH时，应拟诊为远端肾小管性酸中毒。I型肾小管性酸中毒患者在酸血症时尿 pH >5.5 ,尿AG正值。酸血 症比近端肾小管性酸中毒为严重，血清 HCO3水平可低于10 mmol/L, 血钾也明显降低，患者出现肌肉、骨骼无力和肾

13、性尿崩症，腹平片可 见肾钙质沉着。当患者出现高氯性正常 AG代谢性酸中毒伴高钾血症时，应考虑IV型 肾小管性酸中毒。典型病例是5070岁起病的长期糖尿病患者，GFR 中度降低，血浆HCO3浓度1822 mmol/L,血钾浓度5.56.5mmol/L。 绝大多数患者没有症状，少数患者会出现严重高钾血症导致肌肉无力 和（或）心律失常。原发病为盐皮质激素活性降低的患者尿 pH值<5.5 , 提示NH3产生减少比氢离子分泌减少更严重。集合管结构损伤患者， 尿pH呈碱性，提示肾小管分泌氢离子功能障碍和尿 NH4+非泄减少 IV型肾小管性酸中毒的鉴别诊断包括伴循环醛固酮水平降低和皮质 集合管功能损害

14、两个方面（表3）。成人IV型肾小管性酸中毒最常见 的伴发疾病是1型糖尿病。皮质集合管功能损害是肾脏结构损害的一 个特征，类似镰状细胞病、梗阻性肾病和狼疮性肾炎的肾间质损害。 某些药物也可引起肾皮质集合管功能损害，影响醛固酮作用。治疗方案纠正酸碱电解质平衡紊乱I型RTA0f致的代谢性酸中毒可补充与机体每天产酸量相等的碱通常12mmol/ （kg d）纠正。但需注意，应用碳酸氢钠纠正酸 中毒时能在短期内降低血钾浓度，因此需同时补钾。对于持续低钾血 症或肾结石患者，最好的碱性药物是枸椽酸盐（复方枸椽酸合剂溶液， 10-20ml, 口服，3 次/日）。II型RTA治疗困难，应用大剂量 HCO3- 35

15、mmol/ （kg d）不能 纠正酸中毒，补充的碱迅速从尿液中排出，同时加速钾的丢失，所以 禁用碳酸氢钠。嚷嗪类利尿剂（氢氯唾嗪）可通过降低血容量使 GFR 下降而减少HCO屣过，从而增加补碱治疗的效果；保钾性利尿剂（螺 内酯、阿米洛利、氨苯蝶咤等）可减少肾性失钾，但治疗过程中应严 密监测电解质，防止出现新的电解质紊乱。绝大多数IV型RTA患者不必治疗，除非合并可加重高钾血症和酸中毒 的疾病。治疗的目的是纠正高钾血症，许多情况下降低血钾可同时纠 正酸中毒。停用干扰醛固酮合成或活性的药物。 对于体内醛固酮不足 而没有高血压或容量负荷过重的患者，可应用盐皮质激素如氟氢可的 松（0.1g/d ）治疗；并发高血压患者应用曝嗪类利尿剂 （氢氯曝嗪） 对于血清肌酊<177 mol/L （2.0 mg/dl）的患者应用裨利尿剂（吠塞 米、布美他尼、托拉塞米等）。碱剂（NaHCQ3也用于治疗酸中毒和 高钾血症，但要严密监测患者的容量状况，因为