方案-噻肟他唑巴坦(5：1)Ⅲ期-无锡誉康

1、化学药品新药注册1.5类申报资料项目29药物临床试验批件号：2003L00001注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51）临床试验方案注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51）治疗中、重度下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染的随机、单盲、阳性药平行对照、多中心期临床试验研究负责单位：中国人民解放军成都军区总医院（盖章）主要研究者：王亮 陈章（签名）药品注册申请人：江苏誉康药业有限公司（盖章）合同研究组织：广州博济医药生物技术股份有限公司方案编号：BOJI-1158-Q版本：2.0修订日期：2012年10月17日保密声明本试验方案属保密资料，用于提供给与本试验相关的医学专家、参加本试验的研究者等试验相关工作人员及承担

2、本试验的医疗机构、伦理委员会和合同研究组织等相关业务委托机构。除向受试者说明情况之外，在未得到申办者事先书面同意的情况下，不得向第三方公开或泄漏本试验方案的任何内容。此外，本临床试验的部分或全部结果在向学会、杂志等外部发表时，需得到申办者的书面同意。26 / 37文档可自由编辑打印目 录签名页缩略语表试验方案摘要I一、试验背景1二、试验目的3三、试验总体设计31 试验设计32 对照药33 样本量34 随机分组方法45 盲法实施4四、病例选择标准51 病种52 菌种53 诊断标准54 筛选期纳入排除标准55 试验期纳入排除标准56 脱落病例标准67 剔除病例标准78 中止试验标准7五、药物、剂量

3、、给药方法及疗程71 试验用药及包装72 给药方法83 疗程及随访94 停药标准95 合并用药96 药物管理、保存和回收107 注意事项10六、有效性观察指标及疗效评定标准101 临床观察指标102 实验室检查指标103 疗效判断标准12七、不良事件的观察及处理131 定义132 不良事件的观察及处理143 不良事件程度分级144 不良事件与试验药物相关性评估145 严重不良事件及报告146 随访15八、医学伦理学要求15九、数据管理和统计分析151 数据管理152 统计分析16十、临床试验的质量控制171 质量控制措施172 研究者的培训173 提高受试者的依从性174 临床试验的监查175

4、 临床试验的稽查18十一、试验进度安排18参考文献18附件1 下呼吸道感染病情严重程度评定标准19附件2 泌尿系统感染病情严重程度评定标准20附件3 标本的采集鉴定储存运送方法21附件4 药敏试验判断标准22附件5下呼吸道感染临床试验流程图23附件6 泌尿系统临床试验流程图24附件7 组长单位、参加单位、申办者及监查单位联系表25签名页注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51）期临床试验有关人员的声明及签名1申办者我们已参与讨论，修订此临床试验方案，并将根据现行药品注册管理办法和中国GCP等相关规定，认真履行申办者职责。药品注册申请人：江苏誉康药业有限公司（盖章） 项目负责人（签名）： 日期：201

5、年 月 日2组长单位我们已与申办者和各参加单位对该项目临床试验方案进行了认真讨论和修订，并将遵从本临床试验方案的规定开展临床试验。在临床试验过程中，我们将根据现行药品注册管理办法和中国GCP及赫尔辛基宣言规定，认真履行研究者职责。医院：中国人民解放军成都军区总医院（盖章） 主要研究者（签名）： 日期：201 年 月 日3参加单位我们已参与讨论，修订此临床试验方案，并将遵从本临床试验方案的规定开展临床试验。在临床试验过程中，我们将根据现行药品注册管理办法和中国GCP及赫尔辛基宣言规定，认真履行研究者职责。医院：河北医科大学第三医院 主要研究者： 日期：201 年 月 日 医院：哈尔滨医科大学附属

6、第二医院 主要研究者： 日期：201 年 月 日医院：沈阳市第六人民医院 主要研究者： 日期：201 年 月 日 签名页（续）医院：无锡市人民医院 主要研究者： 日期：201 年 月 日医院：淮安市第一人民医院 主要研究者： 日期：201 年 月 日医院：吉林大学第四医院 主要研究者： 日期：201 年 月 日医院：桂林医学院附属医院主要研究者： 日期：201 年 月 日医院：内蒙古医学院附属医院主要研究者： 日期：201 年 月 日医院：湖南省人民医院主要研究者： 日期：201 年 月 日医院：浙江大学附属第一医院主要研究者： 日期：201 年 月 日医院：吉林大学第一医院主要研究者： 日期

7、：201 年 月 日医院：常州市第一人民医院主要研究者： 日期：201 年 月 日缩略语表缩略语中文名缩略语中文名COPD慢性阻塞性肺病T体温WBC白细胞MIC最小抑菌浓度PLT血小板CRF病例报告表RBC红细胞GCP药物临床试验质量管理规范HB血红蛋白CRO合同研究组织NEU中性粒细胞FAS全分析集LYM淋巴细胞PPS符合方案集EOS嗜酸性粒细胞SS安全性数据集ALT丙氨酸氨基转移酶SAE严重不良事件AST天门冬氨酸氨基转移酶AE不良事件ALP碱性磷酸酶Q1下四分位数BUN尿素氮Q3上四分位数Cr肌酐CMH分层卡方检验试验方案摘要试验名称注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51）治疗中、重度下呼吸道

8、和泌尿系统急性细菌感染的随机、单盲、阳性药平行对照、多中心期临床试验药品注册申请人江苏誉康药业有限公司试验药物名称注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51）试验药物类型化学药品第1.5类临床试验批件号2003L00001试验类型非劣效试验试验目的以注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（21）为阳性对照，进一步评价注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51）治疗中、重度下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染的有效性和安全性。试验设计随机、单盲、阳性药平行对照、多中心、非劣效临床试验样本量本试验设计2个适应症，每个适应症设计试验组和阳性药对照组，按3:1的比例分配病例数，试验组180例，对照组60例，每个适应症240例，共480例。病

9、种下呼吸道感染：包括社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、急性气管-支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张合并感染、COPD合并感染。泌尿系统感染：包括急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、复杂性尿路感染。菌种对本试验药及对照药均敏感，对头孢噻肟钠单药耐药且-内酰胺酶检测阳性的细菌：包括化脓性链球菌、表皮链球菌、溶血性链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、枸橼酸杆菌属等。诊断标准内科学，王吉耀主编，人民卫生出版社2008年出版病例选择纳入标准： 同意参加本临床试验并签署知情同意书的患者； 年龄1870周岁，性别不限，门诊或住院患者； 确诊为下呼吸道或泌

10、尿系统急性细菌感染（中、重度），需要进行全身抗菌药物治疗的患者（注，下呼吸道感染需有X线诊断证实）； 细菌培养为对头孢噻肟钠单药耐药，对试验药和对照药均敏感的产-内酰胺酶的细菌，或虽未培养出致病菌，但临床诊断为对单药头孢噻肟钠耐药菌所致急性细菌性感染的患者（此类受试者不超过40%）； 接受注射用头孢噻肟钠单药治疗72小时无效的患者。排除标准 对本试验药物成分头孢噻肟钠、他唑巴坦钠和/或舒巴坦钠、或其它头孢菌素、-内酰胺酶抑制剂及青霉素过敏者，或过敏体质者。 ALT、AST正常值上限的1.5倍，Cr正常值上限。 合并有心、肝、肾等重要器官和造血系统等严重原发性疾病者。 合并有神经、精神疾患而无法

11、合作者。 合并有溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎者。 必须联合应用其它抗菌药物的严重感染者。 研究者认为不适宜参加本临床试验者。 妊娠期、哺乳期或近期有生育计划者。 近1个月内参加过其它任何临床试验的患者。 试验用药筛选期用药：注射用头孢噻肟钠（1.0g/支）试验药：注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51，1.2g/支，含头孢噻肟钠1.0g，他唑巴坦钠0.2g）对照药：注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（21，1.5 g/支，含头孢噻肟钠1.0g，舒巴坦钠0.5g）试验周期筛选期：3天。试验期：714天，视病情和病种而定。用药方法筛选期：用药前请做注射用头孢噻肟钠皮肤敏感试验*下呼吸道和泌尿系统急

12、性细菌感染（中度）注射用头孢噻肟钠，3支（1.0g/支），分别用10ml生理盐水溶解，将溶解后药液（30ml）用生理盐水稀释至100ml，静脉滴注，每12小时1次。*下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染（重度）注射用头孢噻肟钠，4支（1.0g/支），分别用10ml生理盐水溶解，将溶解后的药液（40ml）稀释至100ml生理盐水中，静脉滴注，每12小时1次。试验期：*下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染（中度）试验组：注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1），3支（1.2g/支），静脉滴注，每12小时1次（头孢噻肟钠6.0g/日，他唑巴坦钠1.2g/日）。配制方法：分别用10ml生理盐水溶解3支，将溶解后药液（

13、30ml）用生理盐水稀释至100ml，静脉滴注。对照组：注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（2:1），3支（1.5g/支），静脉滴注，每12小时1次（头孢噻肟钠6.0g/日，舒巴坦钠3.0g/日）。配制方法：分别用10ml生理盐水溶解3支，将溶解后药液（30ml）用生理盐水稀释至100ml，静脉滴注。*下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染（重度）试验组：注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1，1.2g/支），第1次和第2次用药时用3支，第3次用药时用2支，静脉滴注，每次用药间隔8小时（头孢噻肟钠8.0g/日，他唑巴坦钠1.6g/日）。配制方法：每支用10ml生理盐水溶解，将溶解后药液（30ml或20ml）用生理盐

14、水稀释至100ml，静脉滴注。对照组：注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（2:1，1.5g/支），第1次和第2次用药时用3支，第3次用药时用2支，静脉滴注，每次用药间隔8小时（头孢噻肟钠8.0g/日，舒巴坦钠4.0g/日）。配制方法：每支用10ml生理盐水溶解，将溶解后药液（30ml或20ml）用生理盐水稀释至100ml，静脉滴注。随访治疗结束1周后对临床疗效评定为临床治愈的受试者进行随访；临床疗效评定为临床无效的受试者，不需要随访。停药标准 复方制剂用药3天后临床判断无效，应停止用药，完成疗后评价及相关实验室检查结束试验，改用其它药物治疗，该病例为合格病例按无效统计，纳入PPS。 复方制剂用药5天后临

15、床判断痊愈，应停止用药，完成疗后评价及相关实验室检查结束试验，该病例为合格病例，纳入PPS。合并用药 试验期间不得使用方案规定范围之外的抗菌药物，以及可能影响抗菌药物抗菌作用的对症治疗用药（如口服或静脉注射用激素）。 对试验开始前已有的合并疾病或症状应详细记录，需继续使用或加用的药品或其它疗法，必须在病例报告表中记录药品通用名或其它疗法名、用量、使用原因、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告。 试验开始后出现的任何合并疾病，应被视为不良事件而记录在“不良事件”表中。疗效性指标细菌学疗效、临床疗效、综合疗效安全性指标生命体征（心率、呼吸、体温和血压）、血常规（WBC、RBC、HB、PLT、

16、NEU、LYM、EOS）、尿常规、肝肾功能(ALT、AST、ALP、BUN、Cr) 、凝血酶原时间、12导联心电图、不良事件。统计分析采用SAS 9.1.3软件分析。安全性选用安全性数据集进行分析，疗效分析分别选用全分析集和符合方案集的数据进行分析。研究中心数13个研究期限启动后12个月注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51）临床试验方案一、试验背景-内酰胺类抗生素是指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环-内酰胺类等其他非典型-内酰胺类抗生素。这类抗生素能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁

17、缺损，菌体膨胀裂解，实现其对细菌的选择性杀菌作用，具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。-内酰胺类抗生素是临床应用最多、最重要的一类抗生素，一度占抗生素销售总额的50%，但此类药物在临床应用已有很长的历史，耐药情况愈来愈严重。细菌对-内酰胺抗生素的耐药80%左右是通过产生-内酰胺酶水解破坏-内酰胺环这一机制来实现的，-内酰胺环为-内酰胺类抗生素的主要活性部位，此环一旦被水解破坏，抗生素就将失去抗菌活性。据报道，葡萄菌属中产-内酰胺酶的菌株占90%以上，莫拉卡他菌属中产酶株占50%以上，流感杆菌中产酶株约30%，淋球菌中产酶株约15%，大肠杆菌和克雷伯菌属中近100%1。因此，开发

18、耐酶的抗生素或开发抗生素加酶抑制剂的复方制剂成为抗生素新药研究的方向。头孢噻肟钠是1977年德国赫司特公司研制的广泛用于治疗多种G-及G+需氧菌感染的第一个第三代头孢菌素，是具有抗菌谱广、抗菌活性强、组织分布广、低毒等特点的-内酰胺类抗生素。随着头孢噻肟钠在临床的广泛应用，耐药菌也不断增加。1991年Jacoby等2报道头孢噻肟钠的耐药率已达到29%，尤其是大肠埃希菌、伤寒沙门菌、肺炎克雷伯菌和普通变形杆菌等。目前，已有头孢噻肟钠联合-内酰胺抑制剂组成的复方制剂应用于临床，并取得了较好的疗效。目前开发的与头孢噻肟钠联合应用的-内酰胺酶抑制剂主要有舒巴坦钠和他唑巴坦钠。国内已有5家开发研制不同配

19、比的头孢噻肟钠舒巴坦钠，11家开发研制不同配比的头孢噻肟钠他唑巴坦钠3。其中，湘北威尔曼制药股份有限公司研制的注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（2:1，商品名：舒马特）已在国内上市，并在临床上广泛应用，且收到了较好的疗效4。国外目前仅有印度ALKEM公司开发的头孢噻肟钠舒巴坦钠（2:1，商品名：TAXMAX）上市。根据我国感染性疾病发病率居高不下、耐药形势不断恶化以及耐药现状动态分布的特点，江苏誉康药业有限公司开发研制了注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1）制剂。该药是头孢噻肟钠与他唑巴坦钠按51的比例混合制成的注射用制剂。头孢噻肟钠是广谱抗菌药，对肠杆菌科细菌有极强抗菌活性，产-内酰胺酶和不产-内酰胺

20、酶的流感杆菌、淋球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌对头孢噻肟钠均高度敏感，对肺炎链球菌、产青霉素酶或不产酶金黄色葡萄球菌仍有较好抗菌作用。他唑巴坦是第三代-内酰胺酶抑制剂，属青霉烷砜的衍生物，从结构上看是将舒巴坦的一个甲基侧链替换成一个三氮唑环构成了内酰胺磺基。他唑巴坦无论是抑酶谱、抑酶强度、稳定性、抗诱导酶的产生作用均优于第一、二代-内酰胺酶抑制剂克拉维酸和舒巴坦。有文献报道，抗生素与他唑巴坦联用对产广谱-内酰胺酶的大肠杆菌敏感性比与克拉维酸、舒巴坦联用高1020倍。目前该药已完成了临床前动物实验、期临床试验和期临床试验。临床前动物实验结果显示：头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1）可显著提高头孢噻肟钠单

21、用对所试产酶金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等的体内和体外抗菌效果；毒性试验显示头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1）未见明显急性和长期毒性，也未见致癌、致突变和生殖毒性。期临床试验结果显示：药动学方面，头孢噻肟和他唑巴坦的药时曲线具有一致性，头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1）的药代动力学参数与文献报道的单一组分制剂的数据在相同剂量下类似，提示头孢噻肟和他唑巴坦在体内具有同步性，没有药动学方面的相互干扰；耐受性方面，头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1）在1200mg、2400mg、3600mg单次给药健康受试者后，各剂量组临床症状体征及心电图检查均未见异常，各项实验室指标也无异常改变，显示出良好的耐受性

22、。2011年3月至2012年9月完成的期临床试验，共有258例进入FAS分析集，其中下呼吸道感染128例，泌尿系感染130例；共有153例进入MBE_FAS分析集，其中下呼吸道感染65例，泌尿系感染88例；共有279例进入SS分析集，其中下呼吸道感染135例，泌尿系感染144例。试验结果显示：头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1）治疗治疗中、重度下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染的临床治愈率分别为96.97%和96.92%，细菌清除率分别为96.97%和97.78%，综合疗效痊愈率分别为96.88%和97.83%，临床治愈率、细菌清除率和综合疗效痊愈率均非劣于对照药注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（2:1），共发

23、生11例12件轻度不良反应（血白细胞减少7例7件、AST和ALT升高2例2件、肝肾功能异常1例1件、嗜酸性粒细胞增多1例1件和皮疹1例1件），较对照药少（13例13件），安全性较好，建议进行III期临床试验，进一步评价其有效性和安全性。本临床试验方案按照国家食品药品监督管理局发布的药品注册管理办法、新药（西药）临床研究指导原则、药物临床试验质量管理规范、抗菌药物临床试验技术指导原则以及-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则5的要求，并根据注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1）临床研究批件（批件号为2003L00001）、期和期临床试验结果制定，以进一步评价注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1）

24、治疗中、重度下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染的有效性和安全性。二、试验目的以注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（21）为阳性对照，进一步评价注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51）治疗中、重度下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染的有效性和安全性。三、试验总体设计1 试验设计采用随机、单盲、阳性药平行对照、多中心、非劣效临床试验方法。2 对照药本临床试验选用国内已上市的复方抗生素注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（21）为阳性对照药。该药的抗菌谱、适应症、剂型与本试验药大致相同，已在临床广泛应用，疗效肯定，符合公认有效、类同可比的原则。3 样本量依照方案，本临床试验为3:1样本比例的阳性药平行对照、非劣效临床试验设计。期试验结果

25、显示，试验药与对照药治疗下呼吸道感染的细菌清除率分别为100%和90%，治疗泌尿系感染的细菌清除率分别为97.78%和100% 。根据上述数据，且考虑对照药在临床实践的疗效，临床研究者认为对照药治疗下呼吸道感染和泌尿系感染的细菌清除率为95%是可接受的。根据相关文献，并考虑临床意义，确定临床非劣效界值取10%，设定参数如下：=0.025 ，=0.2 ，=-0.1。采用非劣效临床试验样本量估算公式（刘玉秀，姚晨，陈峰，等. 非劣性/等效性试验的样本含量估计及统计推断. 中国新药杂志，2003，12（5）：371-376.)，计算得每组至少需要样本量为75例。假设以临床试验中细菌培养阳性率为60%

26、计算，每组至少需要样本量125例。因本试验设计为试验组与对照组样本比例3：1的期临床试验，固采用非劣效临床试验关于不等比例样本量估算的校正公式(郑青山，孙瑞元，陈志扬. 新药临床非劣及等效性试验中的例数估计和等效标准. 中国新药杂志，2003，12（5）：368-371)，对两组样本进行校正，计算得，试验组需要样本量249例，对照组需要83例。考虑到临床试验过程中可能有脱落或失访病例，故扩大样本量20%，试验组样本量为300例，对照组为100例。参考药品注册管理办法等法规规定，并兼顾病例分配的便利性，项目研究组决定试验组放大样本量至360例，对照至120例，两组共480例。则每个适应症各240

27、例，每适应症的试验组为180例，对照组60例。4 随机分组方法随机分配编码由统计学专业人员用SAS 统计软件在计算机上模拟产生，将随机编号分段发至各试验中心，并配备相应的治疗药盒，研究者按受试者就诊先后顺序，选用序号相同的药盒进行治疗。各试验中心病例分配如下表：临床试验单位病例分配表研究单位名称下呼吸道感染（试验组：对照组）泌尿系统感染（试验组：对照组）中国人民解放军成都军区总医院12:412:4河北医科大学第三医院45:15哈尔滨医科大学附属第二医院21:7沈阳市第六人民医院21:7无锡市人民医院18:618:6淮安市第一人民医院15:5吉林大学第四医院24:8桂林医学院附属医院27:924

28、:8内蒙古医学院附属医院18:6湖南省人民医院30:10浙江大学附属第一医院15:515:5吉林大学第一医院15:5常州市第一人民医院21:79:3合 计180:60180:605 盲法实施试验药和对照药的外观、包装和规格等存在不同，也无法实施模拟给药，故以单盲设计，具体操作如下：5.1 根据GCP有关试验用药物的管理规定，对试验药物进行统一外包装与标签，并标明为临床试验专用。由统计人员进行编盲包装，每个受试者所用药物为一个独立包装，整个过程要有专人核对，并详细记录。5.2 各试验中心分发相应编号的药物。试验用药物分发到研究单位后，由各研究单位设立专门地点由研究医师以外的专人保管。5.3 研究

29、医师应严格按随机原则入组受试者。各中心筛选合格者，研究医师开具处方交护士到药物保管处领取药物。药物管理员应该按每位受试者入选先后顺序和药物编号顺序逐例发药，并及时填写“试验用药物登记表”。 5.4 护士领取药物后根据处方配制好药物给受试者使用，不能由受试者直接领药，也不能由研究医师取药。四、病例选择标准1 病种1.1 下呼吸道感染：包括社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、急性气管-支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张合并感染、COPD合并感染。1.2 泌尿系统感染：急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、复杂性尿路感染。2 菌种对本试验药及对照药均敏感，对头孢噻肟钠单药耐药且-内酰胺酶检测阳性的

30、细菌，包括化脓性链球菌、表皮链球菌、溶血性链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、枸橼酸杆菌属等。3 诊断标准参考人民卫生出版社2008年出版的内科学（王吉耀主编）。4 筛选期纳入排除标准4.1纳入标准4.1.1 同意参加本临床试验并签署知情同意书的患者；4.1.2 年龄1870周岁，性别不限，门诊或住院患者；4.1.3 确诊为下呼吸道或泌尿系统急性细菌感染（中、重度），需要进行全身抗菌药物治疗的患者（注，下呼吸道感染需有X线诊断证实）；4.1.4 入选前72小时内未接受抗菌药物治疗，或接受过抗菌药物治疗超过72小时但临床确认无效的患者。4.2 排除

31、标准4.2.1对筛选期药物成分头孢噻肟钠，或其它头孢菌素及青霉素过敏者，或过敏体质者。4.2.2 合并有心、肝、肾等重要器官和造血系统等严重原发性疾病者。4.2.3 合并有神经、精神疾患而无法合作者。4.2.4 合并有溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎者。4.2.5 必须联合应用其它抗菌药物的严重感染者。4.2.6 研究者认为不适宜参加本临床试验者。4.2.7 妊娠期、哺乳期或近期有生育计划者。4.2.8 近1个月内参加过其它任何临床试验的患者。5 试验期纳入排除标准5.1 纳入标准5.1.1 同意参加本临床试验并签署知情同意书的患者；5.1.2 年龄1870周岁，性别不限，门诊或住

32、院患者；5.1.3 确诊为下呼吸道或泌尿系统急性细菌感染（中、重度），需要进行全身抗菌药物治疗的患者（注，下呼吸道感染需有X线诊断证实）；5.1.4 细菌培养为对头孢噻肟钠单药耐药，对试验药和对照药均敏感的产-内酰胺酶的细菌，或虽未培养出致病菌，但临床诊断为对单药头孢噻肟钠耐药菌所致急性细菌性感染的患者（此类受试者不超过40%）；5.1.5 接受注射用头孢噻肟钠单药治疗72小时无效的患者。5.2 排除标准5.2.1 对本试验药物成分头孢噻肟钠、他唑巴坦钠和/或舒巴坦钠、或其它头孢菌素、-内酰胺酶抑制剂及青霉素过敏者，或过敏体质者。5.2.2 ALT、AST正常值上限的1.5倍，Cr正常值上限。

33、5.2.3 合并有心、肝、肾等重要器官和造血系统等严重原发性疾病者。5.2.4 合并有神经、精神疾患而无法合作者。5.2.5 合并有溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎者。5.2.6 必须联合应用其它抗菌药物的严重感染者。5.2.7 研究者认为不适宜参加本临床试验者。5.2.8 妊娠期、哺乳期或近期有生育计划者。5.2.9 近1个月内参加过其它任何临床试验的患者。6 脱落病例标准6.1 受试者自行退出6.1.1 无论何种原因，受试者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者。6.1.2 受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检查而失访者。6.2 研究者

34、决定退出6.2.1 出现过敏反应或严重不良事件，根据主管医生判断应停止试验者。6.2.2 试验过程中，受试者发生其它并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者。6.3 脱落病例的处理6.3.1对于中途退出试验病例或失访脱落病例，研究者应积极采取措施，完成用药结束后的各项评价及实验室检查，以备对其疗效和安全性进行分析。6.3.2 所有脱落病例，均应在病例报告表中的试验总结页填写脱落的原因。6.3.3因过敏反应、不良事件而退出时，研究者应根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施。7 剔除病例标准7.1 不符合纳入标准而被误纳者或符合排除标准中任一项者。7.2 虽符合入选标准但入选后未曾用药者，或无任何

35、复诊记录者。7.3 试验期间用药不符合方案规定者。8 中止试验标准中止试验是指临床试验尚未按方案结束，中途停止全部试验。中止试验的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。中止试验的标准：8.1 试验过程中发生严重的安全性问题，应及时中止试验。8.2 试验过程中发现药物不具有临床价值，应中止试验。8.3 在试验过程中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或者一项设计较好的方案，在实施中发生了严重偏差，再继续下去，难以评价药物效应。8.4 申办者要求中止（如经费原因、管理原因等）。8.5 国家食品药品监督管理局因某种原因勒令中止试验。五、药物、剂量、给药方法及疗程

36、1 试验用药及包装1.1 试验药注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51），由江苏誉康药业有限公司提供，规格：1.2g，批号：，有效期：2年。1.2 对照药注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（21），由湘北威尔曼制药股份有限公司生产，国药准字：H20090095，规格：1.5g，批号：110801/110802，有效期：2年。1.3 筛选期用药注射用头孢噻肟钠，由浙江亚太药业股份有限公司生产，国药准字H20045289，规格：1.0g，批号：110301，有效期：2年。所有试验用药均由江苏誉康药业有限公司提供。试验药和对照药统一外包装，每个包装内含14天的试验期用药。每个包装均需粘贴带有药物编号的标签，标签内容

37、有批件号、药物编号、药物名称、适应症、规格、用法用量、贮藏方法、批号、有效期、药物供应单位，并标明“仅供临床研究使用”字样。外包装标签：批件号：2003L00001药物编号：（用药前做皮肤敏感试验）注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51）期临床研究用药（仅供临床研究使用）【适 应 症】抗感染药。适用于敏感菌引起的中、重度下呼吸道和泌尿系统感染。【规 格】1.2g/支，1.5g/支【用法用量】静脉滴注，详见包装盒内使用说明。【贮藏方法】密闭，在阴凉干燥处保存。【批 号】【有 效 期】江苏誉康药业有限公司提供请在治疗结束时交还所有剩余药物和空药盒给药物保管员2 给药方法2.1 筛选期2.1.1用药方法*

38、下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染（中度）注射用头孢噻肟钠，3支（1.0g/支），分别用10ml生理盐水溶解，将溶解后药液（30ml）用生理盐水稀释至100ml，静脉滴注，每12小时1次。*下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染（重度）注射用头孢噻肟钠，4支（1.0g/支），分别用10ml生理盐水溶解，将溶解后的药液（40ml）稀释至100ml生理盐水中，静脉滴注，每12小时1次。2.1.2 筛选结果的处理2.1.2.1 单药治疗3天后临床判断有效，该受试者不符合纳入标准，结束筛选，由研究者根据受试者病情按照常规治疗原则处理。2.1.2.2 单药治疗3天后临床判断无效，同时细菌培养对头孢噻肟钠单药耐药，对

39、试验药和对照药均敏感，-内酰胺酶检测阳性，在评价单药不良反应后，符合纳入条件者正式入组，随机分配药物编号进入试验组或对照组。2.1.2.3 单药治疗3天后临床判断无效，同时也未能培养出致病菌，但临床判断为对头孢噻肟单药耐药菌所致急性感染者，在评价单药不良反应后，也可以正式入组，随机分配药物编号进入复合制剂试验组或对照组，但此类受试者应控制在不超过总病例数的40%。2.2 试验期*下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染（中度）试验组：注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1），3支（1.2g/支），静脉滴注，每12小时1次（头孢噻肟钠6.0g/日，他唑巴坦钠1.2g/日）。配制方法：分别用10ml生理盐水溶解

40、3支，将溶解后药液（30ml）用生理盐水稀释至100ml，静脉滴注。对照组：注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（2:1），3支（1.5g/支），静脉滴注，每12小时1次（头孢噻肟钠6.0g/日，舒巴坦钠3.0g/日）。配制方法：分别用10ml生理盐水溶解3支，将溶解后药液（30ml）用生理盐水稀释至100ml，静脉滴注。*下呼吸道和泌尿系统急性细菌感染（重度）试验组：注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1，1.2g/支），第1次和第2次用药时用3支，第3次用药时用2支，静脉滴注，每次用药间隔8小时（头孢噻肟钠8.0g/日，他唑巴坦钠1.6g/日）。配制方法：每支用10ml生理盐水溶解，将溶解后药液（30ml

41、或20ml）用生理盐水稀释至100ml，静脉滴注。对照组：注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（2:1，1.5g/支），第1次和第2次用药时用3支，第3次用药时用2支，静脉滴注，每次用药间隔8小时（头孢噻肟钠8.0g/日，舒巴坦钠4.0g/日）。配制方法：每支用10ml生理盐水溶解，将溶解后药液（30ml或20ml）用生理盐水稀释至100ml，静脉滴注。3 疗程及随访3.1 疗程筛选期：3天。试验期：714天，视病情和病种而定。3.2 随访治疗结束1周后对临床疗效评定为临床治愈的受试者进行随访；临床疗效评定为临床无效的受试者，不需要随访。4 停药标准4.1 复方制剂用药3天后临床判断无效，应停止用药，完成

42、疗后评价及相关实验室检查结束试验，改用其它药物治疗，该病例为合格病例按无效统计，纳入PPS。4.2 复方制剂用药5天后临床判断痊愈，应停止用药，完成疗后评价及相关实验室检查结束试验，该病例为合格病例，纳入PPS。5 合并用药5.1试验期间不得使用方案规定范围之外的抗菌药物，以及可能影响抗菌药物抗菌作用的对症治疗用药（如口服或静脉注射用激素）。5.2 对试验开始前已有的合并疾病或症状应详细记录，需继续使用或加用的药品或其它疗法，必须在病例报告表中记录药品通用名或其它疗法名、用量、使用原因、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告。5.3 试验开始后出现的任何合并疾病，应被视为不良事件而记录在“

43、不良事件”表中。6 药物管理、保存和回收为了严格管理和使用试验药物，各参加试验医院应建立严格的管理制度。6.1 建立药物临床试验机构药库及试验科室专人保管、分发的药物制度。6.2 药品申办单位应由专人将试验药物直接送达各医院机构药库或专门保管人员手中，建立完善的药物接收手续。6.3 研究用药应密封，在避光、密闭、阴凉处保存。6.4 研究者需在试验结束后将剩余药物及其外包装统一收回，归还申办单位。7 注意事项7.1 应用本试验用药的受试者抗球蛋白（coombs）试验可出现阳性，尿糖（硫酸铜法测定）可呈假阳性，血清碱性磷酸酶、血尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶或血清乳酸脱氢酶值可增高。

44、7.2 试验用药与氨基糖甙类药物不可同瓶滴注。7.3 应用注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠（2:1）可能引起伪膜性肠炎，在应用过程中如发生腹泻且怀疑为伪膜性肠炎时，应立即停药并予以适当的治疗，禁用抑制肠蠕动的药物。六、有效性观察指标及疗效评定标准1 临床观察指标所有入选对象均由参加本研究的临床研究者详细询问病史，做体格检查，并及时记录在CRF中。观察并记录受试者与感染有关的症状、体征变化情况。下呼吸道感染疾病重点观察记录发热、咳嗽、咳痰、胸痛和肺部啰音、胸部X线等指标（详见附件1）；泌尿系统疾病重点观察记录畏寒、发热、尿频、尿急、尿痛、尿色和肾区叩击痛等指标（详见附件2）。采用记分法记录其严重程度。试

45、验过程中随时记录不良事件。详细填写CRF。2 实验室检查指标2.1 常规检查项目单药筛选期前（-4天）：下呼吸道感染的受试者进行胸部X线和血常规检查；泌尿系统感染的受试者行血常规（WBC、RBC、HB、PLT、NEU、LYM、EOS）和尿常规检查。所有受试的育龄期妇女做妊娠试验。经过单药筛选，正式入组的患者行以下检查：入组前：下呼吸道感染和泌尿系统感染的所有受试者检查血常规（WBC、RBC、HB、PLT、NEU、LYM、EOS）、尿常规、肝肾功能(ALT、AST、ALP、BUN、Cr) 、凝血酶原时间和12导联心电图。用药第4天：下呼吸道感染的受试者行血常规检查；泌尿系统感染的受试者行血常规（

46、WBC、RBC、HB、PLT、NEU、LYM、EOS）和尿常规检查。用药结束后1-2天：下呼吸道感染和泌尿系统感染的所有受试者检查血常规（WBC、RBC、HB、PLT、NEU、LYM、EOS）、尿常规、肝肾功能(ALT、AST、ALP、BUN、Cr) 、凝血酶原时间和12导联心电图。下呼吸道感染的受试者还需进行胸部X线检查。随访（用药结束后7天）：下呼吸道感染血常规（WBC、RBC、HB、PLT、NEU、LYM、EOS）和胸部X线检查、泌尿系统感染尿常规和血常规仍未恢复正常或疗前水平，在随访时复查。注：1）入组前下呼吸道感染受试者至少具备下列临床表现中的一项：T37.3（腋下）；白细胞升高；中

47、性粒细胞增多。 2）入组前，所有泌尿系统感染受试者必须具备尿白细胞+；肾盂肾炎受试者必须具备发热。3）用药结束后胸部X线未复常但研究者判断为感染后状态，结合临床可判定为痊愈者，随访时不复查。4）凡在试验过程中实验室指标出现异常并有临床意义者，应随访至正常或用药前水平。2.2 细菌学检查在单药筛选期前：对所有受试者采集感染部位的标本（痰液或中段尿液）做细菌培养和种属鉴定（流程详见附件3）。对培养出的细菌采用纸片法做头孢噻肟钠、头孢噻肟钠他唑巴坦钠（51）、头孢噻肟钠舒巴坦钠（21）、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢曲松和左氧氟沙星等药物敏感试验（详见附件4）。对单药耐药复方敏感的细菌进行-内酰胺酶检测。

48、用药结束后1-2天：对所有受试者采集感染部位的标本（痰液或中段尿液）做细菌培养和种属鉴定。随访（用药结束后7天）：对用药结束后细菌培养仍为阳性的受试者，再做细菌培养和种属鉴定。注：各中心对其所得到的临床分离株先进行纸片法药敏测定，并保管细菌至临床试验结束后由中心实验室统一进行鉴定和MIC测定。3 疗效判断标准参照抗菌药物临床试验技术指导原则第二稿，2007年3月疗效评价从临床疗效、细菌学疗效和综合疗效评定三个方面分别进行，并综合考虑。3.1 临床疗效临床疗效是指对患者治疗反应的判断，是基于比较患者基线和治疗后随访时的症状、体征、影像学与实验室检查指标等非微生物学指标的基础上做出的。临床疗效分为

49、临床治愈和临床无效。临床治愈：患者在治疗结束后随访时所有入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常，实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常，影像学检查结果已恢复正常或达到可以判定治愈的程度。在某些适应症中，治疗结束后随访时可能仍会观察到一些临床症状或体征，或仍存在一些非微生物学指标的异常。如果上述情况是仅提示感染后状态或基础疾病，而非活跃的感染，则也可认为是临床治愈。临床无效：患者在治疗结束后随访时所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化；或者出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用了其它的针对这一疾病的抗菌治疗措施。对于症状、体征虽有一定程度的改善但仍需要改变治疗或增加治疗方案的患者仍应被

50、判为无效。3.2 细菌学疗效微生物学转归A.清除：治疗后，原感染部位的标本未再培养出原感染的病原体。B.假定清除：在呼吸系统感染，症状体征的消失使得患者无痰可取，或者获取标本的方法对于康复的患者而言侵袭性过强，则认为细菌学结果为假定清除。为了分析的需要，清除和假定清除可以合并计算清除率。C.未清除：治疗后来自原感染部位的标本培养中仍然培养出原感染的病原体。D.假定未清除：对于被判断为临床无效的患者，其培养未作或不可能作的情况下，可假定病原体未清除。为了最终分析的需要，上述两种未清除的分类可以合并为未清除。E.部分清除：治疗结束后，在原感染部位分离的多种致病菌中有一种已被清除。F.替换：治疗后来

51、自原感染部位的标本培养中未培养出原感染的病原体，但培养出新的病原体，且不伴有感染的临床表现，无需治疗。G.再感染：治疗后来自原感染部位的标本培养中培养出新的病原体，并出现新的感染症状和体征，需给予治疗。H.定植：在来自于没有感染症状、体征的患者标本中培养到病原体。纸片法测定的敏感率各试验中心分离出的致病菌，测定细菌抑菌环直径并判断敏感性，记录于表格中。MIC测定临床试验结束时，对于仍然存活的临床分离菌应按照确定的标准方法进行MIC测定，分析MIC范围、MIC50、MIC90等。3.3 综合疗效综合疗效仅评价细菌培养阳性病例，是指对症状、体征、影像学和实验室检查等非微生物学指标以及病原检查在治疗

52、前后的变化情况所进行的综合分析和判断，是对临床结果和细菌学结果综合考虑后所进行的评价。进行综合疗效分析和判断的时间与细菌学疗效一致，是在完成治疗并经过恰当时间随访后进行的。综合疗效分为痊愈和无效。痊愈：患者在治疗结束后随访时临床治愈，且细菌清除或假定清除；无效：患者在治疗结束后随访时临床无效或者细菌未清除或假定未清除，或者两者兼有。如果患者临床和细菌学结果中的某项为无效而另一项缺失，则综合疗效应为无效。七、不良事件的观察及处理1 定义不良事件（Adverse Event，AE）：是指病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。严重不良事件（Serious

53、Adverse Event，SAE）：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。药物不良反应：是指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、但又与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的反应，均应视为药物不良反应。育龄妇女如果在治疗期间发现怀孕，应该停药及中止妊娠，纳入严重不良事件报告。根据已有的临床试验结果和文献报告，试验用药有下列常见不良反应：注射用头孢噻肟钠：不良反应发生率约为3%5%，表现为皮疹、药物热、静脉炎、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等；碱性磷酸酶或血清氨基转移酶轻度升高、暂时性血尿素氮和肌酐升高等；少见白细胞减少，嗜酸性粒细胞增多或血小板减少；偶见头痛、麻木、呼吸困难和面部潮红；极少发生粘膜念珠菌病。注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠（5:1）：可见中性粒细胞下降、血小板减少、抗球蛋白试验阳性、凝血酶原时间延长、血