口服降糖药的分类及每类药物说明书

1、口服降糖药物的分类一磺脲类：(一)作用机制：1 胰腺内作用机制：促使B细胞ATP敏感的钾离子通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖(通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ATP)均可通过此机制刺激胰腺B细胞释放胰岛素。2 、胰腺外作用机制：磺脲类药物除了对B细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加10%-52%(平均29%)。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量才能达到与之相同的降糖效果；第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺脲类药物在临床上应用越来越少。3 、磺脲类药物的用药特点：磺脲

2、类药物每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性，但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应明显增加。4、磺脲类药物的选药原则：(1)(2)(3)(4)非肥胖2型糖尿病的一线用药；老年或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中-长效类药物(如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片5代表药物有：: 达美康(ICA) 或谷氨酸脱羧酶抗体(G格列吡秦(迪沙片、美吡达)格列喹酮：糖适平格列苯脲：优降糖有较好的胰岛功能、格列美脲：万苏平格列齐特(甲磺吡脲)甲苯磺

3、丁脲：D860新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体AD)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时合应用两种磺脲类可以合并使用双服类、曝噪烷二酮类、a糖普酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联药物。6、副作用(1)?低血糖反应：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用。(2)?体重增加：长期使用磺脲类药物过程中出现体重增加。(3)?其他:恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血,血小板减少，皮疹等。7、禁忌证和注意事项(1) 禁忌证：1型糖尿病患者不可单独使用；有急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；有严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者；

4、对磺胺类药物过敏者。(2) 注意事项：妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用。二双胍类：双胍类药主要不刺激胰岛素分泌，它的作用主要是让身体里面的胰岛素在细胞水平的利用上能够提高，所以双胍类药不会引起低血糖。双胍类的用药由于它对胃肠道有点刺激，所以刚开始用药的时候，一般主张一顿饭吃一半，把药送进去,这样做减少对胃的刺激， 或者苯乙双胍 ( 降糖灵 ， DBI ) ；二甲双胍 ( Metformin)吃饭了以后立马把药吃进去。代表药物:1、作用机制:(1) 减少糖异生(2) 抑制肠道对葡萄糖的吸收，用大鼠做试验证明，能使肠葡

5、萄糖的吸收量减少一半。(3) 改善胰岛素的敏感性。(4) 增加外周组织对葡萄糖的转运、利用和氧化。降低甘油三脂和低密度脂蛋白(LDL)并增加高密度脂蛋白(HDL减少心血管的并发症。抑制人动脉平滑肌和成纤维细胞生长，降低缺氧引起的人上皮细胞的增生。(7) 抑制血小板的聚集，增加纤溶性，降低血管通透性，增加动脉舒缩力和血流量。延缓血管并发症的发生。(8) 抑制糖化终末产物(AGE的生成。(9)抑制甲基乙二醛(丙酮醛，Methylglyoxal,MG的生成，MG为一种反应性a-二竣基物，与糖尿病的慢性并发症有密切关系。二甲双胍可直接抑制MG生成，还可通过降低血糖而间接降低对组织的损害。2、适应症经饮

6、食控制和体育锻炼，血糖仍未降到满意水平者。肥胖的高血糖患者。因为这类患者服用这类药物不会使体重进一步增加，体重的功而且还有点减低效，有人甚至认为双胍类降糖药可用于糖耐量损害者及肥胖的治疗。类降糖药、葡萄糖可以与磺脲苷酶抑制剂、噻唑二酮类和胰岛素合用，加强降糖力度。胍类降糖药以减少胰岛素的用同时可以加用双量。年龄不太大、肝肾功能问题不大，而且没有发生酮症危险的患者。3、二甲双胍副作用：乳酸性酸中毒。双服类降糖药，尤其是降糖灵的最严重的副作用就是乳酸性酸中毒。当降糖灵的剂量大于每日150毫克时，就会使体内乳酸的生成量有所增加。老年人，或者年龄虽然不太大，但心血管、肺、肝、肾有问题的糖尿病病患者，由

7、于体内缺氧，乳酸的生成增多，而其代谢、清除发生障碍，容易发生乳酸性酸中毒，这类患者如服用较大量的降糖灵，发生乳酸性酸中毒的危险性就明显增大。消化道反应。表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、口内有金属味、腹胀、腹泻等,降糖灵引起胃肠道症状的可能性比二甲双胍大，其程度也比二甲双胍严重。肝、肾损害。对于肝功能不正常，转氨酶升高的糖尿病患者，或是肾功能不好，尿蛋白持续阳性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆积、升高的患者，双胍类降糖药有使肝、肾功能进一步变坏的危险。加重酮症酸中毒。降糖灵能促进酮体的生成，所以有酮症酸中毒或酮症酸中毒倾向的糖尿病患者不宜用之。三a-糖甘酶抑制剂在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争

8、水解碳水化合物的糖苷水解酶，从而减慢碳水化合物水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。单独应用或与其他降糖药物合用，可以降低病人的餐后血糖。代表药物：阿卡波糖，伏格列波糖1、适应于：各型糖尿病患者。尤其适用于餐后高血糖的治疗。也用于糖耐量异常(IGT)者的干预治疗。几乎所有糖尿病患者在发病前期都有经过成了糖尿病人防治的一个重要环节。2 、 临床应用注意IGT阶段，因此对IGT进行干预治疗(1) 可单独应用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素合用，特别适用于主要表现为餐后高血糖的患者(2) 与二甲双胍合用可考虑作为肥胖的2型糖尿病患者的首选治疗(3)宜于吃第一口饭时服用(4)可出现肠鸣、腹胀、恶心

9、、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应(5)有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者、慢性胰腺炎、烟酒过度嗜好者禁用(6)儿童、妊娠期和哺乳期妇女禁用(7)应避免同时服用考来酰胺、肠道吸附剂和消化酶类制剂，以免影响降糖效果四胰岛素增敏剂(曝噪烷二酮类)1作用机制：作用于细胞核受体，调节细胞的基因表达，增加外周组织对胰岛素的反应性，从而改善肝、脂肪细胞的胰岛素抵抗，从而起到降糖作用。(激活过氧化物酶体增殖因子激活的丫-型受体(PPAFY)有关。增加胰岛素介导的葡萄糖转运子GLUT-4的表达。)2、适用于2型糖尿病患者。但下列病人禁用格列酮类药物：(1)伴有水肿的糖尿病患者；(2)伴有严重肝脏病变的

10、糖尿病患者；(3) 1型糖尿病患者；(4)伴有糖尿病酮症酸中毒的患者；(5)孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；(6)18岁以下的糖尿病患者3、代表药物：(1)罗格列酮(文迪雅)作用特点是：提高机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素B细胞的功能。还可降低病人体内总胆固醇和甘油三酯的浓度，起到防治糖尿病并发症的作用。老年人和伴有肾功能不全的糖尿病患者也可选用此药。(2)毗格列酮(曲格列酮)是作(艾汀)用最强的胰岛素增敏剂。人血浆它可以使人体内的胰岛素得以充分的利用，它还能显著降低病而游离中游离脂肪酸的浓度，脂肪酸对胰岛B细胞具有脂毒性，故有保护胰岛B细胞的作用。临床研究证明，曲格列酮可以明显改善肥胖患者

11、及糖耐量减低患者机体组织对胰岛素的敏感性，从而延缓或防止其向2型糖尿病转变。五胰岛素促泌剂1、作用机制：通过与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的ATP敏感的钾离子通道关闭，抑制钾离子从B细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的钙离子通道，使细胞外钙离子进入细胞内，促进储存的胰岛素分泌。低血糖较磺月尿类药物少见。2、注意事项：(1)可单独应用或与双服类药物合用。(2)宜进餐前0?30分钟内服用。通常为15分钟，根据用餐次数服用(3)可能出现过敏反应、低血糖、体重增加(4)糖尿病酮症酸中毒、严重肝、肾功能损害、昏迷患者禁用(5)妊娠期和哺乳期妇女禁用(6)75岁以上老年人，12岁

12、以下儿童禁用(7)重度感染、外伤和重大手术等应激状态的患者慎用3、代表药物：(1)苯甲酸衍生物(瑞格列奈)：起效快，作用时间短，不易出现低血糖。适用范围广，近年来得到广泛应用。最佳服用剂量为120毫克，于每餐前10分钟服下。口服30分钟起效，60-90分钟达到高峰，持续时间V4小时。大部分经粪便排泄，8%经肾脏排泄。最大的优点是促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复。(2)D-苯丙氨酸的衍生物(那格列奈)：15分钟起效，1-2两小时达最大效应，单次给药作用可维持4小时，83%经肾脏排泄，10%经粪便排泄。降糖药（一）按给药方式分类:1?胰岛素2. 口服降糖药主要有5 类 :磺脲类第一代磺脲类

13、：甲磺丁脲（二代磺脲类：格列苯脲（格列吡嗪（ glipizide ）第三代磺脲类：格列美脲（ 双胍类tolbutamide )氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) glibenclamide )格列齐特 ( gliclazide )格列喹酮 (gliquidone )glimepiride )a 葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂、胰岛素1 胰岛素分类1.1 . 超短效胰岛素：有优泌乐（赖脯胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）等。本品注射后（赖脯胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）等。本品注射后10?20 分钟起效， 40 分钟为作用高峰，作用持续时间1.2 . 短效胰岛素

14、：有猪和人胰岛素两种。诺和灵3?5小时，可餐前注射。R、优泌林R和甘舒霖R为人胰岛素。本品注射后30分钟开始作用，持续5?7小时，可用于皮下、肌肉注射及静脉点滴，一般在餐前30分钟皮下注射。1.3 .中效胰岛素：有诺和灵N,优泌林N和甘舒霖No本品注射后3小时起效，6?8小时为作用高峰，持续时间为14?16小时。作用持续时间的长短与注射的剂量有关。中效胰岛素可以和短效胰岛素混合注射，亦可以单独使用。中效胰岛素每日注射一次或两次，应根据病情决定。皮下或肌肉注射，但不可静脉点滴。中效胰岛素是混悬液，抽取前应摇匀。1.4 ?长效胰岛素（包括鱼精蛋白锌胰岛素）：如来得时（甘精胰岛素）、诺和平（地特胰岛

15、素），本品一般为每日傍晚注射，起效时间为1.5小时，作用可平稳保持22小时左右，且不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应亦较少；国产长效胰岛素是鱼精蛋白锌猪胰岛素，早已在临床使用。本品注射后4小时开始起效，8?12小时为作用高峰，持续时间约24小时，其缺点是药物吸收差，药效不稳定。长效胰岛素一般不单用，常与短效胰岛素合用，不可作静脉点滴。1.5 .预混胰岛素：是将短效与中效胰岛素按不同比例（30/70/、50/50、70/30）预先混合的胰岛素制剂，如诺和灵30R为30%若和灵R与70%若和灵N预先混合的胰岛素。选择30/70或50/50、70/30是根据病人早餐后及午餐后血糖水平来决定早餐前

16、一次剂量皮下注射；根据病人晚餐后及次日凌晨血糖水平来决定晚餐前皮下注射剂量。2胰岛素药理作用（1）对代谢的影响 糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。 脂肪代谢：促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。 蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用3作用机制胰岛素+胰岛素受体a亚单位t酪氨酸蛋白激酶m第二信使应（磷脂肌醇系统）t细胞效4胰岛素治疗的适应症1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病。5胰岛素的副作用按作用机制分类：常用口服抗糖尿病药物的分类1. 促

17、进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（SUS餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）2. 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物：双胍类（二甲双胍）3. 抑制肠道葡萄糖吸收的药物：a-糖苷酶抑制剂4. 胰岛素增敏剂（TZDS:噻唑烷二酮类，双胍类1.1胰岛素促泌剂SUs:治疗T2DM的主要药物之一。:新型降糖药那格列奈、瑞格列奈1.1.1磺脲类药物的降糖机制ATP敏感的钾离子通道关闭，刺激胰腺B细胞释放胰岛素；1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素1.1.2磺脲类药物适应症2型糖尿病的一线用药（首选）；空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中-长效类药物（如格列本脲、格列美脲

18、、格列齐特、格列吡嗪控释片）。FPG<13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体（ICA）或谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。1.1.3禁忌症1 型糖尿病患者；2 型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者;1.1.4副作用:恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏,贫血，血小板减少，皮疹:影响缺血预适应。1.2餐时血糖调节剂Repaglinide（瑞格列奈）Nateglinide（那格列奈）1.2.1 适应症2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；“进餐服药，不进餐不服药”1.2.2副作用糖。可增加体重；SU低，且多在白

19、天发生，而SU则趋于晚上发生。2.抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物2.1作用机制是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。2.2适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选；2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应；1 型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；2. 3二甲双胍禁忌症、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒;感染、手术等应激情况。>80岁；进食过少的患者。2. 4二甲双胍在T2DM治疗中的作用肝脏：降低空腹血糖肌肉：帮助保持一整天的血糖水平3. 减少碳水化合物吸收的药物：糖苷酶抑制剂-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程3. 1作用机制

20、-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。4?6小时。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。3. 2适应症6.1 ? 7.8 mmo? L-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI最佳适应T2DM的发生3. 3副作用胃肠排气增多等胃肠道副反应，二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常。AGI 不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。4. 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类( TZDs)TZDs 是

21、 80 年代初研制，统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类可随治疗时间的延长而减弱，只能用葡萄糖口服或静( glitazones)大多(Ciglitazone)(Troglitazone,TRG)(Rosiglitazone,RSG)(Pioglitazone,PIO)4. 1作用机制:作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体丫(PPAY)后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。对心血管疾病的各种危险因子有改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(F

22、FA)、降低尿白蛋白排泄量。5. 2适应症/超重的T2DM患者。TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。T2DM患者时，TZD在降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。TZD则是骨骼肌,两者合用显示良好的效果。6. 3副作用与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。7. 4禁忌症（伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭）。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对

23、水潴留的敏感性。降糖药（二）降糖药合理的联合用药方案2型糖尿病治疗指南中对非肥胖和合并肥胖的患者建议分别采用磺脲类或双胍类药物作为起始治疗，当单用某一类口服降糖药不能达到理想的血糖控制时，往往需要联合应用2种或以上口服降糖药。合理的联合用药方案不仅能使血糖达标，还可相互抵消药物的不良反应，避免单用药物至最大剂量带来的副作用。以下是临床最常用的几种联合用药方案。1. 磺脲类+双胍类为临床常见的联合用药组合。2型糖尿病患者均存在不同程度的胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗，非肥胖的患者联合应用双胍类药物，可增加胰岛素作用靶组织对葡萄糖的摄取和利用,抑制肝糖原的分解及糖异生，提高胰岛素的敏感性，抵消磺脲

24、类药物增重的作用。而肥胖者单用双胍类药物血糖控制不佳也可联用磺脲类药物。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.7%，空腹血糖降低约3.5mmol/L。2. 磺脲类+a-葡萄糖苷酶抑制剂目前许多大型临床研究已经证实，餐后高血糖与大血管并发症相关，因此血糖监测不能单纯着眼于空腹血糖。当单用磺脲类药物不能有效控制餐后血糖时，应考虑加用a-葡萄糖苷酶抑制剂，使餐后血糖高峰降低及延迟。由于该药能持续抑制餐后高血糖而降低胰岛素的需要量，故可减少联用的磺脲类药物剂量，且该药不增加体重。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.3%，空腹血糖降低约2.2mmol/L。3. 磺脲类+噻唑烷二酮类磺脲

25、类药物的长期应用往往会导致药物的继发失效，一般报道每年发生率约5%-10%，这可能是由于该药持续地刺激胰岛素分泌而加重高胰岛素血症及胰岛素抵抗，也可能是B细胞功能进一步恶化及磺脲类受体下调所致，在长期单用药及剂量较大时容易发生。解决的办法是加用作用机制不同的另一类药以减少磺脲类药物用量，如加用噻唑烷二酮类是较好的选择，后者可增加胰岛素的敏感性，减少内源性胰岛素的需要量。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%?1.8%，空腹血糖降低约2.8?3.3mmol/L。4. 双胍类+噻唑烷二酮类两者均被称作胰岛素增敏剂，以不同作用靶点及作用机制促进胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄取及利用，单独应用

26、时降血糖作用较弱，联合应用于重度肥胖伴明显胰岛素抵抗而血糖轻中度升高的患者较为理想。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%?0.8%,空腹血糖降低约2.2?3.8mmol/L。5. 非磺脲类的钾通道关闭剂+双胍类非磺脲类钾通道关闭剂即苯甲酸、苯丙氨酸衍生物类因与受体结合及解离迅速，服药后可快速刺激胰岛素分泌，模拟生理性胰岛素急性时相分泌，更有利于餐后血糖控制而低血糖发生率较低，与双胍类药物联用的益处同磺脲类，而餐后血糖控制更为理想。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.4%，空腹血糖降低约2.2mmol/L。对于具体个人而言并非绝对以上联合用药对血糖降低的数值来源于国外大型

27、临床试验结果或 2 种药物联用仍不能使血糖适用。另外，对于血糖明显升高而不愿应用胰岛素治疗的患者控制理想的患者，当然可考虑3种或4种口服药物联合应用，如磺脲类+双胍类+噻唑烷二酮类等。但既要考虑到联用不同作用机理的药物，又要考虑到每类药物的用药特性、药物经济学和患者的依从性。如磺脲类应在餐前半小时左右服用，而阿卡波糖和双胍类分别要求需在进餐时和进餐后服用，这样三者联用患者的依从性明显下降。另外，临床上常见一些不合理的配伍，如“达美康+消渴丸”，表面上看似乎中西医结合，而实际上“消渴丸”的成分是“优降糖”，两者合用实际上是增加了磺脲类药物的剂量；“磺脲类+苯甲酸或苯丙氨酸衍生物类”也不是合理的搭

28、配，两者虽然作用位点不一样，但结果都是促进内源性胰岛素的分泌。一般认为联合用药情况下，排除饮食、运动、应激、感染等因素，血糖仍控制欠佳的，如空腹血糖7.8mmol/L,糖化血红蛋白8%则需要考虑胰岛素补充治疗。最后，需要强调的是2型糖尿病降糖治疗并非最终目的，须同时重视其他相关的心血管病危险因素，如鼓励戒烟、降压和调脂治疗等，以达到减少糖尿病各种并发症和合并症的目的，提高患者的生活质量和延长寿命。磺脲类药物应用的专家共识北京中日友好医院杨文英执笔编者按磺脲类降糖药自50年代问世以来，临床应用已经历了近半个世纪。在多年的发展历程中，该类药物的临床应用经验和试验研究都得到了不断丰富。近年来，虽然又

29、有许多新的药物涌现，但根据2003年DiabetesCare对美国2型糖尿病口服用药情况统计，磺脲类仍占50%以上。因此，磺脲类仍是2型糖尿病治疗中一类十分重要的药物。随着2型糖尿病发病机制研究的深入，临床上对其治疗中的某些问题产生了争议，特别是对磺脲类药物的有效性、安全性、适应证以及禁忌证等方面存在不同看法。为了指导临床科学合理用药，2004年3月27日，来自全国糖尿病领域的19位专家汇聚上海，共同对磺脲类药物在2型糖尿病治疗中的地位进行了广泛研讨，并达成了磺脲类药物临床应用的专家共识。会议由著名糖尿病专家陈家伦教授主持，杨文英教授对磺脲类药物应用以及专家意见进行了总结。这一从磺脲类药物作用

30、机制到有效性、安全性等方面进行全面阐述和评价的共识报告，将帮助临床医生正确认识磺脲类药物在2型糖尿病治疗中的作用，并指导临床科学合理用药。就目前所知，2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。治疗糖尿病的口服降糖药物也随着对糖尿病病理生理机制认识的深入而不断推陈出新。磺脲类药物作为最早被发现和被广泛应用的降糖药物，由于其经济性以及中国人存在重胰岛素抵抗者相对较少，所以该类药物更符合中国国情。磺脲类药物不断更新，新的剂型也不断出现，比如每天一次的控释片、缓释片的出现，既减小了服用剂量，又方便了患者服用。本文主要

31、就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果、安全性等方面做一综述。磺脲类药物的发展历史历史上磺胺类抗菌药的降糖潜能曾两次被发现：1942年法国人Jambon发现伤寒患者在接受磺胺类药物治疗时发生严重的低血糖反应，在药理学家的帮助下，Jambon随即进行了基础研究：磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺，再给予磺胺类药物后，血糖却没有下降。因此，他们意识到此类药物需要经过胰岛功能来发挥作用。但由于第二次世界大战的原因及当时较低的糖尿病发病率，其在2型糖尿病治疗上的意义被忽略。1955年，Fanke和Fuchs在试验一新型改良磺胺(Carbutamide)时，发现该类药能导致震颤、出汗等

32、低血糖反应。在此后的11年间，第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以后，以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛应用至今，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列唾酮、格列波月尿、格列美月尿。第一代磺月尿类药物与第二代磺月尿类药物相比，前者对磺月尿类药物受体（sulfonylureareceptorSUR）亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量（数百至数千毫克）才能达到与之相同的降糖效果；另一方面，第一代比第二代磺月尿类药物所引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺月尿类药物在临床上应用越来越少。目前在国

33、内常用的磺月尿类药物中，格列本月尿、格列美月尿、格列咄嗪控释剂、格列齐特及格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强，格列唾酮和格列毗嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺月尿类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列唾酮主要经胆道排出，大约只有5瓶肾脏排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。各种磺月尿药物的药理作用特点见表。表国内常用磺月尿类药物的药理特点药名每日剂量（mg）次数（次/日）达峰时间（小时）半衰期（小时）作用时间（小时）代谢/排泄氯磺丙月尿n100?50012?73660肾甲磺丁月尿500?30002?33?43?286?12肝格列本月尿1.25?151?32?61016?24

34、肝/肾格列毗嗪2.5?301?31?3712?24肝/肾格列咄嗪控释片5?2016?12724肝/肾格列唯酮15?1801?31?28肝/胆格列齐特40?3201?2510?1210?24肝/肾格列美月尿1?812?35?916?24肝/肾磺月尿类药物的降糖机制1.胰腺内作用机制现已清楚，促使B细胞ATP敏感的钾离子（KATP）通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺月尿类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ATP）均可通过此机制刺激胰腺B细胞释放胰岛素。近年来对磺月尿药物刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的分子机制认识也在不断深入和完善，包括以下两条途径：依束KATP通道的途径：磺月尿类药物通过与

35、B细胞膜上的磺月尿类药物受体特异性结合，使KATP通道关闭，细胞内的K+外流受阻，因而细胞内K+浓度升高细胞膜去极化触发L一型电压依赖的Ca2+通道开放细胞外Ca2+内流增加使胞浆内Ca2+浓度升高刺激胰岛素分泌颗粒向细胞外分泌。这一过程可能由Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶（CaMK）介导。不依赖KATP通道的途径：近十年来发现，磺月尿类药物并不仅局限于与B细胞膜上的SUR结合，研究中发现3 H标记的格列美月尿和3 H标记的格列本月尿还可与B细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种65KD蛋白结合。通过对B细胞的电压钳研究还证实，磺月尿类药物可不通过关闭KATP通道而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌作

36、用。这些均提示磺月尿药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用。ErikR等最近阐述了其作用的分子模式：分泌颗粒内pH值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件，胰岛素分泌颗粒膜上的v型质子泵（v-H+ATPase）负责将H+泵入分泌颗粒内使颗粒内环境酸化，这一过程需颗粒膜上的CIC3氯离子通道同时将C1转运入颗粒内以保持电中性。磺月尿类药物与胰岛素分泌颗粒膜上的65KD蛋白受体（gSUR）结合后，引起与之耦连的CIC3氯离子通道活性增加，后者与分泌颗粒膜上的vH+ATPase协同作用，分别将细胞浆中的C1T口H+转运入分泌颗粒内，使颗粒内的微环境极度酸化，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌（如图）。图

37、磺月尿类药物直接加强v-H -ATPaseCa2+依赖的促胰岛素分泌作用模式(Diabetes2002,51:S33-S36)2?胰腺外作用机制近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现，磺月尿类药物除了对B细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加10%?52%（平均29衿，但也有研究者认为，此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。总体看来，不同磺月尿类药物可能具有不同程度的内在拟胰岛素作用，但大多数磺月尿类药物需在较高的血药浓度时才具有此作用，因此可能并不具有实际临床意义。大量研究报道格列美月尿在离体培养的脂肪细胞和肌细胞中，具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。格列美月尿可激活细胞内特异的蛋白磷酸化

38、酶而促进GLUT4/1的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶-3的活性，从而促进外周组织对葡萄糖的利用。格列美月尿的胰外作用分子模式：格列美月尿以一种不能饱和的及时间依赖的方式直接插入脂肪细胞/肌细胞细胞膜上的Caveolae/DIGs区（Caveolae/Detergentinsolubleglycolipidenrlchedrafts）,通过对DIGs结构/组成直接影响和/或通过诱导GPI-PLC激活进而使GPI一脂质/蛋白从DIGs区脂溶性释放，进而引起特异性DIG/caveolae成分的重新分布。结果，酰化的非受体酪氨酸激酶（non-RTK）,例如pp59Lyn,从caveolin

39、（一种29KD的膜蛋白）分离并迁移至细胞膜的非DIGS区而被解除抑制。这些过程伴随着Caveolin酪氨酸磷酸化，可进一步使pp59Lyn和Caveolin间的相互作用失去稳定性或抑制它们重新结合。被活化的nonRTK使IRS蛋白在特定的酪氨酸残基磷酸化，进而发动代谢性的拟胰岛素信号通过PI-3K通路沿着IRS下游的胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成途径及GLUT4转位装辂。磺月尿类药物的有效性1?降糖作用多项临床试验表明，磺脲类药物刺激胰岛素释放可达原有的2倍左右，各种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同，但经剂量调整后，每片磺脲药物的降糖效果基本相当。磺脲类药物降糖幅度直接与起始治疗时的空腹血糖

40、（FPG）水平有关。对于起始治疗时HbA1cV10%、FPG为200mg/dl左右的2型糖尿病患者，磺脲药物可使FPG降低60?70mg/dl,HbA1c降低1.5%?2.0%磺月尿类药物每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性，取决于病人尚存的胰岛功能，但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应明显增加。例如普通剂型的格列吡嗪最大允许剂量可达30mg/日;格列吡嗪控释片（最大剂量为20mg/日）能使药物在24小时内以较低浓度持续释放，可维持血药浓度50?300ng/ml,恰好位于格列吡嗪有效血药浓度范围内。FPGV250mg/dl、有较好的胰岛功能、新

41、诊断糖尿病、胰岛细胞抗体（ICA）或谷氨酸脱竣酶抗体（GADQ阴性的糖尿病患者对磺月尿药物反应良好。2.葡萄糖依赖的降糖作用磺脲类药物对胰岛B细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响，即所谓的“葡萄糖依赖作用”。试验证实磺脲类药物在较低的血药浓度时，不同的血糖水平刺激胰岛素分泌的作用不同。现有资料显示，格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服1次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少。另外，随着对胰岛素分泌时相的深入研究发现，不论静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌，还是进餐后不幸

42、的是，几乎所有以恢复胰岛素生理分泌模甚至有可能预防 IGT 发格列齐特以及非磺脲类促分泌的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系。的糖耐量受损（IGT）和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失，式为目的的治疗手段可有效预防2型糖尿病患者餐后血糖的波动，展到糖尿病。现有数据显示第二代磺脲类药物中的格列吡嗪、剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌。3.其他作用冠心病是2型糖尿病患者的主要死亡原因，2型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素，因此人们也很想了解磺脲类药物是否也能改善这些危险因子。已有的大多数研究显示，磺脲类药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用，如甘油三脂（TG）水平下降，这种

43、效应可能是继发于血糖下降的间接作用结果。格列吡嗪和格列齐特对凝血和纤溶系统（PAI-1）的影响研究结果不尽一致，因此它们对微血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。4?联合用药使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，可以合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、a-糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物5.磺脲类药失效大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制（FPG>250mg/dl或FPG下降V20mg/dl），称为磺脲类药物原发性失效。有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失，称为磺脲类药物继发性失效，每年发生率为5%?10%,大

44、约10年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素。继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发性失效每年发生率约为5%? 10%。继发性失效的主要原因为 B 细胞功能逐渐恶化和如与双胍类药物、外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药可以降低继发性失效的发生率，噻唑烷二酮类、胰岛素合用。6?磺脲类药物的选药原则（1）可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；（2）老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；（3）轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；（4）病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中-长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片

45、）。磺脲类药物的安全性1 ?低血糖反应磺脲类药物的不良反应发生率低，约为2%?5%,第二代磺脲类药物不良反应发生率较第一代更低。磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症，增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲为长效磺脲类药物，格列本脲的代谢产物也具降糖活性，两者均由肾脏排泄，因此在老年患者尤其是合并有肾功能减退者常可引起严重而持久的低血糖反应。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂，但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，低血糖发生率较格列本脲显著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用时间均较短，且格列喹酮只有5%经肾脏排泄，因而老年

46、人使用较为安全，但应注意部分格列吡嗪在消化道进行肝肠循环，肝功能不全时其作用时间延长。2 .体重增加另一令人关注的问题是，长期使用磺脲类药物过程中出现体重增加。临床研究显示，格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲类药物低。3 ?其他不良反应磺脲类药物其他少见的不良反应包括：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹等。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而引起低钠血症和水潴留。4?禁忌证和注意事项磺脲类药物禁忌证：1型糖尿病患者不可单独使用；有急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；有严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者；对磺

47、胺类药物过敏者。磺脲类药物使用注意事项：妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用。磺脲类药物与缺血预适应SUR根据结构和表达部位不同可分为SUR1、SUR2A、SUR2B三种亚型。SUR1主要表达在B细胞和脑，SUR2A主要表达在心脏和骨骼肌，SUR2B主要表达在血管平滑肌和大脑。基础状态下B细胞膜上的SUR1/KIR6.2处于开放状态，血糖、磺脲类药物可关闭通道从而刺激胰岛素分泌；而心肌细胞膜上的SUR2A/KIR6.2和血管平滑肌和大脑的SUR2B/KIR6.2,在基础状态时处于关闭状态，仅在缺血、缺氧时开放。当KAT

48、P通道开放后，电压依赖的Ca2+通道关闭，从而减轻心肌耗氧，这种缺血状态KATP通道自动开放的机制称为“缺血预适应”。缺血预适应机制可保护心肌以及舒张血管，缺血预适应的关键是KATP通道开放。不同磺脲类药物对不同亚型SUR的选择有很大差异，格列齐特、甲苯磺丁脲、格列吡嗪控释片对SUR1高度选择，对SUR2A、SUR2B作用不强。非选择性磺脲类药物是否会对心肌缺血预适应保护机制产生不良作用受到关注。动物实验证明，格列本脲可抑制大鼠和狗的心肌和冠状动脉血管的KATP通道，阻断缺血预适应。然而UKPDS大规模临床试验结果并未显示格列本月尿、氯磺丙月尿能增加新诊断2型糖尿病的心血管事件。小结各种磺脲类

49、药经过半个世纪的发展，磺脲类药物已成为口服降糖药家族中成员最多的一族，物的药代动力学、药效、不良反应等诸多方面均存在差异。磺脲类药物可作为非超重或肥胖2型糖尿病患者的一线用药，所有2型糖尿病如果磺脲类单药治疗未能达标或失效可与胰岛素/双胍类药物/胰岛素增敏剂联合使用。通用名称：格列齐特缓释片功能主治：当单用饮食疗法，运动治疗和减轻体重不足以控制血糖水平的成人非胰岛素依赖型糖尿病（2型）。用法用量：口服，仅用于成年人。每日1次，剂量为1至4片，30?120mg建议于早餐时服用。如某日忘记服用药物，第二日服药剂量不得增加。与所有降血糖药一样，应根据患者的代谢反应（血糖，HbAlc）来调整剂量。首次

50、剂量首次建议剂量为每日30m?如血糖水平令人满意，可采用此剂量用作维持治疗；如血糖水平不佳，剂量可逐次增至每日60,90或120mg每次增量间隔至少1个月，治疗2周后血糖仍无下降时除外。遇到这种情况，可提议于治疗二周后增加剂量。最大建议剂量必须不得超过每日120mg用格列齐特缓释片代替格列齐特80mg:格列齐特80mg一片相当于格列齐特缓释片一片。替代时，必须提供血糖监测。用格列齐特缓释片代替其它口服降血糖药物：格列齐特缓释片可代替其它口服治疗糖尿病药物治疗。在这种情况下，必须考虑先前所用降血糖药物的剂量和半衰期。一般换用格列齐特缓释片时无需过渡期，开始以剂量为30mg较好。然后如前述按患者的

51、血糖情况进行调整。如患者从具有长半衰期的磺脲类药物改用格列齐特缓释片，为了避免两种药物的药效叠加以及随后发生的低血糖危险，需有几天的治疗窗口期进行调整。在换用本药物时，建议遵照前述首次服用格列齐特缓释片治疗所采用的步骤，即首次治疗剂量每日30mg,然后根据代谢情况逐次增量。与其他口服治疗糖尿病药联合应用：格列齐特缓释片可与双胍类，a葡萄苷酶抑制剂或胰岛素合用。格列齐特缓释片不能充分控制的患者，在严密的医疗监测下，治疗初期合并胰岛素治疗。对轻度或中度肾功能不全患者：治疗方案与肾功能正常的患者相同，但需小心监测。这些资料已被临床实验所证实。对低血糖症的高危患者：营养不足或营养不良状态，严重或代偿较

52、差的内分泌疾病（垂体前叶功能不足，甲状腺机能减退，促肾上腺功能不足），长期和/或大剂量皮质激素治疗撤停，严重血管性疾病（严重冠心病，颈动脉严重受损，弥漫性血管病变），建议以30mg/天的最小剂量开始治疗。或遵医嘱。不良反应：低血糖：如同其它磺脲类药物，尤其是进餐间隔时间不规则，或少吃了1餐或数餐的情况下，用格列齐特缓释片治疗可导致低血糖发生。低血糖可有如下症状：头痛，极度饥饿，恶心，呕吐，倦怠，倦睡，睡眠障碍，激动，攻击性行为，集中力和注意力下降，反应迟缓，抑郁，精神错乱，视觉及语言障碍，失语，震颤，轻瘫，感觉障碍，头晕，乏力感，自我控制丧失，谵妄，惊厥，呼吸表浅，心动徐缓，倦睡和意识丧失甚至

53、昏迷至死亡。另外，观察到肾上腺素能反调节症状：出汗，皮肤潮湿，焦虑，心动过速，高血压，心悸、心绞痛及心律失常。这些症状通常在摄入碳水化合物（糖）后消失。然而，人造糖类替代品无效。对于长期严重低血糖病例，即使因吸收了糖而暂时得到控制，仍然可能需要立即药物治疗，甚至需要住院治疗。胃肠道功能障碍：例如腹痛，恶心，呕吐，消化不良，腹泻，便秘都有过较少报导，但如在早餐时服用格列齐特，这些症状可以避免或使风险降低到最低。罕见的不良反应：皮肤和皮下反应：皮疹，瘙痒，荨麻疹，红斑，斑丘疹，起泡。其他磺脲类药物，极少数病例有过敏性结节性脉管炎。血液疾病：极罕见，包括贫血，白细胞减少，血小板减少，粒细胞减少等。这

54、些异常通常是可逆的，治疗停止时消失。其他磺脲类药物，少数病例可见红细胞减少，粒细胞缺乏，贫血及各类血细胞减少等。肝-胆疾病：肝酶水平增高（ALT,AST,碱性磷酸酶），肝炎（罕见），如有胆汁郁积性黄疸出现，中止治疗。其他磺脲类药物，少数病例罕见肝酶水平增高，肝功能不全（胆汁郁积和黄疸），甚至出现肝炎，中断治疗后，症状消退。仅有少数病例出现危及生命的肝功能衰竭。通常这些症状于中断治疗后一般都会消失。视力障碍：暂时性视力障碍，可能因为开始治疗时的血糖水平变化。禁忌：已知对格列齐特或其中一种赋形剂、其它磺脲类、磺胺类药物过敏I型糖尿病：糖尿病昏迷前期，糖尿病酮症酸中毒：严重肾或肝功能不全：对这些病例

55、建议应用胰岛素。应用咪康唑治疗者（参见药物相互作用）。哺乳期（参见孕妇及哺乳期妇女用药）通用名称：盐酸二甲双胍肠溶片功能主治：（1）本品首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。（2）对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素的用量，防止低血糖发生。（3）本品也可与磺酰脲类口服降血糖药合用，具协同作用。用法用量：糖尿病治疗应根据血糖测定情况按个体化原则进行。从小剂量开始使用，根据病人状况，逐渐增加剂量。成人最大推荐剂量为每日1.8g。通常起始剂量为0.25g，每日二次，餐前服用。约一周后，如病情控制不满意，可加至一日3次，每次0.25g，逐渐加至每日1.8g，分次服用。儿童患者的起始剂量一般为0.25g，每天二次，餐前服用。根