生产工艺验证基础知识与实务教材(共53页).ppt

1、生产验证生产验证生产工艺验证根底知识与实务生产工艺验证根底知识与实务浙江车头制药股份目录1、概念与根底知识2、企业实施验证的原那么要求与一般要求3、验证分类及适用条件4、工艺验证的内容5、附加研究6、工作流程7、工艺验证文件什么是验证？l新版GMP 验证：证明任何操作规程或方法、生产工艺或系统能够到达预期结果的一系列活动。lQ7A 验证：为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地生产出符合既定接受标准的结果的提供充分保证的文件程序。什么是工艺验证？lGMP 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。lQ7A 工艺验证是证明在预定的工艺参数范围内运行的工

2、艺能持续有效地生产出符合预定的质量标准和质量属性的中间体或原料药的证明文件。简单的去理解 生产工艺验证就是证明产品工艺过程与产品质量符合预期要求的验证活动。工艺验证与工艺试验工艺验证与工艺试验工艺开发工艺开发过程中过程中工艺条件工艺条件的优选试的优选试验验确定最佳确定最佳工艺条件工艺条件正式投产正式投产前前,投产后投产后工艺条件工艺条件的稳定性的稳定性考察考察证实设定证实设定的工艺条的工艺条件稳定、件稳定、可靠可靠工艺验证的目的 证明各个化学单元反响，工艺条件以及操作是否能适合该产品的常规生产，并证明在使用规定的原辅料及设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和

3、可靠性。GMP对验证的要求12条第一百三十八条 企业应当确定需要进行确实认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目标：一设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本标准要求；二安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；三运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；四性能确

4、认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；五工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。GMP对验证的要求 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。 第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境或厂房、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以

5、有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回忆分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够到达预期结果。GMP对验证的要求 第一百四十五条 企业应当制定验证总方案，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 第一百四十六条 验证总方案或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。 第一百四十七

6、条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。 第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论包括评价和建议应当有记录并存档。 第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。验证判断标准l证明核心工艺参数（条件）产品特性（质量标准）重现性可靠性符合性稳定性二、企业实施验证的原那么要求与一般要求?制药工业的质量管理?第5节的阐述：验证是GMP的重要组成局部，应按照预定的方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。生产工艺

7、和规程方法确实立应以验证的结果为根底，并需定期进行再验证，以确保到达预期结果。应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。工艺验证的原那么要求 l关键工艺应该进行前验证或回忆性验证；l采用新的工艺规程或新的工艺方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品；l生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化)都必须经过验证。工艺验证的一般要求 l前提l 工艺验证只有在所使用的设备或设施已完成安装确认(IQ)，运行确认(OQ)和性能确认(PQ)，具备了适当的产品质量标准(如中国药典、美国药典、企业内控标准)，且检

8、验方法已经过验证的根底上来实施的。l验证批次l 为了证明工艺的重现性和可靠性，工艺验证一般要求至少作3 批连续的成功批号。工艺验证的一般要求l新产品的工艺验证l 指一个产品由实验室小试成功到中试放大到常规大生产的转化，因此在正式验证前一些工艺参数不确定，可以先进行至少一个批号的开发批工艺验证，根据开发批验证得出的数据可以调整一些工艺参数和设备操作，为后面进行的正式验证提供可靠的数据根底。工艺验证的一般要求l可接受标准l控制的工艺参数符合既定标准。l验证批的收率符合既定标准。l产品的质量符合既定标准或内控标准。l偏差 对验证中任何同标准不符的偏差都应记录，并调查原因，采取整改措施。 验证中的偏差

9、l在验证过程中一般会有偏差的发生：l验证的执行中l数据的审阅中l偏差最终要由生产和质量部门的负责人联合进行审阅，并决定进一步的行动措施。l不能符合既定的验证指标 验证失败l非关键因素的偏差 恰当的书面记录和评价l方案在准备中出现的过失 充分的书面依据，以证明验证 结果符合实际的指标三、验证分类及适用条件l前验证l回忆性验证l再验证l同步验证 前验证l通常指投入使用前必须完成并到达设定要求的验证。新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。l前验证的成功是实现新工艺从开发部门向 生产部门转移的必要条件，它是一个新产品 开发方案的终点，也是常规生产的起点。l目标：考

10、察并确认工艺的重现性和可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。回忆性验证：l指以历史数据的统计分析为根底的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。l当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回忆性验证的方式进行验证。l选用的批号应当能够代表审核时段中的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定。再验证： 系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态没有发生漂移而进行的验证。 根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型： 药监部门或法规要求的强制性再验证 发生变更时的“改变性再验证 每隔一段时间进行的“定期再验证同步

11、验证： 系指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺到达预计要求的活动。 适用条件及具体方法 验证分类适用条件具体方法前验证通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料对中试生产阶段后期的的1-3批进行评估，证实工艺设计与条件控制达到预计的要求适用条件及具体方法验证分类适用条件具体方法回顾性验证 1、适用于某一产品或生产工艺已经过一定时间的连续生产，其工艺操作及设备没有发生改变。2、用于过去未经过充分的工艺验证，但现在仍在使用的生

12、产工艺。 收集近期生产的至少1030 批（一般用20批以上比较保险）的数据进行分析评估，以证明工艺的稳定性和可控性，收集的数据至少包括以下内容。1、主要的原辅料检验结果。2、所有的中间体、半成品及成品质量检验结果。3、过程控制检验结果。4、偏差及整改的措施。5、设备的确认情况及设备的校验情况。6、客户的投诉。7、稳定性考查。 适用条件及具体方法验证分类适用条件具体方法再验证 1、工艺发生变更时指工艺过程、合成路线、主要原辅料或溶剂及重要的工艺参数发生了变更。（批量、原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式的改变2、生产使用的主要设备作了调整、更换或大修。3、生产场所发生变化。4、在产品常规检

13、测或趋势分析中发现严重的超常现象或可能对药品的安全、性状、纯度、杂质、含量等有影响。表明系统存在着影响质量的变迁迹象5、稳定性研究数据。6、生产了一定周期后，一般周期性再验证最多不超过3 年。（根据对产品质量的潜在影响作出评估后） 根据运行和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象，并对原来的验证方案进行回顾和修订，以确定再验证的范围、项目及合格标准等。重大变更条件下的再验证犹如前验证，不同之处是前者有现成的验证资料可供参考。 适用条件及具体方法验证分类适用条件具体方法同步验证 有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；对所验证的产

14、品或工艺过程已有相当的经验及把握。 组织特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到预计的要求。 四、工艺验证的内容 API 的工艺验证应包括影响APl 质量的所有关键步骤，涉及化学纯度，杂质的定性和定量分布，物理特性(如颗粒度的大小、堆积密度)，晶型，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含量(如果产品易受微生物污染)等。关键工艺步骤的验证 l对于关键的工艺步骤必须严格验证，可通过增加额外取样检测来实施。lAPI 在化学合成过程中，每一个单元反响需要在适宜的工

15、艺条件下进行，这些条件影响着化学反响进行的程序和效果。将关键的工艺条件加以有效控制，就能控制产品的质量和收率，得到符合预定质量标准的产品。关键工艺步骤的验证l一般API 生产中的关键工艺步骤包括：l有相变的步骤，如溶解、结晶等；l有相变的步骤，如过滤、离心等；l引起化学反响的步骤；l改变温度或pH 的步骤；l多种原料的混合及引起外表积、颗粒度、堆积密度或均匀性变化的步骤。 关键工艺参数的验证l工艺参数包括物料配料比、物料浓度、反响温度、pH、压力、反响时间等。l关键工艺参数及范围确实定，一般由熟悉工艺的技术人员根据实验室小试的研制开发、中试批生产的数据及大生产经验来确定。所有的关键工艺参数都必

16、须验证。 离心工艺的验证 l目的l 验证离心、洗涤工艺的效能。l如果最终结晶的API 需要进行离心洗涤，那么应监测每机离心时的工艺参数，如离心洗涤所用溶剂(包括水)的浓度和用量，洗涤的顺序，离心、洗涤、甩干的时间等。l因此在验证方案中应增加除常规取样外的额外取样，包括取样的时间、取样的部位、取样量及取样人员，必要时还应明确取样的工具。离心工艺的验证l取样l 一般离心后每一机湿料至少取一个样品l测定与判断工程l 测定pH、色谱纯度(HPLCGC)、枯燥失重、透过率等工程，以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机物杂质、无机物杂质、固体悬浮物等是否到达标准要求。 枯燥过程验证 l目的l 确定一个最正确的

17、枯燥时间范围，以减少由于中间控制的频繁取样而增大污染产品的几率。同时考察枯燥均匀性。l通常每一种API 的质量标准中都规定有枯燥失重(LOD)的控制工程，可以通过不同时间间隔的屡次取样(要求每次取样都应在相同的位置)，测定枯燥失重来确定最正确枯燥时间。验证通常作连续3 批。枯燥过程验证l枯燥曲线图 0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%6.00%7.00%1234567干燥时间01批干失02批干失03批干失混合过程的验证 l目的l 确定最正确混合时间及混合均匀性的验证 l验证应考虑混合时间和混合物料量的关系，通常混合机的最正确投料量占该混合l 机实际容积的6070。l可以

18、通过不同时间间隔、不同取样点的屡次取样，用库尔特颗粒粒度分析仪或过筛法测定颗粒度分布，或作堆积密度(单位体积的重量比：ml/g)进行比较确定。 混合过程的验证l不同取样点比较曲线图松密度 检测数据比较曲线图0.000.100.200.300.400.500.601510152025303540取样点松密度g/mIS080201-102S080202-102S080203-102混合过程的验证l混合前后RSD趋势图枯燥失重混合前后RSD趋势图（干失）0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%混合前混合后RSDS080201-102S080202-102S080203-1

19、02返工和重新加工的验证 对于不符合质量标准的产品可以作返工或重新加工处理，其中再精制是我们常见的返工形式。再精制是重复全部或局部经过验证的精制生产工艺来到达对产品的提纯，因此，不需要进行再验证。而重新加工工艺通常有一些不同于经过验证的工艺步骤，也可能包括局部与原工艺相同的工艺参数，此工艺需要作3 批的验证，考虑到不合格产品出现的偶然性和不连续性，重新加工工艺的验证可以是不连续的批号。如果必要，还需对返工的API 作加速稳定性研究。 五、附加研究l杂质形态分布lAPI 稳定性研究l中间体的稳定性考察l清洁验证l物料的回收和套用杂质形态分布 l对于新工艺，应对杂质的分布情况(定性、定量)进行研究

20、，对验证批次之间的杂质分布也要进行比较，批次间应一致且符合预定质量标准。如果某批的杂质含量同其他批相比明显偏高，即使符合预定质量标准，也要调查原因，采取措施。l对于因工艺变更或生产场地转移而进行的再验证，除验证批次间比较外，还要和以前验证批作比较，质量应相当或更好。 API 稳定性研究 不管是新产品工艺验证还是由于工艺变更、场地转移等原因进行的再验证，应对验证批的APl 做加速稳定性实验和长期稳定性实验。 中间体的稳定性考察l由于药品生产通常不是一步完成，一般要生成几个中间体，如果某一中间体不能马上被用于下一步合成，需贮存一段时间才使用，那么应对此中间体作稳定性考察。l一般情况下，作 3批模拟

21、中间体包装，贮存条件与放置的库房相同。根据稳定性考察结果，确定最长的放置时间或复检周期。清洁验证 l根据清洁验证的原那么，一台设备生产一种新的产品时，在工艺验证的同时需作清洁验证。 物料的回收和套用 l在化学合成原料药生产中，常常出于环保和生产本钱方面的原因，会回收或套用一些物料(如溶剂)。从GMP 角度考虑是完全可行的，原那么是物料重复使用不应带入新的杂质，造成交叉污染。l套用是指一种物料回收再使用到同一产品的合成工艺中，可以不是同一工艺步骤。l在套用于不同工艺步骤时，回收的物料必须符合与新物料相同的质量标准。l一般回收或套用不适用于APl 生产的最后步骤。l但是对于其他步骤的回收套用次数应规定并验证，因为随着物料的屡次套用，微量杂质会累积增加而无法在下一步生产中去除。因此，回收套用工艺必须有足够批号(至少10 批以上)的数据来证明套用工艺未增加相关杂质并满足生产工艺的需要。 六、工作流程l开发阶段l方案准备阶段l方案实施阶段l监控与再验证阶段工作流程图 工艺规程编制制订培训生产工艺研究产品技术开发与改进确定工艺路线与参数验证生产计划取样方法与计划验证判断标准l质量标准l工艺控制标准方案制订制订培训方案执