炎症性肠病的诊断和治疗进展【精品-】

1、炎症性肠病的诊断和治疗进展炎症性肠病的诊断和治疗进展仁济医院消化科仁济医院消化科 炎症性肠病（炎症性肠病（IBD）是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异）是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病）和克罗恩病(CD)。 UC是一种慢性非特异性结肠炎症，重者发生溃疡是一种慢性非特异性结肠炎症，重者发生溃疡,病变病变主要累及结肠主要累及结肠粘膜和粘膜下层粘膜和粘膜下层；范围多自；范围多自远段结肠开始远段结肠开始，可可逆行向近段发展逆行向近段发展，甚至累及全结肠及末段回肠，甚至累及全结肠及末段回肠，呈连续呈连续性分布性分布；

2、临床主要表现为腹泻、腹痛和粘液脓血便。；临床主要表现为腹泻、腹痛和粘液脓血便。 CD为一种慢性为一种慢性肉芽肿性炎症肉芽肿性炎症，病变可，病变可累及胃肠道各部累及胃肠道各部位位，而以末段回肠及其邻近结肠为主，而以末段回肠及其邻近结肠为主，多呈节段性多呈节段性、非对、非对称性分布；临床主要表现为腹痛、腹泻、瘘管、肛门病变称性分布；临床主要表现为腹痛、腹泻、瘘管、肛门病变和不同程度的全身症状。和不同程度的全身症状。一、诊断标准一、诊断标准 1. 临床表现：临床表现：有持续或反复发作的腹泻、有持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的粘液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。

3、可有关节、皮肤、眼、口及肝、全身症状。可有关节、皮肤、眼、口及肝、胆等肠外表现。胆等肠外表现。溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎(UC)2. 结肠镜检查：结肠镜检查：病变多从直肠开始，呈连续性、弥病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布，表现为：漫性分布，表现为： 粘膜血管纹理模糊、紊乱，充血、水肿、易脆、粘膜血管纹理模糊、紊乱，充血、水肿、易脆、出血及脓性分泌物附着，亦常见粘膜粗糙，呈出血及脓性分泌物附着，亦常见粘膜粗糙，呈细颗粒状；细颗粒状；病变明显处可见弥漫性多发糜烂或溃疡；病变明显处可见弥漫性多发糜烂或溃疡； 慢性病变者可见结肠袋囊变浅、变钝或消失、慢性病变者可见结肠袋囊变浅、变钝或消失、假息肉及

4、桥形粘膜等。假息肉及桥形粘膜等。3. 钡剂灌肠检查钡剂灌肠检查：主要改变为：主要改变为：粘膜粗乱和粘膜粗乱和(或或)颗粒样改变；颗粒样改变； 肠管边缘呈锯齿状或毛刺样，肠壁有多发性小肠管边缘呈锯齿状或毛刺样，肠壁有多发性小充盈缺损；充盈缺损；肠管短缩，袋囊消失呈铅管样。肠管短缩，袋囊消失呈铅管样。粘膜病理学检查：粘膜病理学检查：有活动期和缓解期的不同表现。有活动期和缓解期的不同表现。活动期：活动期：固有膜内有弥漫性、慢性炎症细胞及中性粒细胞、嗜酸性固有膜内有弥漫性、慢性炎症细胞及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润；粒细胞浸润；隐窝有急性炎症细胞浸润，尤其是上皮细胞间有中性粒细隐窝有急性炎症细胞浸润，

5、尤其是上皮细胞间有中性粒细胞浸润及隐窝炎，甚至形成胞浸润及隐窝炎，甚至形成隐窝脓肿隐窝脓肿，可有脓肿溃入固有膜；，可有脓肿溃入固有膜；隐窝上皮增生，杯状细胞减少；隐窝上皮增生，杯状细胞减少；可见粘膜表层糜烂、溃疡形成和可见粘膜表层糜烂、溃疡形成和肉芽组织增生肉芽组织增生。缓解期：缓解期：中性粒细胞消失，慢性炎症细胞减少；中性粒细胞消失，慢性炎症细胞减少；隐窝大小、形态不规则，排列紊乱；隐窝大小、形态不规则，排列紊乱；腺上皮与粘膜肌层间隙增大；腺上皮与粘膜肌层间隙增大；潘氏细胞化生。潘氏细胞化生。 在排除细菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸虫病、肠在排除细菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸虫病、肠结核等

6、感染性结肠炎及结肠结核等感染性结肠炎及结肠CD、缺血性结肠炎、放射性结、缺血性结肠炎、放射性结肠炎等疾病的基础上，可按下列标准诊断肠炎等疾病的基础上，可按下列标准诊断UC： 根据临床表现、结肠镜检查根据临床表现、结肠镜检查3项中之任何一项和（或）粘项中之任何一项和（或）粘 膜活检支持，可诊断本病。膜活检支持，可诊断本病。2. 根据临床表现和钡剂灌肠检查根据临床表现和钡剂灌肠检查3项中之任何一项，可诊断项中之任何一项，可诊断 本病。本病。 临床表现不典型而有典型结肠镜或钡剂灌肠改变者，也临床表现不典型而有典型结肠镜或钡剂灌肠改变者，也可临床可临床拟诊拟诊本病，并观察发作情况。本病，并观察发作情况

7、。 临床上有典型症状或既往史而目前结肠镜或钡剂灌肠检临床上有典型症状或既往史而目前结肠镜或钡剂灌肠检查并无典型改变者，应列为查并无典型改变者，应列为“疑诊疑诊”随访。随访。 初发病例、临床表现和结肠镜改变均不典型者，暂不诊初发病例、临床表现和结肠镜改变均不典型者，暂不诊断断UC，可随访，可随访36个月，观察发作情况。个月，观察发作情况。 一个完整的诊断应包括一个完整的诊断应包括: 临床类型临床类型、严重程度严重程度、病变范围、病变范围、病情分期及并发症病情分期及并发症。1. 临床类型临床类型：可分为：可分为慢性复发型、慢性持续型、暴发型和初慢性复发型、慢性持续型、暴发型和初发型发型。初发型指无

8、既往史而首次发作；暴发型指症状严重伴。初发型指无既往史而首次发作；暴发型指症状严重伴全身中毒性症状，可伴中毒性巨结肠、肠穿孔、脓毒血症等全身中毒性症状，可伴中毒性巨结肠、肠穿孔、脓毒血症等并发症。除暴发型外，各型可相互转化。并发症。除暴发型外，各型可相互转化。2. 临床严重程度临床严重程度：可分为：可分为轻度、中度和重度轻度、中度和重度。轻度：患者。轻度：患者腹泻每日腹泻每日4次以下，便血轻或无，无发热、脉搏加快或贫血，次以下，便血轻或无，无发热、脉搏加快或贫血，血沉正常；中度：介于轻度和重度之间；重度：腹泻每日血沉正常；中度：介于轻度和重度之间；重度：腹泻每日6次以上，明显粘液血便，体温次以

9、上，明显粘液血便，体温37.5，脉搏，脉搏90次次/分，分，Hb 30mm/h。 病变范围病变范围：可累及直肠、直乙状结肠、左半结肠、全结：可累及直肠、直乙状结肠、左半结肠、全结肠肠 或区域性结肠。或区域性结肠。 病情分期病情分期：可分为活动期和缓解期。：可分为活动期和缓解期。 肠外表现及并发症肠外表现及并发症：肠外可有关节、皮肤、眼部、肝胆：肠外可有关节、皮肤、眼部、肝胆等系统受累；并发症可有大出血、穿孔、中毒性巨结肠等系统受累；并发症可有大出血、穿孔、中毒性巨结肠及癌变等。及癌变等。二、诊断步骤二、诊断步骤 根据临床表现疑诊根据临床表现疑诊UC时应作下列检查。时应作下列检查。大便常规和培养

10、不少于大便常规和培养不少于3次。根据流行病学特点，为除外次。根据流行病学特点，为除外阿米巴痢疾、血吸虫病等疾病应作相关检查。阿米巴痢疾、血吸虫病等疾病应作相关检查。结肠镜检查，兼做活检。暴发型患者宜暂缓检查。结肠镜检查，兼做活检。暴发型患者宜暂缓检查。钡剂灌肠检查可酌情使用。钡剂灌肠检查可酌情使用。常规实验室检查，如血常规、血浆蛋白、血沉、常规实验室检查，如血常规、血浆蛋白、血沉、C-反应反应蛋白等，有助于确定疾病的严重程度和活动度。蛋白等，有助于确定疾病的严重程度和活动度。三、诊断举例三、诊断举例: UC 初发型、中度、直乙状结肠受累、活动初发型、中度、直乙状结肠受累、活动期。期。四、疗效标

11、准四、疗效标准 1. 完全缓解完全缓解：临床症状消失，结肠镜检查发现粘膜大致正：临床症状消失，结肠镜检查发现粘膜大致正 常。常。2. 有效：有效：临床症状基本消失，结肠镜检查发现粘膜轻度炎临床症状基本消失，结肠镜检查发现粘膜轻度炎 症或假息肉形成。症或假息肉形成。3. 无效无效：经治疗后临床症状、内镜及病理检查结果均无改：经治疗后临床症状、内镜及病理检查结果均无改 善。善。一、诊断标准一、诊断标准1. 临床表现：临床表现：慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹痛、慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹痛、腹泻，可伴腹部肿块、肠瘘和肛门病变，以及发热、贫血、腹泻，可伴腹部肿块、肠瘘和肛门病变，以及发热、

12、贫血、体重下降、发育迟缓等全身症状。体重下降、发育迟缓等全身症状。CD家族史有助于诊断。家族史有助于诊断。2. 影像学检查影像学检查：根据临床表现确定作钡剂小肠造影或钡剂：根据临床表现确定作钡剂小肠造影或钡剂灌肠，必要时可结合进行。可见多发性、节段性炎症伴僵灌肠，必要时可结合进行。可见多发性、节段性炎症伴僵硬、狭窄、裂隙状溃疡、瘘管、假息肉形成及鹅卵石样改硬、狭窄、裂隙状溃疡、瘘管、假息肉形成及鹅卵石样改变等。变等。B超、超、CT、MRI检查可显示肠壁增厚、腹腔或盆腔检查可显示肠壁增厚、腹腔或盆腔脓肿等。脓肿等。克罗恩病克罗恩病(CD)3. 内镜检查内镜检查：内镜下可见：内镜下可见节段性、节段

13、性、非对称性粘膜炎症、非对称性粘膜炎症、纵行纵行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等，病变呈跳跃式分布。超声内镜检查有助于确定病变范围和深度，病变呈跳跃式分布。超声内镜检查有助于确定病变范围和深度，发现腹腔内肿块或脓肿。发现腹腔内肿块或脓肿。 4. 活检：活检：可见裂隙状溃疡、可见裂隙状溃疡、结节病样肉芽肿结节病样肉芽肿、固有膜底部和、固有膜底部和粘膜下层淋巴细胞聚集，而隐窝结构正常，杯状细胞不减少，粘膜下层淋巴细胞聚集，而隐窝结构正常，杯状细胞不减少，固有膜中量炎症细胞浸润及粘膜下层增宽。固有膜中量炎症细胞浸润及粘膜下层增宽

14、。5. 切除标本切除标本：可见肠管局限性病变、跳跃式损害、鹅卵石样：可见肠管局限性病变、跳跃式损害、鹅卵石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬等特征；镜下除以上病变外，更可外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬等特征；镜下除以上病变外，更可见透壁性炎症、肠壁水肿、纤维化及系膜脂肪包绕病变肠段等见透壁性炎症、肠壁水肿、纤维化及系膜脂肪包绕病变肠段等改变，改变，局部淋巴结亦可有肉芽肿形成局部淋巴结亦可有肉芽肿形成。WHO推荐的CD的6个诊断要点 1具有诊断要点具有诊断要点者为疑诊，再加上者为疑诊，再加上 3项中之任项中之任何一项可确诊。有第何一项可确诊。有第项者，只要加上项者，只要加上 3项中之任何两项中之任何两项亦可确

15、诊。项亦可确诊。 在排除肠结核、阿米巴痢疾、耶尔森菌感染等慢性肠道感在排除肠结核、阿米巴痢疾、耶尔森菌感染等慢性肠道感染、肠道淋巴瘤、憩室炎、缺血性肠炎及白塞氏病等疾病的染、肠道淋巴瘤、憩室炎、缺血性肠炎及白塞氏病等疾病的基础上，可按下列标准诊断基础上，可按下列标准诊断CD。1具有具有WH0诊断要点诊断要点者为疑诊，再加上者为疑诊，再加上 3项项中之任何一项可确诊。有第中之任何一项可确诊。有第项者，只要加上项者，只要加上 3项中项中之任何两项亦可确诊。之任何两项亦可确诊。根据临床表现，若影像学、内镜及病理表现符合，可根据临床表现，若影像学、内镜及病理表现符合，可以以 诊断为本病。诊断为本病。3

16、根据临床表现，若影像学或内镜表现符合，可以根据临床表现，若影像学或内镜表现符合，可以拟诊拟诊为本病。为本病。4临床表现符合为可疑，应安排进一步检查。临床表现符合为可疑，应安排进一步检查。5初发病例、根据临床、影像学或内镜表现及活检改变初发病例、根据临床、影像学或内镜表现及活检改变难以确诊时，应随访观察难以确诊时，应随访观察36个月。与肠结核混淆不个月。与肠结核混淆不清者应按肠结核作诊断性治疗，以观后效。清者应按肠结核作诊断性治疗，以观后效。二、疾病的活动度、严重度、病变范围、全身表现及并发二、疾病的活动度、严重度、病变范围、全身表现及并发症症1. 活动度：活动度：CD活动指数活动指数(CDAI

17、)可正确估计病情及评价疗可正确估计病情及评价疗效。临床上采用较为简便实用的效。临床上采用较为简便实用的Harvey和和 Bradshow标标准准(简化简化CDAI)。9分为重度活动期分为重度活动期2. 严重度：严重度：CD的严重度可参考的严重度可参考CDAI作出。可将无全身症作出。可将无全身症状、腹部压痛、包块及梗阻者定为轻度；明显腹痛、腹泻、状、腹部压痛、包块及梗阻者定为轻度；明显腹痛、腹泻、全身症状及并发症者定为重度；界于其间者定为中度。全身症状及并发症者定为重度；界于其间者定为中度。 3病变范围病变范围，参考影像学及内镜检查结果确定，如肠道病，参考影像学及内镜检查结果确定，如肠道病变可分

18、为小肠型、结肠型和回结肠型。变可分为小肠型、结肠型和回结肠型。4全身表现及并发症全身表现及并发症：肠外可有口、眼、关节、皮肤、泌：肠外可有口、眼、关节、皮肤、泌尿及肝胆等系统受累；并发症可有肠梗阻、瘘管、炎性包尿及肝胆等系统受累；并发症可有肠梗阻、瘘管、炎性包块或脓肿、出血、肠穿孔等。块或脓肿、出血、肠穿孔等。三、诊断举例三、诊断举例: CD小肠型、中度、活动期、肛周脓肿。小肠型、中度、活动期、肛周脓肿。四、疗效标准四、疗效标准1临床缓解：临床缓解：经治疗后临床症状消失，经治疗后临床症状消失，X线或结肠镜检查线或结肠镜检查 发现炎症趋于稳定。发现炎症趋于稳定。2有效：有效：经治疗后临床症状减轻

19、，经治疗后临床症状减轻，X线或结肠镜检查发现线或结肠镜检查发现 炎症减轻。炎症减轻。 3无效：无效：经治疗后临床症状、经治疗后临床症状、X线、内镜及病理检查结果线、内镜及病理检查结果 无改善。无改善。 附：附：CD与肠结核的鉴别诊断与肠结核的鉴别诊断 一、临床特点一、临床特点1如有肠瘘、肠壁或器官脓肿、肛门直肠周围病变、活如有肠瘘、肠壁或器官脓肿、肛门直肠周围病变、活动性便血、肠穿孔等并发症或病变切除后复发等，应多考动性便血、肠穿孔等并发症或病变切除后复发等，应多考虑虑CD。2如伴其他器官结核，血中腺苷酸脱氨酶如伴其他器官结核，血中腺苷酸脱氨酶(ADA)活性升高，活性升高，应多考虑肠结核。应多

20、考虑肠结核。二、病理活检二、病理活检CD可有可有结节病样肉芽肿结节病样肉芽肿、裂隙状溃疡、淋巴细胞聚集，、裂隙状溃疡、淋巴细胞聚集，但无干酪样坏死。肠结核的肠壁病变活检可有但无干酪样坏死。肠结核的肠壁病变活检可有干酪样坏死干酪样坏死，粘膜下层闭锁。粘膜下层闭锁。 对鉴别有困难者建议先行抗结核治疗。有手术适应证对鉴别有困难者建议先行抗结核治疗。有手术适应证者可行手术探查，除切除的病变肠段需作病理检查外，还者可行手术探查，除切除的病变肠段需作病理检查外，还要取多个肠系膜淋巴结作病理检查。要取多个肠系膜淋巴结作病理检查。Shanahan F. Gastroenterology 2001;120:62

21、2635pANCA: 抗中性白细胞胞浆抗体-核周型ASCA: 抗酿酒酵母菌抗体Shanahan F. Gastroenterology 2001;120:622635IBD的治疗原则的治疗原则诱导缓解诱导缓解维持治疗维持治疗并发症处理并发症处理手术指征手术指征常规药物治疗常规药物治疗5-ASA激素激素免疫抑制剂免疫抑制剂抗生素抗生素其它其它目前国内几种常用药物的比较目前国内几种常用药物的比较药品名称药品名称 剂型特点剂型特点 释放部位释放部位 药效的发挥药效的发挥美沙拉嗪缓释颗粒美沙拉嗪缓释颗粒 Sparklet技术技术 末段回肠末段回肠 病灶部位药物浓病灶部位药物浓 （艾迪莎（艾迪莎） PH

22、依赖溶解特性依赖溶解特性 结、直肠结、直肠 度高、副作用少度高、副作用少 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 片剂片剂 结肠结肠 依赖肠道依赖肠道 菌群的分解菌群的分解 美沙拉嗪缓释片美沙拉嗪缓释片 直径直径0.7-1mm的的 十二指肠十二指肠 与与PH无关、在小肠无关、在小肠（彼得斯安）（彼得斯安） 颗粒压制成片颗粒压制成片 空回结肠空回结肠 中释放约中释放约50%的药物的药物 抗肿瘤坏死因子抗体抗肿瘤坏死因子抗体Infliximab (antiTNF-a) 对CD有效，对UC尚无确切有效的证据； 适用于较严重的活动性或有瘘道 的CD; 维持治疗是否有效尚不清楚; 适合作为缓慢作用的免疫抑制剂（如嘌呤

23、类、 MTX）的“桥梁”。5mg/kg/次, 输注 甲氨蝶呤Methotrexate 对慢性活动性CD有效，包括激素依赖者； 可用于维持缓解，作为嘌呤类的替代药物； 疗效有时优于嘌呤类。 对UC的疗效尚未确立。诱导缓解：25mg，每周1次肌注；16周维持缓解：15mg，每周1次肌注；40周口服方便，但吸收不可靠环孢霉素环孢霉素Cyclosporine 对UC有效，适用于激素疗效差的急性重型UC； 适合作为慢作用免疫抑制剂的“桥梁”； FK506 (tacrolimus)的作用比环孢霉素更强； 对CD的疗效不确切。UC处理的原则性意见处理的原则性意见 掌握好分级、分期、分段治疗的原则掌握好分级、

24、分期、分段治疗的原则： 分级指疾病的严重度，分为轻、中、重度，采用不同药物和不同治疗方法 分期指疾病的活动期和缓解期，活动期以控制炎症及缓解症状为主要目标，而缓解期应继续控制发作，预防复发 分段治疗指确定病变范围以选择不同给药方法，远段结肠炎可采用局部治疗，广泛性及全结肠炎或有肠外症状者则以系统性治疗为主 轻度轻度UC的处理：的处理： 中度中度UC的处理：的处理： 重度重度UC的处理：的处理：免疫抑制剂细胞因子（LDP-02)镇静剂肠道微生态调节 完全缓解：完全缓解： 有效：有效： 无效：无效： 绝对指征：绝对指征： 相对指征：相对指征： 掌握分级、分期、分段治疗的原则。掌握分级、分期、分段治

25、疗的原则。 分级治疗指确定疾病严重度，按轻、中、重不同程度分级治疗指确定疾病严重度，按轻、中、重不同程度采用不同药物及治疗方法；采用不同药物及治疗方法； 分期治疗指活动期以控制症状为主要目标，缓解期则分期治疗指活动期以控制症状为主要目标，缓解期则应继续控制发作，预防复发。应使用应继续控制发作，预防复发。应使用CDAI确定病期和确定病期和评价疗效；评价疗效； 分段治疗指根据病变范围选择不同药物和治疗方法，分段治疗指根据病变范围选择不同药物和治疗方法，肠道肠道CD一般分为小肠型、回结肠型和结肠型等。一般分为小肠型、回结肠型和结肠型等。 参考病程和过去治疗情况选择药物、确定疗程及治疗参考病程和过去治

26、疗情况选择药物、确定疗程及治疗方法，以尽快控制发作，防止复发。方法，以尽快控制发作，防止复发。d3$RGwla+YODsh7(VKzpe3$SHwla0ZODti7(VLApe4%SHwmb0ZPEti7)WLAqf4%SIxmb1#PEtj8)WMBqf4&TIxnc1#PFuj8-XMBqg5&TJync1!QFuk9-XMCrg5*UJynd2!QGvk9-YNCrh6*UJzod2$RGvka+YNDsh6*VKzoe3$RGwla+ZODsh7(VKApe3%SHwlb0ZOEti7(WLApf4%SHxmb0#PEti8)WLBqf4%TIxmc1#PEuj8)XM

27、Bqf5&TIync1#QFuj9-XMBrg5&UJync2!QFvk9-XNCrg6*UJyod2!RGvk9+YNCsh6*UKzod3$RGvla+YODsh6(VKzpe3$RHwla0ZODsi7(VLApe3%SHwmb0ZOEti7)WLApf4%WLApe4%SHxmb0ZPEti8)WLAqf4%TIxmb1#PEuj8)WMBqf5&TIxnc1#QFuj9-XMBrg5&UJync2!QFvk9-XNCrg6*UJyod2!RGvk9+YNCsh6*UKzod3$RGvla+YODsh6(VKzpe3$RHwla0ZODsi7(VLApe

28、3%SHwmb0ZOEti7)WLApf4%SIxmb0#PEtj8)WLBqf4&TIxmc1#PFuj8)XMBqg5&TIync1!QFuj9-XMCrg5&UJynd2!QFvk9-YNCrg6*UJzod2!RGvka+YNCsh6*VKzod3$RGwla+YODsh7(VKApe3$SHwlb0ZODti7(WLApe4%SHxmb0ZPEti8)WLAqf4%TIxmb1#PEuj8)WMBqf5&TIxnc1#QFuj8-XMBrg5&TJync2!QFuk9-XNCrg5*UJyod2!QGvk9+YNCrh6*UKzod2$RGvl

29、a+YNDsh6(VKzoe3$RHwla+ZODsi7(VKApe3%SHwlb0ZOEti7(WLApf4%SHxmb0#PEti8)WLBqf4%TIxmc1#PEuj8)XMBqg5&TIync1!QFuj9-XMCrg5&UJynd2!QFvk9-YNCrg6*UJzod2!RGvka+YNCsh6*VKzod3$RGwla+YODsh7(VKzpe3$SHwla0ZODti7(VLApe4%SHwmb0ZPEti7)WLAqf4%SIxmb1#PEtj8)WMBqf4&TIxnc1#PFuj8-XMBqg5&TJync1!QFuk9-XMCrg5*U

30、Jynd2!QGvk9-YNCrh6*UJzod2$RGvka+YNDsh6*VKzoe3$RHwla+ZODsi7(VKApe3%SHwlb0ZOEti7(WLApf4%SHxmb0#PEti8)WLBqf4%TIxmc1#PEuj8)XMBqf5&TIync1#QFuj9-XMBrg5&UJync2!QFvk9-XNCrg6*UJyod2!RGvk9+YNCsh6*UKzod3$RGvla+YODsh6(VKzpe3$RHwla0ZODsi7(VLApe3%SHwmb0ZOEti7)WLApf4%SIxmb0#PEtj8)WLBqf4&TIxnc1#PFuj8-XM

31、Bqg5&TJync1!QFuk9-XMCrg5*UJynd2!QGvk9-YNCrh6*UJzod2$RGvka+YNDsh6*VKzoe3$RGwla+ZODsh7(YODsh6(VKzpe3$RHwla0ZODsi7(VLApe3%SHwmb0ZOEti7)WLApf4%SIxmb0#PEtj8)WLBqf4&TIxmc1#PFuj8)XMBqg5&TIync1!QFuj9-XMCrg5&UJynd2!QFvk9-YNCrg6*UJzod2!RGvka+YNCsh6*VKzoe3$RGwla+ZODsh7(VKApe3$SHwlb0ZODti7(WLApe

32、4%SHxmb0ZPEti8)WLAqf4%TIxmb1#PEuj8)WMBqf5&TIxnc1#QFuj8-XMBrg5&TJync2!QFuk9-XNCrg5*UJyod2!QGvk9+YNCrh6*UKzod2$RGvla+YNDsh6(VKzoe3$RHwla+ZODsi7(VKApe3%SHwlb0ZOEti7(WLApf4%SHxmb0#PEti8)WLBqf4&TIxmc1#PFuj8)XMBqg5&TIync1!QFuj9-XMCrg5&UJynd2!QFvk9-YNCrg6*UJzod2!RGvka+YNCsh6*VKzod3$RGwl

33、a+YODsh7(VKzpe3$SHwla0ZODti7(VLApe4%SHwmb0ZPEti7)WLAqf4%SIxmb1#PEtj8)WMBqf4&TIxnc1#PFuj8-XMBqg5&TJync1!QFuk9-XMCrg5*UJynd2!QGvk9-YNCrh6*UJzod2$RGvla+YNDsh6(VKzoe3$RHwla+ZODsi7(VKApe3%SHwlb0ZOEti7(WLApf4%SHxmb0#PEti8)WLBqf4%TIxmc1#PEuj8)XMBqf5&TIync1#QFuj9-XMBrg5&UJync2!QFvk9-XNCrg6*U

34、Jyod2!RGvk9+YNCsh6*UKzod3$RGvla+YODsh6(VKzpe3$RHwla0ZODsi7(VLApe3%SHwmb0ZOEti7)WLApf4%SIxmb1#PEtj8)WMBqf4&TIxnc1#PFuj8-XMBqg5&TJync1!QFuk9-XMCrg5*UJynd2!QGvk9-YNCrh6*UJzod2$RGvka2!RGvk9+YNCsh6*UKzod3$RGvla+YODsh6(VKzpe3$RHwla0ZODsi7(VLApe3%SHwmb0ZOEti7)WLApf4%SIxmb0#PEtj8)WLBqf4&TIxmc1#P

35、Fuj8)XMBqg5&TIync1!QFuj9-XMCrg5&UJynd2!QFvk9-YNCrh6*UJzod2$RGvka+YNDsh6*VKzoe3$RGwla+ZODsh7(VKApe3$SHwlb0ZODti7(WLApe4%SHxmb0ZPEti8)WLAqf4%TIxmb1#PEuj8)WMBqf5&TIxnc1#QFuj8-XMBrg5&TJync2!QFuk9-XNCrg5*UJyod2!QGvk9+YNCrh6*UKzod2$RGvla+YNDsh6(VKzoe3$RHwla+ZODsi7(VKApe3%SHwlb0ZOEti7(WLApf

36、4%SIxmb0#PEtj8)WLBqf4&TIxmc1#PFuj81#PEuj8)WMBqf5&TIxnc1#QFuj8-XMBrg5&TJync2!QFuk9-XNCrg5*UJyod2!QGvk9+YNCrh6*UKzod2$RGvla+YNDsh6(VKzoe3$RHwla+ZODsi7(VKApe3%SHwlb0ZOEti7(WLApf4%SHxmb0#PEti8)WLBqf4%TIxmc1#PEuj8)XMBqf5&TIync1#QFuj9-XMBrg5&UJync2!QFvk9-YNCrg6*UJzod2!RGvka+YNCsh6*VKzo

37、d3$RGwla+YODsh7(VKzpe3$SHwla0ZODti7(VLApe4%SHwmb0ZPEti7)WLAqf4%SIxmb1#PEtj8)WMBqf4&TIxnc1#PFuj8-XMBqg5&TJync1!QFuk9-XMCrg5*UJynd2!QGvk9-YNCrh6*UJzod2$RGvka+YNDsh6*VKzoe3$RGwla+ZODsh7(VKApe3$SHwlb0ZODti7(WLApf4%SHxmb0#PEti8)WLBqf4%TIxmc1#PEuj8)XMBqf5&TIync1#QFuj9-XMBrg5&UJync2!QFvk9-X

38、NCrg6*UJyod2!RGvk9+YNCsh6*UKzod3$RGvla+YODsh6(VKzpe3$RHwoe3$RGwla+ZODsh7(VKApe3$SHwlb0ZODti7(WLApe4%SHxmb0ZPEti8)WLAqf4%TIxmb1#PEuj8)WMBqf5&TIxnc1#QFuj8-XMBrg5&TJync2!QFvk9-XNCrg6*UJyod2!RGvk9+YNCsh6*UKzod3$RGvla+YODsh6(VKzpe3$RHwla0ZODsi7(VLApe3%SHwmb0ZOEti7)WLApf4%SIxmb0#PEtj8)WLBqf4&TIxmc1#PFuj8)XMBqg5&TIync1!QFuj9-XMCrg5&UJynd2!QFvk9-YNCrg6*UJzod2!RGvka+YNCsh6*VKzod3$RGwla+YODsh7(VKzpe3$SHwlb0ZODti7(WLApe4%SHxm