胰岛素抵抗及其相关疾病

1、. 胰岛素抵抗及其相关疾病 中日友好医院 杨文英. 主要内容 胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与糖尿病 胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与心血管疾病 胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗与疾病死亡 胰岛素抵抗的其它表现胰岛素抵抗的其它表现 胰岛素增敏剂的临床应用胰岛素增敏剂的临床应用.1American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314; 2Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:17141721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 2

2、0:216231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:6679. 什么是胰岛素抵抗什么是胰岛素抵抗? ? 胰岛素的生物作用受损胰岛素的生物作用受损1 1 2 2型糖尿病的主要病理生理缺陷型糖尿病的主要病理生理缺陷2 2 是是2 2型糖尿病的病因型糖尿病的病因3 3 是一系列心血管危险因子的原因是一系列心血管危险因子的原因4 4 发生与遗传和环境因素有关发生与遗传和环境因素有关.020406080100General populationIGTType 2 diabetesHypercholesterolemiaHypertriglyceridemiaLow HDL-ch

3、olesterolHyperuricemiaHypertensionPrevalence of insulin resistance (%) 胰岛素抵抗在不同代谢异常中的发病率胰岛素抵抗在不同代谢异常中的发病率Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649. . . WHO WHO （19991999）关于代谢综合征的工作定义关于代谢综合征的工作定义 基本要求：基本要求：l l 糖调节受损或糖尿病及糖调节受损或糖尿病及/ /或或l l 岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下）岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取

4、率下四分位数以下） 尚有下列尚有下列2 2个或更多成份：个或更多成份：l l 动脉压增高动脉压增高140/90140/90mmHgmmHgl l mmol/Lmmol/L及及/ /或或l l 低低HDL-CHDL-C，mmol/Lmmol/L（35mg/dl35mg/dl）,mmol/L,mmol/L（39mg/dl39mg/dl）l l 中心性肥胖，中心性肥胖，WHRBMI30kg/mWHRBMI30kg/m2 2 微量白蛋白尿微量白蛋白尿2020微克微克/ /分或白蛋白分或白蛋白/ /肌肝肌肝3030mg/g mg/g . . NCEP-ATPIIINCEP-ATPIII确定代谢综合征的指

5、标确定代谢综合征的指标具备下列具备下列3 3个或更多指标个或更多指标l 空腹血糖空腹血糖110110mg/dlmg/dll l 血压血压130/85130/85mmHgmmHgl l 甘油三酯甘油三酯150150mg/dlmg/dll l HDL-C HDL-C 男性男性4040mg/dl, mg/dl, 女性女性50102102cmcm，女性女性8888cm cm .胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征 高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等) 多囊卵巢综合征“经典的

6、经典的”描述描述 “扩充后扩充后”的描述的描述.CarbohydrateGlucose (G)Insulin (I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGG Defective insulin secretionExcessive fatty acid releaseReduced glucoseuptakeIGExcess glucoseproductionResistance to the action of insulinPathophysiology of type 2 diabetes.Increased lipolysisDecreased glucose uptake into m

7、uscle and adipose tissue and increased hepatic glucose output HyperglycemiaInsulin resistance -cell dysfunctionElevated circulating FFAglucotoxicitylipotoxicityInsulin resistance and -cell dysfunction are linked. 2 型糖尿病的病因.进展为进展为2 2型糖尿病患者的代谢状况型糖尿病患者的代谢状况两者均异常两者均异常 (54%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗; 胰岛素分泌正常胰岛素分泌正常 (28

8、.7%)两者均增长两者均增长 (1.5%)胰岛素分泌下降胰岛素分泌下降; 胰岛素敏感胰岛素敏感(15.9%)(n=195)Haffner et al. Circulation 2000;101:975980.随访随访: 7年年.Adapted from Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.Insulin resistanceLow insulin secretion0102030405060Percentage of convertersThe incidence of type 2 diabetes at baseline by i

9、nsulin resistance and insulin secretion1654 Insulin resistantInsulin sensitiveSan Antonio Heart Study: baseline status for insulin resistance and insulin secretion in those converted to type 2 diabetes during 7-year follow upn = 195.Modified formORahilly BMJ 1997;314:955 Type 2 diabetes-The interact

10、ion between declining -cell function and increasing insulin resistance0 25 50 75 100 -cell functionInsulin resistanceLate onsetLate onsetMODYAgeEarly onsetaging.0 5 10 15 20 25 806040200Cumulative risk of diabetesYears of follow-upLow Si-low Sg (父母是糖尿病的后代初访父母是糖尿病的后代初访 血糖正常血糖正常) )Low Si-High SgHigh S

11、i-low SgHighSi-High Sg不同胰岛素敏感性人群糖尿病在不同胰岛素敏感性人群糖尿病在2525年间的累积发病率年间的累积发病率Martin et al.Lancet 1992,54.胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖内源性胰岛素内源性胰岛素IGT IGT 4 7 年年 “诊断糖尿病诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000显性糖尿病显性糖尿病微血管微血管大血管.2 2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程遗传易感性遗传易感性环境因素环境因素其它因素：其它因素：营养营养肥胖肥胖体力活动减少体力活动减少

12、IGT高血糖高血糖糖尿病发生糖尿病发生 并发症并发症 残废残废 死亡死亡胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症 HDL -C TG动脉粥样硬化动脉粥样硬化高血糖高血糖高血压高血压微血管病变微血管病变失明失明肾衰肾衰冠心病冠心病截肢截肢胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗.胰岛素抵抗胰岛素抵抗: :遗传性的与获得性的影响遗传性的与获得性的影响遗传性遗传性获得性获得性少见突变6胰岛素受体6葡萄糖转运子6信号蛋白常见形式6大量未经确认的6较少运动6饮食过量6老龄化6用药6高血糖6FFA升高胰岛素抵抗胰岛素抵抗.游离脂肪酸游离脂肪酸 在型糖尿病发病机理方面所起的作用在型糖尿病发病机理方面所起

13、的作用胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损游离脂肪酸游离脂肪酸 = =高血糖高血糖被被FFAFFA恶化恶化被被FFAFFA恶化恶化被被FFAFFA恶化恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多.饲养期间饲养期间SDSD大鼠空腹血大鼠空腹血 FFAFFA 变化变化* * * *高脂组与正常组比较* P.饲养期间SD大鼠空腹血糖变化*高脂组与正常组比较* P.SD大鼠静脉葡萄糖耐量试验 血胰岛素变化曲线*高脂组与正常组比较* P. 脂肪毒性与 胰岛素抵抗.异位脂肪沉积与 IRv脂肪肝脂肪肝 IR IR v肌肉肌肉TGTG.Figure 1. Correlation between measurements of

14、 IMCL by 1H MRS and the rate of insulin-stimulated glucose disposal (Rd) in NGT individuals who underwent a hyperinsulinemic-euglycemic clamp. .不同分组不同分组SD大鼠胰岛素钳夹结果大鼠胰岛素钳夹结果分组/年龄(2月) GIR (mg/minkg) GIR (mg/minkg) 例数例数正常饲养组11.511.52.22.28 8高脂饲养组6.26.22.12.18 8二甲双胍加高脂组(300mg/kg)10.810.83.93.97 7罗格列酮加高脂

15、组(3mg/kg)15.015.04.84.87 7.正常个体正常个体脂肪萎缩性脂肪萎缩性糖尿病患者糖尿病患者肥胖的肥胖的糖尿病患者糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+罗格列酮罗格列酮N游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸“盗脂盗脂”VLDLN VLDL N 血糖血糖VLDL血糖血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗血糖血糖胰岛素增敏胰岛素增敏胰岛素敏感性正常胰岛素敏感性正常肝脏肝脏肝脏肝脏肌肉肌肉肝脏肝脏脂肪细胞脂肪细胞 分化分化皮下皮下内脏内脏肌肉肌肉肌肉肌肉Lipotoxic disease: Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-

16、362/25/2022.流行病学研究 高甘油三酯血症是高甘油三酯血症是2 2型型DMDM发病的独立危险因素发病的独立危险因素 组别 例数 FTG 6年后DM RR U (mmol/L) 发病数(率,%) Q1 145 0.6655 24(16.6) 1.00 Q2 142 1.1769 28(19.7) 1.19 0.56 Q3 145 2.4174 56(38.6) 2.33 3.00 P20%20% 导致导致1010年冠心病危险性年冠心病危险性20%20%的多重危险因素的多重危险因素JAMA，2001，285：2486 - 2497.Mortality from CVD is high i

17、n type 2 diabetes012345678020406080100No diabetes and no previous MI (n = 1,304)Diabetes and no previous MI (n = 890)No diabetes and previous MI (n = 69)Diabetes and previous MI (n = 169)Survival(%)YearHaffner SM, et al. N Engl J Med 1998; 339:229234.MI: myocardial infarctionError bars indicate 95%

18、CI.San Antonio心脏研究：心脏研究： 胰岛素抵抗增加与心血管风险增加相关胰岛素抵抗增加与心血管风险增加相关心血管风险的比数比心血管风险的比数比 (95% CI)五分位数五分位数 5五分位数五分位数 4五分位数五分位数 3五分位数五分位数 2012345HOMA IR五分位数五分位数 HOMA-IR 与与8年心血管风险之间的关系年心血管风险之间的关系 2500 DMAdapted from Hanley AJ, et al. Diabetes Care 2002; 25:11771184.HOMA-IR五分位数五分位数 根据年龄、性别、种族、根据年龄、性别、种族、LDL、甘油甘油三酯

19、、三酯、HDL、收缩压、吸烟、酒精摄入量、运动休闲时收缩压、吸烟、酒精摄入量、运动休闲时间以及腰围进行调整间以及腰围进行调整P.心血管疾病危险因素心血管疾病危险因素.高胰岛素血症高胰岛素血症 Plasma insulin (pre- and early diabetes)高血糖高血糖 AGEs, circulating AGE derivatives凝固状态凝固状态 Fibrinogen, PAI-1, tPa内皮功能障碍内皮功能障碍 PAI-1, cellular adhesion molecules氧化应激氧化应激 Oxidized LDLs and F2-isoprostanes炎症炎症

20、 C-reactive protein (CRP) Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)脂质紊乱脂质紊乱 FFA, TG, small dense LDL HDL, large less-dense LDL腹部肥胖腹部肥胖 WHR, FFA, TNF, Resistin adiponectin, II-hydroxy steroidRoss R. N Engl J Med 1999; 340:115126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247.动脉粥样硬化危险因素与胰岛素抵抗之间的关系动脉粥样硬化危险因素与胰岛素

21、抵抗之间的关系. 中心性（内脏）肥胖中心性（内脏）肥胖中心性肥胖是中心性肥胖是2 2型糖尿病的强预测型糖尿病的强预测因素，与胰岛素抵抗相关因素，与胰岛素抵抗相关1 1中心性肥胖是冠心病主要的危险中心性肥胖是冠心病主要的危险因素因素2 21Bjorntorp P & Rosmond R. Drugs 1999; 58 (Suppl 1):1318. 2Alexander JK. Am H Med Sci 2001; 321:215224.Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432.1816141210 8 6 4 2 005,00

22、010,00015,00020,000葡萄糖支配葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min)每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积 area (ml/m2)1816141210 8 6 4 2 001,0002,0003,0004,0005,000每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2)葡萄糖支配葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min) Women Men 内脏肥胖与胰岛素抵抗相关内脏肥胖与胰岛素抵抗相关P.2 2型糖

23、尿病脂质紊乱特征型糖尿病脂质紊乱特征2 2型糖尿病脂质特征与心血管的风险增加相关型糖尿病脂质特征与心血管的风险增加相关 保护性的保护性的 HDL-HDL-胆固醇下降胆固醇下降l l1 1 甘油三脂升高甘油三脂升高1 1 游离脂肪酸浓度升高游离脂肪酸浓度升高2 2 小而致密的、致动脉粥样硬化的小而致密的、致动脉粥样硬化的LDLLDL颗粒增加颗粒增加3 3 总体总体 LDL LDL水平相对没有变化水平相对没有变化1 1 总胆固醇总胆固醇/ /HDLHDL的比值增加的比值增加1 11Pyorala K, et al. Diabetes Care 1997; 20:614620. 2Paolisso

24、G & Howard BV. Diabet Med 1998; 15:360366. 3Haffner SM, et al. Diabetes Care 1999; 22:562568.英国前瞻性糖尿病研究英国前瞻性糖尿病研究 （UKPDSUKPDS）197719771991 26931991 2693例例2 2型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾病，年龄病，年龄25256565岁，空腹血糖岁，空腹血糖7mmol/L7mmol/L。所有资料齐全。所有资料齐全，追踪观察，追踪观察8 8年（中位时间）。年（中位时间）。每每3 3个月临床随访一次个月临床随访一次。

25、观察终点：观察终点：冠心病冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心（致死性或非致死性心肌梗死或临床心 绞痛伴心电图异常）；绞痛伴心电图异常）； 致死性或非致死性心肌梗死；致死性或非致死性心肌梗死； 致死性心肌梗死。致死性心肌梗死。.UKPDS终点结果 冠心病冠心病 280280例（例（10.4%)10.4%) 致死性或非致死性心肌梗死致死性或非致死性心肌梗死192192例例(7.1%)(7.1%) 致死性心肌梗死致死性心肌梗死 7979例例(2.9%)(2.9%).多因素分析后危险因素模式序序位位冠心病冠心病致死或非致死致死或非致死性性 MI致死性致死性 MI1LDL-C p23LH/FSH2

26、3或或T T高；和或高；和或A A高。高。 E E2 2水平相当于中卵泡期水平水平相当于中卵泡期水平（三）（三）B B型超声可见卵巢体积增大，包膜回型超声可见卵巢体积增大，包膜回 声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵 泡，泡，1010个，其直径个，其直径2-8mm, 2-8mm, 间质回间质回 声增强声增强 从严格诊断标准，应具备以上三项异常从严格诊断标准，应具备以上三项异常 PCOSPCOS的诊断的诊断. PCOSPCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于妇女体内的胰岛素抵抗源于受体受体 后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚 Dunaif D

27、unaif 等研究体外培养等研究体外培养PCOSPCOS妇女皮肤妇女皮肤 成纤维细胞，发现成纤维细胞，发现50%50%的病人成纤维细的病人成纤维细 胞存在胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷胰岛素受体自我磷酸化缺陷 高胰岛素可以直接刺激高胰岛素可以直接刺激卵巢卵巢P450c17aP450c17a酶活性酶活性 或通过刺激垂体或通过刺激垂体 LH LH 分泌使卵巢雄激素分泌分泌使卵巢雄激素分泌 增加。增加。 胰岛素信号转导途径缺陷胰岛素信号转导途径缺陷.PCOS:PCOS:易感疾病易感疾病 PCOS:PCOS: 与与 胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、 高雄激素血症高雄激素血症 有关有关 .2 2型糖尿病型糖尿病

28、血脂紊乱血脂紊乱子宫内膜癌子宫内膜癌 PCOS: 风险肯定风险肯定 或极可能增高的疾病或极可能增高的疾病.PCOS: 风险可能增高的疾病风险可能增高的疾病 高血压高血压 心血管疾病心血管疾病 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 妊高症妊高症 卵巢癌卵巢癌 . 治疗PCOS的新途径 改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂.(t-PA)1型纤溶酶原激活物抑制剂型纤溶酶原激活物抑制剂 .发生动脉硬化的机率比. PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用 在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高 降低PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用. 主要内容 胰岛素

29、抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与糖尿病 胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与心血管疾病 胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗与疾病死亡 胰岛素抵抗的其它表现胰岛素抵抗的其它表现 胰岛素增敏剂的临床应用胰岛素增敏剂的临床应用. PPAR 与胰岛素敏感性与胰岛素敏感性 PPAR RXRPPAR agonist基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mRNARetinoic acid 葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取增加 游离脂肪酸释放减少游离脂肪酸释放减少Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.PPAR晶体结构PPAR噻唑烷二酮类药物.

30、PPARPPAR 激活增加胰岛素的活性激活增加胰岛素的活性PPAR RXRPPAR 拮抗剂拮抗剂基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA视黄酸视黄酸增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.罗格列酮：单药治疗罗格列酮：单药治疗/ /联合治疗联合治疗 对血糖控制的疗效对血糖控制的疗效 对血脂对血脂. .血压等的效果血压等的效果.HbA1c 平均变化平均变化(%)FPG 平均变化平均变化(mg/dl)FPGn =

31、 91Baseline HbA1c = 10.2 %, Baseline FPG = 266.4 mg/dl (14.8 mmol/l)Drug-naive patients were treated for 26 weeks RSG 4 mg/dayGoldstein B & Salzman A. EASD 1999. Poster 861.罗格列酮：对控制不佳病人的疗效罗格列酮：对控制不佳病人的疗效0HbA1c63806040200与安慰剂相比的变化与安慰剂相比的变化:.RSG 8 mg/day格列苯脲格列苯脲罗格列酮：持续的空腹血糖、罗格列酮：持续的空腹血糖、 HbA HbA1c

32、1c下降下降n = 392平均平均 FPG (mg/dl)52012 1626381201602002486治疗周治疗周*P = 0.033 vs glyburide (52 weeks)02468 12 16263852平均平均 HbA1c (%)n = 391治疗周治疗周Error bars = SE140180Adapted from Charbonnel B, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A114A115. Abstract 0494 + poster. 二甲双胍与罗格列酮联合应用二甲双胍与罗格列酮联合应用2626周对血糖的影响周对血糖的影响0

33、MET + placebon = 113MET +RSG 4 mg/dayn = 116MET + RSG 8 mg/dayn = 110Baseline HbA1c: placebo = 8.6%; RSG 4 mg/day = 8.9%; RSG 8 mg/day = 8.9%n = 348*P 0.001 compared with placebo + METHbA1c 平均变化平均变化(%)1.2%Adapted from Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283:16951702.Error bars = 95% CI.罗格列酮与二甲双胍联用对肥胖罗格列酮与二

34、甲双胍联用对肥胖/ /非肥胖病人非肥胖病人HbAHbA1c1c 的影响的影响月月0369121518HbA1c (%)BMI 30 kg/m2 (n = 125)Error bars = SEJones T, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A191, Abstract 735.罗格列酮与二甲双胍联用罗格列酮与二甲双胍联用 18 月治疗.Mean change in HbA1c (%)SU +placeboSU+ RSG2 mg/daySU+ RSG4 mg/day*Baseline HbA1c: placebo = 9.2%; RSG 2 mg/

35、day = 9.2%; RSG 4 mg/day = 9.2%n = 574*P 35 mg/dl 基线水平月月HDL (mg/dl)3035404550556032%18%024基线水平基线水平 n = 13924月月 n = 129024基线水平基线水平 n = 47924月月 n = 455Adapted from Cobitz A, et al. DALM 2001. Abstract and poster.根据HDL基线水平高/低区分的罗格列酮治疗人群:.n = 229 n = 231 n = 231 罗格列酮对罗格列酮对HDLHDL亚型的影响亚型的影响05101520Total H

36、DL HDL2HDL3RSG 8 mg/dayz治疗治疗8周后的变化周后的变化 (%)Baseline: HDL = 39 mg/dl; HDL2 = 6.1 mg/dl; HDL3 = 33 mg/dlWeek 8: HDL = 41 mg/dl; HDL2 = 6.8 mg/dl; HDL3 = 34 mg/dl Adapted from Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952. Error bars = SE.Austin MA, et al. JAMA 1988; 260:19171921.男性男性性别调整后性别调整后女性女性小而致密

37、的小而致密的LDL减少减少心血管疾病的危险心血管疾病的危险心梗的相对危险心梗的相对危险110小而致密的小而致密的LDL增加心血管疾病的危险增加心血管疾病的危险小而致密的小而致密的LDLLDL增加心血管危险增加心血管危险Error bars = 95% CI. 罗格列酮对罗格列酮对LDLLDL颗粒的影响颗粒的影响n = 23450Rf 010203040607080病人百分数病人百分数%入选研究入选研究 RSG 8mg/day 治疗治疗8周周Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952.Freed MI, et al. Am J Cardiol 20

38、02; 90:947952. Cheng-Lai A & Levine A. Heart Dis 2000; 2:326333.罗格列酮对糖尿病脂质紊乱有正面影响罗格列酮对糖尿病脂质紊乱有正面影响 HDL HDL 持续增加至持续增加至32%32% 增加增加 HDLHDL2 2 颗粒的比例颗粒的比例 小而致密的小而致密的LDLLDL减少减少 对甘油三酯的中性作用对甘油三酯的中性作用 TC/HDL, LDL/HDLTC/HDL, LDL/HDL的中性作用的中性作用.Adapted from St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:20

39、582064.收缩压收缩压 舒张压舒张压 与格列苯脲相比，与格列苯脲相比，24小时动态血压的变化小时动态血压的变化(mm Hg)32101234RSG (8 mg/day) n = 63格列苯脲格列苯脲 (mean 10.5 mg/day) n = 665n = 203, 52 weeks* P 0.05 compared with glyburide*Error bars = SD罗格列酮：罗格列酮：2 2型糖尿病治疗超过型糖尿病治疗超过5252周对血压的影响周对血压的影响.微量蛋白尿的严重程度与心血管死亡密切相关微量蛋白尿的严重程度与心血管死亡密切相关生存率生存率月月11020304050

40、6070809000n = 2,431Overall: P 0.001 A vs B: P 0.013 A vs C: P 0.001 B vs C: P 150 mg/l (A) 300 mg/l (C)Miettinen H, et al. Stroke 1996; 27:20332039.尿蛋白尿蛋白:. 罗格列酮对白蛋白罗格列酮对白蛋白/ /肌酐比值的影响肌酐比值的影响所有病人所有病人 (n = 121)格列苯尿格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/day)RSG (8 mg/day)302520151050ACR的平均变化的平均变化 (%)ACR 52周时的平均变化周时的平

41、均变化(%)605040302010035Error bars = 95% CI4045708052 weeksAdapted from Bakris G. J Hum Hypertens in press.基线微量蛋白尿的病人基线微量蛋白尿的病人 (n = 30).Freed MI, et al. Diabetologia 1999; 42 (Suppl. 1):A230 and poster 866. -60 40 20 0 20所有病人所有病人安慰剂安慰剂 (n = 132)罗格列酮罗格列酮 4 mg/day (n = 142)罗格列酮罗格列酮 8 mg/day (n = 145)基线水

42、平的平均变化基线水平的平均变化 (%)*P 0.005 vs baselineACR: albumin creatinine ratio*罗格列酮对基线水平有罗格列酮对基线水平有/ /无微量蛋白尿患者白蛋白无微量蛋白尿患者白蛋白/ /肌酐比例的影响肌酐比例的影响微量蛋白尿病人微量蛋白尿病人安慰剂（安慰剂（n = 33)罗格列酮罗格列酮 4 mg/day (n = 36)罗格列酮罗格列酮 8 mg/day (n = 35).总结：总结： 罗格列酮有效降低胰岛素抵抗综合症罗格列酮有效降低胰岛素抵抗综合症 胰岛素抵抗降低胰岛素抵抗降低 提供持续、有效的血糖控制提供持续、有效的血糖控制 高胰岛素血症下

43、降高胰岛素血症下降 血压下降血压下降 脂质紊乱改善脂质紊乱改善 HDLHDL增加，尤其是增加，尤其是LDL2LDL2颗粒增加颗粒增加 大而有浮力的大而有浮力的LDLLDL增加增加 脂质分布改善脂质分布改善 微量蛋白尿降低，内皮功能改善微量蛋白尿降低，内皮功能改善. 纤维蛋白溶解：纤溶酶原激活剂的抑制剂纤维蛋白溶解：纤溶酶原激活剂的抑制剂1 1 (PAI-1)(PAI-1) 凝血因子的增加与胰岛素抵抗综合症相关凝血因子的增加与胰岛素抵抗综合症相关 2 2型糖尿病血小板聚集和粘附增加型糖尿病血小板聚集和粘附增加 PAI-1PAI-1的增加与心血管疾病相关的增加与心血管疾病相关 急性心梗病人急性心梗

44、病人PAI-1 PAI-1 活性增加活性增加Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420426. Freed M. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A267.Thgersen AM, et al. Circulation 1998; 98:22412247.心梗的相对危险度心梗的相对危险度(compared with PAI-1 5.8 g/l)PAI-1 (range, g/l)40321PAI-1PAI-1增加，纤维蛋白溶解的抑制剂，预测心血管疾病的危险增加，纤维蛋

45、白溶解的抑制剂，预测心血管疾病的危险n = 234P = 0.002 for trend. 2 2型糖尿病型糖尿病PAI-1PAI-1增加增加PAI-1 antigen (ng/ml)35030252015105正常葡萄糖耐量正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量异常葡萄糖耐量异常2型糖尿病型糖尿病Adapted from Festa A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:562568.Error bars = SEn = 1,551*P 0.001 for all comparisons*.Adapted from Freed M, et al.

46、 Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267.26周的平均变化周的平均变化 (%) 罗格列酮对罗格列酮对PAI-1PAI-1的效果的效果SU + PBOSU + RSG 8 mg/dayPAI-1 活性活性40302010010203040n = 114*P = 0.006 compared with placebo*Error bars = 95% CI.Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973979. Liuzz

47、o G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557- -1565. C C反应蛋白的重要性反应蛋白的重要性 是心血管疾病的危险因素是心血管疾病的危险因素 预测未来的心肌梗死预测未来的心肌梗死 预测不稳定性心绞痛的不良临床结局预测不稳定性心绞痛的不良临床结局 2 2型糖尿病进展的危险因素型糖尿病进展的危险因素 CRPCRP较较LDLLDL预测心血管疾病事件的危险的预测能预测心血管疾病事件的

48、危险的预测能力更强力更强.Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247.Mean log C-reactive protein 001234代谢异常的数目代谢异常的数目Error bars = SE CRPCRP与胰岛素抵抗综合症密切相关与胰岛素抵抗综合症密切相关n = 1,008All comparisons P = 0.0001 except 2 vs 4 P 0.005 and 3 vs 4 P = ns.PP values are for tests of trend across quintilesCRP or LDL五分位数五分位数12345

49、LDL-cholesterolCRP基线基线CRP/LDL-cholesterol水平水平第一次心血管事件的相对危险第一次心血管事件的相对危险Adapted from Ridker PM, et al. N Eng J Med 2002; 347:15571565. C C反应蛋白比反应蛋白比LDLLDL对心血管风险的预测能力强对心血管风险的预测能力强.安慰剂安慰剂n = 95RSG 8 mg/day n = 134RSG 4 mg/day n = 124C-反应蛋白反应蛋白60基线水平的平均变化基线水平的平均变化 (%)01020304050治疗治疗26周周Error bars = 95%

50、CI*P 0.05 compared with baseline and placebo 罗格列酮对罗格列酮对2 2型糖尿病型糖尿病C C反应蛋白的影响反应蛋白的影响Adapted from Haffner S, et al. Circulation 2002; 106:679684. 动脉粥样硬化的其他危险因素动脉粥样硬化的其他危险因素 活性氧簇活性氧簇 ( (ROS): ROS): 氧化氧化“生物学大分子生物学大分子”的分子，导致氧化应激的分子，导致氧化应激 预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化 单核细胞化学诱导物蛋白单核细胞化学诱导物蛋白- - (MCP-1):(

51、MCP-1): 对单核细胞特异的化学诱导物对单核细胞特异的化学诱导物 早期动脉粥样硬化的关键因素早期动脉粥样硬化的关键因素 刺激氧化型刺激氧化型LDLLDL的产生的产生 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶-9 (-9 (MMP-9):MMP-9): 斑块脆性的标志，破裂危险增加斑块脆性的标志，破裂危险增加 纤维帽结构变弱，胶原崩溃纤维帽结构变弱，胶原崩溃.403020100基线水平的变化基线水平的变化 (%)ROS generationMCP-1CRPMohanty P, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A109. 罗格列酮降低动脉粥样硬化过程中参与的相关因素罗

52、格列酮降低动脉粥样硬化过程中参与的相关因素n = 11*P 0.05 compared with baseline6 weeks rosiglitazone (4 mg/day) treatment*.Error bars = 95% CIHaffner S. Circulation 2002; 106: 679684.Placebo n = 88RSG 4 mg/day or 8 mg/day n = 24826周基线水平的变化周基线水平的变化 (%)242016128404812 罗格列酮降低罗格列酮降低MMP-9MMP-9*P 0.05 compared with placebo*.Ad

53、apted from Law RE, et al. Circulation. 2000; 101:1311- -1318.0204060801003H-Thymidine Incorporation (% bFGF-stimulated) bFGF0.11510RSG (mol/l)*n = 4*P 0.05 compared with bFGF aloneP 25或或腰围腰围90cm(男性男性) 80cm(女性女性)其他地区其他地区*正常：正常：2超重：超重：BMI2530kg/m2肥胖：肥胖：BMI30或或腰围腰围102cm(男性男性) 88cm(女性女性)*National Heart,

54、 Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998治疗程序治疗程序.肥胖和超重肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重控制体重控制加双胍类、格列酮类或加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失

55、败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序治疗程序.非肥胖非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重体重控制控制加磺脲类、双胍类、加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物(磺脲类磺脲类/苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物)(双胍类双胍类/糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂/加用格列酮类加用格列酮类)加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败对于有代谢综合征的对于有代谢综合征的患者应该尽早使用格患者应该尽早使用格列酮类列酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法