天然药物化学作业

1、有关过去几十年所发现的具有蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制作用的天然产物论文的理解本文是大约300种抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性的次级代谢产物的概述，这些次级代谢产物并非来自于过去几十年各种天然来源或合成过程，也对一些抑制其他蛋白磷酸酯酶的化合物的构效关系和选择性进行了讨论，提出了几种PTP1B抑制剂的潜在医药应用。研究背景2型糖尿病是一种慢性疾病，其高血糖症状与胰岛素敏感性的逐渐下降以及胰岛素分泌相关。长期的由高血糖所引起并发症可导致心脏病、中风、截肢和肾功能衰竭风险的增加。据统计，全世界有超过2.2亿人患有糖尿病。 在2004年，估计有340万人死于高血糖所产生的影响

2、，每年，这个在速度持续增加。世界卫生组织预计,糖尿病死亡率在2005年和2030年之间将增长一倍。主要有4种类型的糖尿病,包括1型、2型、妊娠期糖尿病、药物诱发的或慢性胰腺炎诱发的糖尿病。2型糖尿病占全世界糖尿病的90%，而大约55%的2型糖尿病是肥胖导致的。有人提出，用对胰岛素敏感性有益的不饱和脂肪取代饱和脂肪和反式脂肪酸，可能降低2型糖尿病的风险。由蛋白质酪氨酸(PTKs)和磷酸酶(PTPs)催化可逆的蛋白质酪氨酸磷酸化对于信号事件的监管很重要。因此,通过酪氨酸磷酸化调控细胞通路提供了许多可开发新疗法的药物靶点。磷酸酶具有催化蛋白质酪氨酸脱磷酸作用。在人体中，有一百种以上磷酸酶存在和活动，

3、但是对于各种信号转导通路不是消极就是积极的调节作用。在各种PTP超家族成员中，PTP1B被认为是胰岛素受体(IR)信号的负调节器。PTP1B是一种很有前景的治疗2型糖尿病和肥胖的药物靶点，并且PTP1B也与癌症有关PTP-1B蛋白酪氨酸磷酸酯酶（PTPs）是结构多样性的一个大家族。根据结构和功能上的不同，PTP大家族至少可以被划分为4个亚族，即经典的酪氨酸特异性PTPs（tyrosine specificity PTPs），双特异性磷酸酯酶（dual-specificity phosphatases DSPs），Cdc25磷酸酯酶和相对分子质量低的PTPs（Low Molecular Weig

4、ht PTPs,LMW-PTPs）。经典的PTPs最初是由于其能够使蛋白上磷酸化的酪氨酸脱去磷酸的能力而被发现的，这类PTPs根据其在细胞中的位置又可以进一步分为以PTP-1B,SHP-2为代表的胞内PTP和以CD45，PTP-为代表的受体样PTP。酪氨酸磷酸化过度或不足，是许多与信号转导失调有关的疾病的特征。研究发现，多种PTP都与人类的疾病密切相关。这篇综述的主要目的和作用：2002年，报道五个天然黄酮类化合物为PTP1B抑制剂17。自那时以来，大约有300种新的或已知的具有PTP1B抑制活性的天然产物，从各种自然资源中分离出来并确定。因为天然PTP1B抑制剂的快速发展以及至今缺少一个关于

5、天然PTP1B抑制剂的完整综述，所以这一主题的完整综述就显得迫切需要的了。萜组、二萜214和isobutyryloxy衍生物215表现出抑制PTP1B而不对VHR和PP1产生抑制性影响。化合物231和232对PTPs是不活跃，如LAR、SHP-1，MKPX。贝壳衫烷类的二萜PTP1B抑制剂初步构效表明C - 17位的半酯，如isobutyryloxy集团，是活性所必需的。此外，羟基取代基在C - 17或C-16位置通常会降低活性。一些重要的三萜烯PTP1B抑制剂，如245，247和269，广泛分布在食品和药用植物中。并且，化合物245相对无毒，对肝无刺激，表现出抗肿瘤和抗病毒特性。目前，几个研

6、究小组展示出了许多关于PTP1B抑制剂的结构修改这个类的研究。对于三萜烯类抗糖尿病候选药物的设计来说，获取构效关系信息是十分有助的。下面我们以萜类化合物为例来具体说明各PTP-1B抑制剂：二倍半萜 hyrtiosal 233，一个具有新的二萜类，重新排列tricarbocyclic skeleton, was isolated from the Okinawantricarbocyclic骨架，从冲绳岛海绵状物Hyrtios直肌中分离出来的 151 。一个可能的生物合成途径233 was proposed in which the olefinic bond of the tricarbocy

7、clic233，提出了precursor containing a cheilanthane skeleton is oxidized含有cheilanthane骨架的tricarbocyclic烯键前体被氧化to give an epoxy intermediate. The subsequent rearrangement成一个环氧中间体。随后的重排produces a ring-contracted hyrtiosane skeleton. Sun et al产生一个环缩hyrtiosane骨架。Sun等人found that 233 inhibited PTP1B activity i

8、n a dose-dependent,发现，233抑制PTP1B的活性呈剂量依赖性，与42mol/L 152 的IC50值为非竞争性的方式。Further research showed that 233 displayed potent activity进一步的研究表明，233显示的有效的活性阻止Akt膜转运障碍caused by PTP1B overexpression in CHO cells, dramatically在CHO细胞引起PTP1B的过度表达，从而显示着enhanced the membrane translocation of the key glucose增强了关键的葡

9、萄糖的膜转运蛋白的GLUT4在 PTP1B-过度表达的CHO细胞，并有效地促进胰岛素对Smad2激活的抑制作用。Moreover, hyrtiosal 233 was found to inhibit HIV-1 integrase此外，hyrtiosal 233被发现能通过一个新的抑制剂结合位点抑制HIV-1整合到点病毒DNA上 153 。（- ）-233是由全合成证实，连同其C-16差向异构体，从香紫苏醇以中等收率开始的天然绝对构型154，155。卢纳尔迪等人从30ee的copalic酸开始也完成了全合成（- ）-233连同它的对映体（+）-233和他们的C-16差向异构体156。三萜类化

10、合物五环三萜分类：齐墩果烷型、乌苏烷型、羽扇豆烷型和木栓烷型。例一：结构 ：五齐墩果烷型PTP1B抑制剂 3 ， 24 - 二羟基-12 - 烯-27 - 乌苏酸来源：从落新妇丽亚的根茎的甲醇提取物中分离得到例二 ：结构：三乌索烷型三萜类化合物 来源：从树叶的甲醇提取物中分离应用：熊果酸对小鼠肿瘤具有明显抑制生长作用，能抑制白血病细胞HL-60t l、抑制并杀伤人红白血病细胞系K562细胞和人舌鳞癌细胞株 TSCCa细胞增殖，其作用机理是抗增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。熊果酸对KB肿瘤细胞、人结肠癌细胞HCT- 8、乳腺癌细胞MCF-7和CCRFCEM同样具有细胞毒性作用。例三：结构：3，28-二羟基-12-烯-齐墩果烷(3，28-dihydroxy-12-en-olean高根二醇来源：滇南八角例四：名称：艾里莫芬烷倍半萜来源：菊科千里光族植物中存在的一类特征性化学成分,如千里光族的橐吾属和千里光属等属植物中含有许多该类成分生物活性：抗白血病 虽然许多天然的 PTP1B 抑制剂表现出有前景的临床潜力，但是目前没有临床上常用的 PTP1B 抑制剂，这是最有可能被 FDA 批准使用的，由于相对较低的活性（ IC 50 微摩尔级）或缺乏选择性。设计更新类药性 PTP1B 抑制剂作为口服剂有两个原因一个具有挑战性的任务。第一原因是催化结构域的高度带电的性质 PTP1B ；另一