多发性硬化患者疲劳的评估和处理

1、.多发性硬化患者疲劳的评估和处理多发性硬化(multiple sclerosis，MS) 是一种免疫介导的中枢神经系统(central nerve system， CNS)慢性炎性脱髓鞘疾病。疲劳是MS 常见的症状，影响90 以上的患者，而且是其致残、失业的重要原因，对日常生活和工作产生不利的影响，但由于其具有复杂性和主观性的特点，故未受到重视。一、 MS 疲劳的机制疲劳是一种区别于抑郁情绪或身体虚弱的筋疲力尽状态。为一种主观的躯体和精神能量的缺乏，影响日常生活和想要进行的活动。临床上，疲劳可能表现为无力、精神不振、嗜睡或 MS 的症状恶化。 活动和发热常可使疲劳加重。 MS 疲劳的病理生理机

2、制尚未明确，可能与多种因素有关。( 一 ) 原发性因素1大脑机制： MS 是一种主要累及CNS 白质的脱髓鞘疾病，近年来大量的神经电生理学、神经影像学研究试图探讨疲劳与CNS内病灶之间的关系。经颅磁刺激研究表明，专业资料.MS 疲劳的患者在运动前后皮质内抑制减少。脑电图的数据显示， MS 疲劳的患者在完成一项简单的任务期间皮质激活增加，抑制减少。功能磁共振研究显示，MS疲劳的患者在完成一项简单的任务期间，存在广泛的皮质激活(包括非运动区 ) 。正电子发射计算机断层扫描研究发现，MS 疲劳的患者运动皮质和基底节区糖代谢降低，大脑的糖代谢降低与疲劳程度相关。上述研究表明大脑皮质激活和抑制功能紊乱与

3、疲劳有关。 MRI 研究发现，疲劳与病灶的负荷、白质和灰质的萎缩有关。基于体素的脑形态测量学研究发现，MS 疲劳与右侧颞顶叶和左侧额叶白质的病灶有关，且与额叶和顶叶皮质的萎缩有关。使用磁共振波谱进行的研究发现，疲劳与弥漫性轴索功能障碍有关。此外，基底节区也参与了MS疲劳的发生和发展。 这说明 MS 疲劳部分来自于大脑的代偿性重组。2受损轴突的传导阻滞：由于轴突脱髓鞘是MS 的病理特点，所以活动依赖性传导阻滞(activity-dependentconduction block，ADCB)被认为是 MS 疲劳的一个基本机制。 ADCB 是由于 Na+-K+ 泵介导的轴突膜超极化，神经冲动在冲动传

4、导安全因子降低的脱髓鞘轴突内传导失败。 ADCB 的发生机制为： 一系列动作电位的冲动导致细胞内 Na+ 浓度增加，这将刺激 Na+-K+专业资料.泵，减少细胞内 Na+ 浓度， Na+-K+ 泵将 3个 Na+泵出， 2 个 K+ 泵人，这导致活动依赖性超极化。脉冲在安全系数降低的轴突传导，可能导致传导不能或“超极化传导阻滞”。相反， Na+-K+泵功能障碍可能导致细胞内Na+水平持续增高，轴突去极化和传导不能，称为“去极化传导阻滞”。此外， Na+-K+泵功能障碍引起与Na+通道失活有关的去极化传导阻滞，这些过程可能引起继发性的效应，包括通过 Na+-Ca2+逆向交换，导致细胞内Ca2+

5、水平增高而触发轴突变性。选择性离子通道阻滞剂恢复脱髓鞘轴突的正常传导，可以改善疲劳，并可证明作为一种神经保护治疗，能有效地预防继发性轴索变性和随之而来的功能障碍。3免疫因素的作用：炎性细胞因子水平升高可能也参与了 MS 疲劳的发病机制。 Heesen 等发现，与无疲劳症状的 MS 患者相比，有疲劳症状的 MS 患者血液中肿瘤坏死因子-水平、- 干扰素水平显著升高。下丘脑- 垂体- 肾上腺(hypothalamo-pituitary adrenal， HPA)轴功能紊乱与MS 疲劳是否有关，目前仍不清楚。GoRsehalk等的研究表明，有疲劳症状的 MS 患者，其 HPA 轴的活性增加。 Hee

6、sen 等研究发现， HPA 轴的功能障碍与 MS 疲劳的发病机制无关。 T611ez 等发现，伴有严重疲劳的 Ms 患者，其血清中肾上腺神经激素脱氢表雄酮(hormone专业资料.dehydroepiandrosterone)及其硫酸酯化合物·硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosteronesulfate)的水平降低，这表明MS 患者存在HPA轴的功能失调。研究结果提示，HPA轴功能紊乱可能是导致MS 疲劳的一个原因。( 二 ) 继发性因素1睡眠障碍：睡眠障碍是 MS 患者的常见症状。可能继发于神经性疼痛、 痉挛、抑郁、焦虑、夜尿和药物的影响等。近年来， Ms 患者的睡

7、眠障碍及其与疲劳的关系已得到广泛研究。大量证据表明， 睡眠障碍与 MS 疲劳有关。 通过采用匹兹馒睡眠质量指数量表评估睡眠质量发现，主观较差的睡眠质量与更严重的疲劳有关。采用睡眠日记方式评估睡眠质量发现，疲劳与夜间频繁的觉醒有关，而与初始或末端的失眠无关。此外，两项研究分别采用综合问卷和体动记录仪评估睡眠质量。 均表明睡眠障碍与MS 疲劳有关。 一项不宁腿综合征(restless legs syndrome。RLS) 和 MS 疲劳之间关系的研究发现，伴有RLS 的 MS 患者疲劳的发生增加。且睡眠质量较差。最近。Veauthier等采用多导睡眠图探讨MS 疲劳和睡眠障碍之间关系的一项研究，进

8、一步证实了疲劳和睡眠障碍之间存在明确而显著的关系。并且睡眠障碍是MS 疲劳进展的预测指标。专业资料.2情绪障碍：抑郁在MS 患者中较常见，由于抑郁本身可以表现为疲劳症状，且某些症状( 如缺少动机、缺乏快感等) 常被误认为是疲劳，临床辨别是抑郁还是疲劳较困难。Koch等研究表明， MS 患者的疲劳和抑郁之间存在密切的关联，临床上，严重的疲劳是抑郁症状的一个最强的预测指标，其推测抑郁可能是 MS 疲劳的部分原因。 二者可对患者的生活质量造成严重影响，故应得到妥善处理。3MS 的类型和残疾程度：目前，关于MS 的亚型和残疾程度是否与疲劳有关的研究得出不一致的结果。纽约州MS协会的数据表明，疲劳评分与

9、扩展残疾功能状况量表(Expanded Disability Status Scale)评分始终有关。而Koch 等的研究采用多变量分析结果表明，疾病的亚型和残疾程度与疲劳之间没有独立的关联，这可能与研究设计的不同有关。4医源机制：治疗 MS 某些症状的药物有可能引起疲劳。如许多抗痉挛药 (包括环苯扎林和苯二氮革类 ) 、止痛药或抗焦虑药的副作用可表现为类似疲劳的症状。免疫调节剂和免疫疗法也有可能引起疲劳或加剧疲劳。通常认为，疲劳的频繁发生与干扰素B 的使用有关。专业资料.二、 MS 疲劳的评估目前已有一些量表用于评估MS 患者的疲劳， MS 临床实践指南建议，可使用疲劳严重程度量表(Fati

10、gueSeverityScale， FSS) 或修订的疲劳影响量表(ModifiedFatigue ImpactScale，MnS)中的任何一个来对MS 疲劳进行研究。应用较为广泛的量表如下：FSS：评估疲劳的严重性、频率以及对日常生活的影响，是简便、快捷的评估工具，有较好的一致性和可靠性，应作为临床上疲劳筛查的首选工具，但由于该量表设置的分数值范围有限，在区别疲劳的程度上有不足。疲劳影响量表(Fatigue ImpactScale 。 FIS)：评估过去4 周疲劳对身体、认知及心理功能的影响，认为是对生活质量影响最恰当的量表。MFIS：为FIS 的一个简短版本，且MFIS 对疲劳的变化程度更

11、敏感。日常疲劳影响量表(Fatigue Impact Scale for Daily，DFIS)：是来自于FIS 的一个新量表，专门设计用于疲劳对MS 患者生活影响的 El 常评估量表，用来评估患者13 常疲劳的主观经历，可用于临床试验和日常实践中疲劳的密切随访。由于简便、 易使用， 被证明在临床上评估 MS 疲劳可行且有效。 MFIS 和 DFIS 与 FIS 一样，具有可靠的信度和效度。此外， MS 疲劳也可以采用 10 cm 的视觉模拟量表专业资料.(Visual Analogue Scale，VAS)进行评估， VAS 简便、快捷，但可靠性差。尽管 FSS 和 MFIS 使用广泛，但为

12、了充分地评估不同因素导致的疲劳，有必要将这些量表结合起来使用，但这些量表都依赖于主观的感觉，无法将没有能力产生或维持所需要的力量与不愿意这样做区分开。三、 MS 疲劳的处理(一) 一般策略疲劳症状可用药物或非药物治疗。首先必须确定疲劳症状是否伴随着肢体无力的发展，然后高度重视和处理可以导致患者疲劳的 MS 的特殊表现如并发的感染、强直、抑郁、疼痛、睡眠障碍等。如果这些特殊表现得到改善，疲劳仍然持续存在，那么可能与生活方式有关，应采取相应的干预措施，最后可以考虑药物治疗。 物理治疗的方案包括有氧运动、康复训练、能量保存策略、身体冷却、心理学及饮食干预相结合。对于有氧运动或康复训练对疲劳治疗效果的

13、证据不一致，尽管几个对照研究已经报道给予康复训练后疲劳减轻，但最近的一项随机对照试验并未发现明显的益处，鉴于这些临床试验的不同结果，显然需要进一步的研究以解决运动的益处和风险问题， 并确定最适合MS 患者的运动强度。 已有专业资料.研究表明，直接穿冷却背心使体温降低可以明显缓解疲劳，冷却对疲劳的影响可能是通过减少 Na+-K+ATP 酶的活性，从而限制 ADCB 的超级化；或通过减慢 Na+ 内流的速度，从而提高受损轴突冲动传导安全系数；也可能与冷却导致白细胞产生一氧化氮减少有关，因为一氧化氮可使有髓鞘的轴突传导失败，由此认为冷却是通过扭转传导阻滞进而缓解疲劳。保存能量策略包括调整生活习惯，尽

14、量将剧烈的活动安排在早晨进行，以及在剧烈活动之间，留出时间休息。几项研究显示保存能量策略可显著缓解疲劳，并且改善生活质量。饮食也很重要，最近的一项随机对照试验研究显示，坚持低脂肪、低胆固醇饮食，补充橄榄油胶囊可以显著缓解疲劳。( 二 ) 改善传导阻滞的措施K+ 通道阻滞剂，如4- 氨基吡啶(4-aminopryridine，4-AP)和 3， 4- 二氨基吡啶(3 ， 4 一 diaminopyridine，3，4 DAP)可以阻断周围神经郎飞结旁的钾离子电流，通过延长动作电位的时间，从而改善冲动传导安全系数降低的脱髓鞘轴突的传导。另外，4-AP和 3，4 DAP通过阻断各种免疫细胞的K+ 通

15、道，从而发挥免疫调节作用。药代动力学方面，两种药物具有相似的半衰期(1 3 h) ，且易迅速专业资料.吸收。4 一 AP 脂溶性高且可以穿过血脑屏障，从而抑制中枢和周围神经系统的K+ 通道，而 3。4DAP亲水性且主要阻断周围神经系统的K+ 通道。两个试验已经表明4 一AP 和 3， 4-DAP可以改善疲劳。(三) 药物治疗药物可缓解MS 疲劳，如金刚烷胺、匹莫林、莫达非尼。金刚烷胺对MS 疲劳治疗的作用机制尚不明确。来自临床的随机对照试验表明金刚烷胺可明显缓解疲劳，因此国际上的MS 临床实践指南将金刚烷胺作为MS 疲劳治疗的一线用药，我国MS 诊断和治疗专家共识中，也推荐其作为治疗MS 患者

16、乏力和疲劳的药物。匹莫林是一种多巴胺能CNS兴奋剂， 2 个随机对照试验表明有治疗效果。但由于具有肝脏毒性，建议只作为短期治疗。莫达非尼也是一种CNS兴奋剂，选择性作用于大脑控制觉醒的区域，并且可以增加额叶皮质的活动。一项开放式研究发现，给予莫达非尼200mg d ，可以显著缓解MS 疲劳，并且具有很好的耐受性，然而，当增加到400 mg d 时，缓解疲劳的效果反而不明显。在一随机双盲安慰剂对照试验中，给予莫达非尼100 200 mg ，每日2 次，结果发现莫达非尼并不优于安慰剂。尽管，莫达非尼是这类患者的种合理的治疗选择，但是仍专业资料.然需要进行大量大型、长期、随机对照研究，进一步阐述莫达非尼合适的剂量、 对 MS 疲劳的治疗效果以及相关的副作用。四、总结和展望疲劳是 MS 常见、多层面、复杂且高度主观的症状，严重地干扰了患者的日常生活、家庭及职业活动。由于许多因素均可导致 MS 疲劳的发生和发展， 对于患者、