新生儿脑卒中

1、围生期缺血性脑卒中母得志作者单位：四川大学华西第二医院儿科 (成都，610041)Email：围生期脑卒中是指从孕28周到生后1周内，各种原因导致脑血管狭窄、闭塞或破裂，而造成局部脑血流循环障碍性疾病1。围生期脑卒中分为缺血性脑卒中，出血性脑卒中和脑静脉窦血栓形成。其中，以缺血性脑卒中最常见，是脑瘫和惊厥的主要病因之一，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担2-3。尽管随着神经影像学技术的进步，儿科医师对围生期缺血性脑卒中诊断水平提高，但是，由于围生期缺血性脑卒中病因复杂，临床缺少特异表现，也无有效的预防和治疗措施。因此，受到了国外围生期专家的广泛关注，本文将探讨围生期缺血性脑卒中，尤其在早产儿中

2、发病的危险因素、临床表现和影像学特征。1. 发病率围生期缺血性脑卒中在活产足月儿中的发病率为1/23001/5000，早产儿高于足月儿1, 4。荷兰一项研究表明，在新生儿重症监护病房（NICU）中，小于35周的早产儿，发病率为7/10005。对新生儿尤其是早产儿常规实施经颅超声检查，有利于早期发现围生期缺血性脑卒中的隐匿患者。在该项研究中，对所有的早产儿常规进行了经颅超声检查。因此，发病率高达7/1000，可能与头颅超声在早产儿中常规应用有关5。2. 发生时间与年长儿不同，新生儿尤其是早产儿，围生期缺血性脑卒中临床表现不典型，难以明确其发病时间。在神经影像技术广泛应用以前，围生期缺血性脑卒中被

3、视为出生前发生的疾病。随着磁共振尤其是弥散加权磁共振的应用，人们发现围生期缺血性脑卒中在出生前后均可以发生。根据卒中发生时间分类，围生期缺血性脑卒中可分为：（1）胎儿期缺血性卒中，出生前根据胎儿神经影像学诊断或死产婴儿中的神经病理诊断；（2）新生儿期缺血性卒中，生后28天内发生1。3. 发生部位新生儿期脑卒中80%为缺血性脑卒中，其余20%为出血性脑卒中或者脑静脉窦血栓形成。与儿童期脑卒中有区别（缺血性和出血性各占50%）6。围生期脑卒中容易损伤皮层下区，儿童时期脑卒中容易累及皮层区域 7。动脉缺血性卒中与出生时一系列脑血管异常相关，来源于静脉，心脏，甚至胎盘的血栓可栓塞动脉管腔，而引起相应动

4、脉供血区缺血。主要累及脑的大动脉，大脑中动脉占74-83%，其中，左侧大脑中动脉占到53-66%。小血管受累主要涉及丘脑/基底神经节区域，典型的小血管受累表现为多病灶损害8。同足月儿一样，绝大多数早产儿围生期缺血性脑卒中，大脑中动脉受累，左半球受累更常见，6%的患儿可出现两侧大脑中动脉梗塞。左侧脑卒中居多可能与动脉导管未闭导致右向左分流，引起两侧大脑半球的血流动力学差异有关4。与足月儿比较，大脑中动脉豆状核纹状体分支受累在早产儿中更常见，而大脑中动脉皮层分支梗死在早产儿中并不常见6。但是，由于超声可能遗漏小的皮层梗死灶，因此，某些皮层梗死早产儿病例可能被遗漏，特别是儿童期没有后遗症的病例。在早

5、产儿中，胎龄不同，大脑中动脉梗死分支不同。绝大多数28-32周早产儿表现为豆状核纹状体动脉梗死；而大于32周的早产儿多为大脑中动脉主干堵塞5。4. 危险因素 早产儿和足月儿发生脑卒中的危险因素不同。研究发现，母亲与足月儿围生期缺血性脑卒中发生相关的危险因素主要有：不育症，产前子痫，宫内发育迟缓，胎膜早破，母亲摄入可卡因，绒毛膜羊膜炎等9。对于早产儿围生期缺血性脑卒中相关的研究较少。子痫，胎动减少，双胎输血综合征等被视为早产儿围生期缺血性脑卒中的高危因素5。围生期缺血性脑卒中发生可能与胎盘病变有关，需要进行胎盘组织学检查。Benders等5对围生期缺血性脑卒中早产儿的胎盘进行组织学检查中，发现胎

6、盘绒毛膜炎症、梗塞、慢性低氧等改变在病例和对照间无差别。在双胎中病例中，发现缺血性脑卒中患儿有明显胎盘血管吻合异常。此外，在低出生体重儿中，母亲血清脂蛋白与新生儿血清脂蛋白水平高度相关，血清脂蛋白增加可介导胎盘血管形成紊乱，增加脑卒中的发生风险10。与围生期缺血性脑卒中相关的产时危险因素包括胎头吸引，胎心异常和紧急剖宫产，其中，胎心异常可增加围生期缺血性脑卒中的发病风险。新生儿期的主要危险因素有：窒息，心脏疾病，感染，红细胞增多，脱水，留置导管和创伤等11。在多重危险因素并存的时候，围生期缺血性脑卒中风险增加12。新生儿期低血糖（2mmol/L）与围生期缺血性脑卒中发生紧密相关。多因素分析发现

7、低血糖是围生期缺血性脑卒中的独立危险因素。凝血功能异常在早产儿围生期缺血性脑卒中发病中起着重要的作用。在91例围生期缺血性脑卒中患儿中，68%有一项及以上的凝血因子异常，55%检查出抗心磷脂抗体2。在另一项纳入24例患者的研究中，42%患有凝血因子异常。在有遗传性高凝倾向的患儿中检测DNA，发现均存在相关凝血基因突变13。尽管这些研究样本量较少，在临床实践中，临床医师应该重视新生儿期凝血功能的筛查和凝血因子的检测。由于目前尚未建立新生儿期凝血因子的标准值，新生儿期凝血因子的生理水平较低，临床中仅仅参考年长儿或成年人正常值是不合理的。特别是在急性血栓形成期，不能使用凝血因子消耗以及由此引起的实验

8、观察值下降作为开始溶栓治疗的指标14。此外，先天性凝血功能异常可能引起儿童期复发性脑卒中。因此，为预防儿童期脑卒中复发，在围生期缺血性脑卒中患儿中应开展凝血因子相关检测15。值得注意的是，研究报道的众多围生期脑卒中的高危因素，多来自于个案或小样本的研究，证据强度较弱。因此，排除混杂因素的大样本研究以进一步明确卒中危险因素很有必要16。5. 影像学和脑电图检测在足月儿中，仅部分卒中患儿可能出现惊厥或呼吸暂停，而早产儿卒中的临床症状更不典型，因此，卒中患儿漏诊可能性很大。由于脑卒中是足月儿惊厥的常见原因，因此，惊厥新生儿均应该进行神经影像学检测，以明确是否有缺血性病变17。超声使用安全，方便易用，

9、可进行床旁监测，病情不稳定的患儿尤为适用。经颅超声多普勒筛查可鉴别超过80%的围生期缺血性脑卒中患儿。但是，超声检测具有延迟性，通常脑卒中发生数天后才表现超声异常；而且, 超声检查才能发现异常；而且，损伤部位在皮层和后脑时，超声检查容易漏诊18。生后4天内经颅超声多普勒筛查围生期缺血性脑卒中的敏感性约16-70%，明显低于CT和MR，故常只作为筛查手段。CT具有快速扫描的优点，在危重新生儿不能耐受长期MRI监测的时候适用。CT对于探测损伤的严重程度和重建损伤部位的三维图像，具有较高的精确度，但是，对于检测颅后窝损伤的敏感性低。在脑卒中早期（6小时内），CT较难发现病变，需要重复或者进行其他影像

10、检查14。对于缺血性脑损伤，MRI检测是最常用和敏感的影像学方法。弥散加权成像（DWI）可以早期发现脑组织缺血损伤，在脑卒中发生45分钟内即可发现病变部位，优于传统MRI。磁共振血管造影（MRA）可以明确血管的通畅度和进行血管解剖图像的三维重建，因此，可以发现脑卒中患儿梗塞动脉血流减少程度和梗塞大脑半球暂时代偿性血流增加。不同影像学方法有不同的优缺点，最佳的影像学检查方法应根据新生儿脑卒中的临床状况选择合适的影像学手段2。脑电图是反映大脑机能状态最灵敏的电生理指标，可与影像结果和临床表现相互印证，在脑卒中诊断中具有很好的临床应用价值。最近研究发现，在脑卒中患儿惊厥发生前，脑电图已出现局灶尖波。

11、此后，随着惊厥发生，尖波增多且振幅增大。患儿康复后，尖波消失。提示脑电图背景变化可以预测脑卒中患儿惊厥发生19。通过对新生儿脑电波的振幅、持续性、对称性、频率等加以综合判断，有利于早期诊断和判断预后。6.预后围生期脑卒中患儿病死率很低，约50%围生期缺血性脑卒中存活患儿可能遗留脑瘫、认知功能损伤、癫痫或感觉缺陷等神经系统后遗症20-22。与足月儿相比，早产儿围生期缺血性脑卒中的结局更多与脑瘫、惊厥、语言发育延迟、行为学问题相关。在早产儿中，胎龄是影响预后的重要因素。许多研究发现小早产儿中比晚期早产儿更常出现认知，语言和教育问题23。30%足月卒中患儿发生运动功能受损或脑瘫24。脑瘫发生与梗塞的

12、部位紧密相关。早产儿和足月儿大脑中动脉主枝梗塞可以发生偏瘫，惊厥和学习障碍。研究发现，大脑中动脉主干梗塞的围生期缺血性脑卒中患儿均发生了偏瘫，与大脑中动脉主干供血的三个区域（大脑半球，内囊后支和基底神经节）损伤有关25。在Benders等5的研究中，大脑中动脉主干梗塞的所有足月和早产患儿均发生了偏瘫，58%反复惊厥。但是，仅15%的患儿在儿童期仍有惊厥症状存在26。此外，脑卒中引起的皮质脊髓束损伤与患儿运动功能发育紧密相关。在皮质脊髓束未受累的脑卒中患儿中，94%的儿童运动功能发育正常；而受累患儿中66%发生了脑瘫27。与儿童脑卒中比较，围生期脑卒中对于认知功能影响更大，严重程度与卒中时损伤的

13、动脉血管有关。纠正胎龄24月时，检测婴儿认知能力证实，大脑中动脉主干梗塞的围生期缺血性脑卒中患儿，智商显著低于大脑中动脉分支梗塞（皮层分支或者豆状核纹状体分支）或前后大脑动脉梗塞脑卒中患儿。早产儿围生期缺血性脑卒中比足月儿围生期缺血性脑卒中显示出更多的发育问题。对比大脑中动脉主干梗塞围生期缺血性脑卒中的足月儿和早产儿，结果发现，早产儿认知功能和智力损伤较足月儿重。围生期缺血性脑卒中长期随访数据较少。在学龄早期，Ricci等28未发现认知功能损伤和特异性脑区的明确联系。低IQ值在动脉主要分支梗死儿童中更普遍24, 28-29。 在男性患者中更明显，患儿容易表现出非言语推理，记忆和处理速度缺陷。但

14、是左侧或右侧梗塞的患儿，没有出现明显差异30。脑卒中患儿可发生两侧大脑半球间语言功能重构31。足月与早产患儿的语言发育延迟机制不同，语言功能的成熟在早产儿中更困难23。喂养困难也是围生期脑卒中的后遗症之一，卒中可损伤大脑吞咽区与脑干间联系，导致吞咽功能紊乱。48.8%的卒中患儿在新生儿或儿童期出现喂养困难，需要进行吞咽训练或者经鼻胃管喂养32。7.结语围生期脑卒中发病隐匿，临床症状不典型，常遗留神经系统后遗症。尽管近年对其研究已取得长足进步，但其发病机制，危险因素，治疗和结局等诸多方面仍不十分清楚。对于早产脑卒中患儿，仅有较少的初始性研究。因此，急需进一步长期随访研究，纳入更多样本，采用可靠的

15、神经测定量表，分析包括损伤部位，惊厥，偏瘫，患儿社会经济条件，神经康复疗法等因素对卒中患儿预后的影响33。对于早产儿，尚需明确早产这一独立因素对于脑卒中患儿神经发育以及神经系统后遗症的影响。尤其值得注意的是，脑卒中患儿治疗较困难，缺乏循证医学的治疗指南，如何通过早期综合干预以改善存活患儿的生存质量是亟待解决的问题。 References1.Raju TN, Nelson KB, Ferriero D, et al. Ischemic perinatal stroke: summary of a workshop sponsored by the National Institute of Ch

16、ild Health and Human Development and the National Institute of Neurological Disorders and StrokeJ. Pediatrics,2007,120(3):609-616.2.Sehgal A. Perinatal stroke: a case-based reviewJ. Eur J Pediatr,2011.3.Gardner MA, Hills NK, Sidney S, et al. The 5-year direct medical cost of neonatal and childhood s

17、troke in a population-based cohortJ. Neurology,2010,74(5):372-378.4.Benders MJ, Groenendaal F, De Vries LS. Preterm arterial ischemic strokeJ. Semin Fetal Neonatal Med,2009,14(5):272-277.5.Benders MJ, Groenendaal F, Uiterwaal CS, et al. Maternal and infant characteristics associated with perinatal a

18、rterial stroke in the preterm infantJ. Stroke,2007,38(6):1759-1765.6.Benders MJ, Groenendaal F, Uiterwaal CS, et al. Perinatal arterial stroke in the preterm infantJ. Semin Perinatol,2008,32(5):344-349.7.Westmacott R, Askalan R, MacGregor D, et al. Cognitive outcome following unilateral arterial isc

19、haemic stroke in childhood: effects of age at stroke and lesion locationJ. Dev Med Child Neurol,2010,52(4):386-393.8.Govaert P, Ramenghi L, Taal R, et al. Diagnosis of perinatal stroke I: definitions, differential diagnosis and registrationJ. Acta Paediatr,2009,98(10):1556-1567.9.Cheong JL, Cowan FM

20、. Neonatal arterial ischaemic stroke: obstetric issuesJ. Semin Fetal Neonatal Med,2009,14(5):267-271.10.Renaud C, Bonneau C, Presles E, et al. Lipoprotein (a), birth weight and neonatal strokeJ. Neonatology,2010,98(3):225-228.11.Mader I, Schoning M, Klose U, et al. Neonatal cerebral infarction diagn

21、osed by diffusion-weighted MRI: pseudonormalization occurs earlyJ. Stroke,2002,33(4):1142-1145.12.Lee J, Croen LA, Backstrand KH, et al. Maternal and infant characteristics associated with perinatal arterial stroke in the infantJ. JAMA,2005,293(6):723-729.13.Nowak-Gottl U, Duering C, Kempf-Bielack B

22、, et al. Thromboembolic diseases in neonates and childrenJ. Pathophysiol Haemost Thromb,2003,33(5-6):269-274.14.Roach ES, Golomb MR, Adams R, et al. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and

23、the Council on Cardiovascular Disease in the YoungJ. Stroke,2008,39(9):2644-2691.15.Hamilton K, Salman MS, Schwartz I, et al. Arterial Ischemic Stroke in an Adolescent With Presumed Perinatal Ischemic StrokeJ. J Child Neurol,2011.16.Mineyko A, Kirton A. The black box of perinatal ischemic stroke pat

24、hogenesisJ. J Child Neurol,2011,26(9):1154-1162.17.Aden U. Neonatal stroke is not a harmless conditionJ. Stroke,2009,40(6):1948-1949.18.Abels L, Lequin M, Govaert P. Sonographic templates of newborn perforator strokeJ. Pediatr Radiol,2006,36(7):663-669.19.Walsh BH, Low E, Bogue CO, et al. Early cont

25、inuous video electroencephalography in neonatal strokeJ. Dev Med Child Neurol,2011,53(1):89-92.20.Golomb MR. Outcomes of perinatal arterial ischemic stroke and cerebral sinovenous thrombosisJ. Semin Fetal Neonatal Med,2009,14(5):318-322.21.Rutherford MA, Ramenghi LA, Cowan FM. Neonatal strokeJ. Arch

26、 Dis Child Fetal Neonatal Ed,2011.22.Kirton A, Armstrong-Wells J, Chang T, et al. Symptomatic Neonatal Arterial Ischemic Stroke: The International Pediatric Stroke StudyJ. Pediatrics,2011,128(6):e1402-e1410.23.Wolke D, Samara M, Bracewell M, et al. Specific language difficulties and school achieveme

27、nt in children born at 25 weeks of gestation or lessJ. J Pediatr,2008,152(2):256-262.24.De Vries LS, Van der Grond J, Van Haastert IC, et al. Prediction of outcome in new-born infants with arterial ischaemic stroke using diffusion-weighted magnetic resonance imagingJ. Neuropediatrics,2005,36(1):12-2

28、0.25.Groenendaal F, Benders MJ, de Vries LS. Pre-wallerian degeneration in the neonatal brain following perinatal cerebral hypoxia-ischemia demonstrated with MRIJ. Semin Perinatol,2006,30(3):146-150.26.Wanigasinghe J, Reid SM, Mackay MT, et al. Epilepsy in hemiplegic cerebral palsy due to perinatal

29、arterial ischaemic strokeJ. Dev Med Child Neurol,2010,52(11):1021-1027.27.Husson B, Hertz-Pannier L, Renaud C, et al. Motor outcomes after neonatal arterial ischemic stroke related to early MRI data in a prospective studyJ. Pediatrics,2010,126(4):912-918.28.Ricci D, Mercuri E, Barnett A, et al. Cognitive outcome at early school age in term-born children with perinatally acquired middle