药化药物设计

1、-受体阻断剂-4-(3-叔丁氨基-2-羟基)丙氧基苯 乙酰胺的设计与合成一、实验目的 1、根据阿替洛尔的结构，设计一个比阿替洛尔活性更高、毒副作用更小的 受体阻滞剂。 2、设计一条合理的合成路线，并完成目标化合物的合成及鉴定工作。二、 受体阻滞剂化学结构与作用的关系1、 受体阻滞剂对芳香环及其取代基的结构要求不甚严格，可以是苯、萘、芳香杂环和稠环，以及苯的不饱和杂环等。环上的取代基可以是吸电子的，也可以是斥电子的。环的大小，环上取代基的大小、数目和位置对 受体阻滞活性的关系较为复杂。环和环上的取代基过大，活性下降。芳氧丙醇胺类环上甲基、氯、甲氧基或硝基取代在 2位或 3位者阻断作用最佳，4位最

2、差。苯环引入极性的甲烷磺酰胺基或乙酰胺基来降低脂溶性，可避免抑制心脏病的副作用。苯环上两个甲基取代时以 3，5二取代物最好，2，6或 2，3，6取代的化合物活性最低。这可能是由于 2，6位甲基的立体位阻影响侧链自由旋转，难以形成符合 受体所需的构象。2、 芳环和环上取代基的位置与 1受体阻断作用的选择性存在一定的关系。在芳氧丙醇胺类中，芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，如普萘洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔等对 1和 2受体选择性较低，为一般 受体阻滞剂。对位取代的化合物，其取代基的第 3 或第 4 个原于为氧或氮时，对 1受体有较高的特异性，为选挥性 1受体阻滞剂。选择性 2受体阻滞剂

3、的结构特征通常是含有 甲基的苯乙醇胺类化合物。并且苯环上的羟基一般被其它基团取代。3、 键合特性对药效有一定影响：药物分子和受体间的结合，除静电相互作用外，还可以通过各种化学键连接。如：氢键，范德华力，疏水结合以及共价键形式作用。氢键的键能较弱，约为共价键的十分之一，但药物分子和生物大分子中常存在数量众多的氢键，对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大。4、 氨基醇侧链中，芳环和 碳原于之间插入OCH2得芳氧丙醇胺类，其中发现许多化合物无拟交感活性，并且其阻断 受体的作用比苯乙醇胺类强。芳氧丙醇胺结构中，除了具有与苯乙醇胺类相同的分子丙醇羟基氧与胺上氢形成氢键外，另外还存在醚氧原子与氮原子上

4、氢形成第二个氢键。分子内双氢键使芳氨丙醇胺类的结构具有一定的刚性，使它的氮原子与芳环之间的距离符合与 受体复合的空间要求。而苯乙醇胺类分子中只存在一个分子内氢健，分子具有一定的柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性。这样，后者与 受体复合程度要比前者差。所以，芳氧丙醇胺类的 受体阻断作用比苯乙醇胺类强。5、 受体阻滞剂的侧链部分在受体上的结合部位与 激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。即在苯乙醇胺类中，同醇羟基相连的 碳原子 R 型具有较强的 受体阻断作用，其对映体 S 构型的活性则大为降低直至消失。在芳氧丙醇胺类中，醇羟基相连碳原于的 S 构型的立体结构与苯乙醇胺类 R

5、 构型相当。左旋的 S 构型普萘洛尔拮抗异丙肾上腺素所引起的心动过速的强度为其右旋体 R 构型的 100 倍以上。6、侧链氨基上取代基对受体阻断活性的影响大体上与激动剂相平行。氮原子没有任何取代的伯胺化合物虽有一定的活性，但以异丙基和叔丁基取代的活性最高。烷基碳原子小于 3 或烷基碳链更长，或 N，N双取代的叔胺，均异丙基或叔丁基，Ar 是带有取代基的环系，大多是苯环，但也可包括并环或杂环三、设计原理 受体阻滞剂化学结构对其作用有一定影响，其中一个影响因素就是侧链氨基上取代基对 受体阻断活性的影响，氨基上取代的烷基链愈长或有分支，其与 受体的亲和力愈强。同时，键合特性对药效也有一定影响：药物分

6、子和受体间的结合，除静电相互作用外，还可以通过氢键、范德华力、疏水结合、电荷转移物、以及共价键作用形式连接。在芳氧丙醇胺结构中，除了丙醇羟基氧与胺上氢原子形成氢键外，还存在醚氧原子与氮原子上的氢原子形成第二个氢键。分子内双氢健使芳氨丙醇胺类的结构具有一定的刚性，使它的氮原子与芳环之间的距离符合与 受体复合的空间要求。基于以上原理，用叔丁基对 受体阻滞剂阿替洛尔的侧链氨基进行取代，设计一个新的 -肾上腺素能受体阻滞剂的目标分子 4-(3-叔丁氨基-2-羟基)丙氧基苯乙酰胺，期望能够得到比阿替洛尔活性更高、毒副作用更小的新型 -肾上腺素能受体阻滞剂。四、 实验部分1、 实验仪器及试剂（1） 实验仪

7、器：三颈瓶 分液漏斗 蒸馏烧瓶 干燥箱、旋转蒸发仪、恒温磁力搅拌器、电动机械搅拌器，（2）试剂：苯乙腈 浓硫酸 浓硝酸 环氧氯丙烷 无水乙醇 冰乙酸 铁粉 碳酸氢钠 氢氧化钠 无水硫酸镁 亚硝酸钠 乙醚 淀粉碘化钾试纸 叔丁胺 十六烷基三甲基溴化铵 2、合成步骤（1） 对硝基苯乙腈的合成将51.9g 65硝酸和68.6g浓硫酸混合，冷却至0°C，备用。将60.0g 苯乙腈倒入三口瓶，在激烈搅拌和冷却下，从滴液漏斗中慢慢滴加预先冷至0°C的混酸，将反应混合物的温度控制于510°C。一小时内滴加完毕，控温在10°C以下继续反应1h, 升温至1020°

8、;C继续反应0.5h。将反应液在搅拌下慢慢倒入大约1000g冰水中，析出大量黄色固体沉淀，过滤。沉淀物先用10碳酸氢钠水溶液冲洗，再用水洗至中性，干燥，即得粗品，用乙醇重结晶，可得50.6g 对硝基苯乙腈（收率60.9），m.p. 113115°C。（2） 对氨基苯乙腈的合成将对硝基苯乙腈50g加入到155ml 50乙醇溶液和8.0g冰醋酸混合溶液中，升温至回流，分 5 次投入 60.5g 铁粉，加完后回流 90min，趁热过滤，用 50乙醇洗涤滤饼，滤液冷至室温以 20硫酸调节 pH=5，析出大量黄色沉淀，过滤，水洗，得对氨基苯乙腈硫酸盐。将对氨基苯乙腈硫酸盐加入适量的乙醚，边搅拌

9、边滴加 60g 20氢氧化钠溶液。然后将混合溶液转移至分液漏斗，静置分层，收集上层有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥，得 37.4g对氨基苯乙腈（收率 91.7），m.p. 3538°C。（3） 对羟基苯乙酰胺的合成将 33g 对氨基苯乙腈投入到盛有 75ml 1.0mol/L 稀硫酸三口瓶中，在搅拌下用冰盐浴冷却至 5°C 以下，慢慢滴加 87g 20亚硝酸钠水溶液，控制整个反应温度在 5°C 以下，亚硝酸钠即将加完时，用淀粉碘化钾试纸测试终点，终点到后继续反应 0.5h。将 500ml 20稀硫酸加热至微沸，在剧烈搅拌下，慢慢进行滴加上述重氮盐溶

10、液，滴毕，保温搅拌反应 1h。无需处理直接用于下一步反应。对羟基苯乙腈的精制：滤液先冷至室温，然后放置冰箱中冷冻过夜，析出大量黄色针状晶体，过滤，水洗，真空干燥，得粗品，经水重结晶得 22.6g 对羟基苯乙腈（收率 68.1），m.p. 65.267°C。将上步对羟基苯乙腈混合溶液冷至 40-50°C，保温慢慢滴加 140ml 浓硫酸，滴完后保温反应 0.5h，冷至室温，过滤，用水洗涤至中性，干燥，得 20.9g 对羟基苯乙酰胺（两步总收率 55.3），m.p. 174.2175.6°C。（4）4-(3-叔丁氨基-2-羟基)丙氧基苯乙酰胺的合成将 20.0g 对羟基苯乙酰胺加入到 31ml 环氧氯丙烷和 20ml 水的混合溶液中，室温下，慢慢滴加含有 0.30g 十六烷基三甲基溴化铵的 64g 10氢氧化钠溶液，滴完后，控温 30-40°C 下反应 6h。过滤，水洗，干燥，得 25.1g 4-(2-环氧乙基)甲氧基苯乙酰胺（收率 91.9），m.p. 155-159°C。将 12.5g 4-(2-环氧乙基)甲氧基苯乙酰胺加入到 50ml 叔丁胺和 50ml 水混合溶液中，控制温度 3040°C，反应 12h。减压蒸馏除去叔丁胺，过滤，水洗，得粗品 4-(3-叔丁氨基-2-