33双黄连注射液

1、双黄连注射液生产工艺规程目 录1 概述2 处方及依据3 生产工艺流程及环境区域划分4 生产工艺的操作要求5 本产品工艺过程中所需SOP名称及要求6 原辅材料、半成品和成品的质量标准和贮存注意事项7 半成品检查方法及控制8 需要验证的关键工序及其工艺验证的具体要求9 包装袋、标签、包装箱的质量标准和检验方法及储存10 物料平衡及技术经济指标计算11 设备一览表及主要设备生产能力12 生产技术安全及劳动保护13 劳动组织与岗位定员14 综合利用和环境保护附件1常用理化常数、换算表附件2 附页（供登记批准日期、文号等内容用）题目双黄连注射液生产工艺规程编码33共13页第 1 页制定审核批准制定日期审

2、核日期批准日期颁发部门GMP办颁发数量5生效日期分发单位质量部 生产部 研发部 水针车间 GMP办 一、目 的：建立双黄连注射液生产工艺流程，用于该产品的生产指导。二、适用范围：适用于双黄连注射液产品的生产。三、责 任 者：水针车间所有人员及质量管理部负责人、QA。四、内 容：1 概述1.1 【兽药名称】通用名：双黄连注射液汉语拼音：Shuanghuanglian Zhusheye1.2 【剂 型】注射剂1.3 【性 状】本品为棕红色澄明液体。1.4 【功 能】清热解毒，疏风解表。1.5 【主 治】外感风热，肺热咳喘。1.6 【用法与用量】肌内注射：牛20-40ml；猪10-20ml。1.6

3、【规 格】每10ml相当于原生药15g。1.7 【包装规格】10ml×5支×120盒1.8 【贮 藏】遮光，密封保存。1.9 【有 效 期】二年2 处方和依据2.1 处方：（批量：1000L）金银花375kg 黄芩375kg 连翘750kg 按照提取工艺提取后，加注射用水至1000L。2.2 依据 兽药国家标准汇编第二册3 生产工艺流程及环境区域划分3.1生产工艺流程：见下图所示 题目双黄连注射液生产工艺规程编码33共13页第 2 页干燥灭菌冷却注射用水纯化水二级反渗透饮用水砂虑、碳滤灭菌、检漏精洗10 000级区100 000级区图例粗滤粗洗理瓶稀配纸盒纸箱印字包装灯检灌

4、封精滤粗滤浓配多效蒸馏安瓶原料入库题目双黄连注射液生产工艺规程编码33共13 页第 3 页3.2 工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）原辅料净化程序：原辅料脱外包间脱去外包原料暂存间称量间配料间安瓿瓶净化程序：安瓿瓶脱外包间脱去外包理瓶间码盘粗洗洗烘瓶间精洗、干燥灭菌（3.2 工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）原辅料净化程序：原辅料脱外包间脱去外包原料暂存间称量间配料间3.2.2安瓿瓶净化程序：安瓿瓶脱外包间脱去外包理瓶间码盘粗洗洗烘瓶间精洗、干燥灭菌（烘箱）灌封间灌装药液灭菌前暂存灭菌、检漏、灯检室灯检包装室印字。外包装领用程序：外包装仓库领取暂存包装间。空气净化：控制区利用层流式

5、整体空调净化，恒温、恒湿，换气次数万级区20次/h；空气过滤器为无纺布滤材，按规定方法检查菌落数（万级沉降菌/90皿0.5h）1.5个。压差：相邻不同级别洁净室压差为5Mpa，洁净室与非洁净室压差为10Mpa，洁净室与室外压差为12Mpa。照度（lx）：配制灌封印字150 lx，其他100 lx。工作人员更衣程序：.1进入非洁净区工作人员穿衣程序：工作人员进入车间首先在更鞋室更换工作鞋再到普通更衣室脱下外衣更换好非洁净区工作服用皂液将手洗净烘干进入各自工作区。.2非洁净区工作人员退出工作区时脱衣程序：工作人员离开各自工作区用皂液将手洗净烘干进入普通更衣室脱下工作服放入更衣橱穿好外衣更鞋室换下工

6、作鞋。.3进入万级洁净区人员穿衣程序：工作人员进入车间首先在更鞋室更换工作鞋再到普通更衣室脱下外衣更换好非洁净区工作服用皂液将手洗净烘干进入车间洁净更鞋室更换洁净区工作鞋一更脱下普通工作服进入万级缓冲间洗手、消毒更换万级区工作鞋，领取万级区工作服、手套二更穿上万级区工作服，戴上手套进入万级工作区。.4退出万级洁净区人员脱衣程序：工作人员退出万级工作区更换万级区工作服进入万级缓冲间洗手、消毒二更脱下洁净服放入衣袋一更穿上普通工作服洁净更鞋室更换普通工作鞋再次洗手烘干普通更衣室换下工作服放入更衣橱更换好外衣更鞋室换下工作鞋。 人净标准区域清洁标准清洁部位控制区10万级无尘粒万级无污垢身体清洗2次/

7、周 必须着衣、鞋、帽必须戴口罩、手套一般区常规常 规题目双黄连注射液生产工艺规程编码33共13页第 4 页 工作服标准区域衣、裤、帽鞋手套处理方法控制区10万级白色洁净服 万级白色连体洁净服 白球鞋 白色鞋套白 色清洗、烘干、消毒一般区浅灰色工作服蓝球鞋无清洗个人卫生制度：.1所有员工至少每年体检一次，合格后方可参与生产操作与管理。.2要养成良好的操作卫生和个人卫生习惯，自觉保持卫生清洁。.3进入生产区域要穿戴好规定的工作服，严禁带手饰、耳环、不得抹化妆品，勤洗手。.4工作服要保持清洁，无污迹，油泥等，纽扣全部扣齐，内衣、头发不得外露，工、用具、设备及时擦洗。.5在洁净区工作还必须遵守卫生要求

8、和无菌制度。无菌制度.1除遵守“个人卫生制度”及有关工艺卫生要求外，还必须做到以下几方面的要求。.2严格体检，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者，不得进入洁净区操作。.3 严禁携带一切私物，杜绝留长指甲，眼镜须用75%酒精消毒半分钟以上。.4 保持个人卫生。.5 工作时保持肃静、不准大声喧哗，洁净区内操作人员动作应尽量缓慢，避免剧烈动作。.6 必须随手关门，严禁缓冲间、传递窗、烘箱等各室房门对开，人员进出次数应尽可能减少，避免增加洁净区门的开关次数，保持洁净区的风量、风压。.7 每次休息或手套碰破或脏污时要更换手套。.8生产使用的物料应按其清洁规程进行清洁

9、后方可进入洁净区。4 生产工艺的操作要求4.1 原辅料、包材的采购、到货验收、入库储存： 供销部所采购的原辅料应符合本工艺规程规定的标准。 原辅料到货后，仓库管理员根据原辅料管理制度对到货物品进行外观检查，符合要求后放入待验区，请QA人员按原辅料取样操作规程取样并送QC进行检验。仓库管理员接到该批原辅料的检验合格报告单后，将其转到合格区按原辅料入库程序办理正式入库手续。 包材到货后，仓库管理员按包装材料管理制度进行外观检查后，请质管部进行内在质量检查，见到质管部签署的该批包材质量合格并同意入库的报告单后，将其转到合格区按包装材料入库程序办理正式入库手续。题目双黄连注射液生产工艺规程编码33共1

10、3页第 5 页 仓库管理员根据生产（包装）指令向作业员发放原辅料、包材，并办理出库手续。4.2 安瓿的清洗及干燥灭菌作好各项操作前的准备工作，将安瓿去除外包装后理瓶，传入粗洗瓶间，置于注水清洗机上，给安瓶注入纯化水，然后安瓶进入甩水机甩干，再通过传递窗传入精洗瓶间，置于淋瓶机上用经过孔径为0.45m滤膜滤过的注射用水反冲洗涤。精洗后的安瓿送入灭菌箱，350干燥灭菌6分钟，冷至60，送到万级灌封车间进行灌封。灭菌后的安瓿应立即使用或清洁存放。贮存不得超过2天，如已超过，则必须退回洗瓶间重新洗涤灭菌。 QA应每班两次抽检灭菌干燥后的安瓿的清洁度。4.2.5结束后按清场操作规程清场。4.3 称量提取

11、与配制4.4总述原药材的整理与炮制，金银花、黄芩、 连翘为净选后中药饮片。金银花、黄芩、 连翘3味，黄芩切片，加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值至1O一2O，保温l小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7O，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.0,60保温3 0分钟，静置1 2小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值至7，O，挥尽乙醇备用。金银花、连翘加水温浸O5小时后，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20一1

12、.25（7080测），冷至4 0时缓慢加入乙醇，使含醇量达7 5%，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75%乙醇适量，搅匀，静置1 2小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，加入黄芩提取物，并加水适量，以4 0%氢氧化钠溶液调节pH值至7O，搅匀，冷藏(48)72小时，滤过，滤液调节pH值至7O，加水制成10OOL，搅匀，静置1 2小时，滤过，灌装，灭菌，即得。4.5 分述金银花62.5kg 黄芩62.5kg 连翘125kg 提取醇沉：黄芩切片，加水煎煮3次，第一次2小时3倍量水，第二次1小时2倍量水，合并煎液，滤过，滤液浓缩相对密度为1.10一1.20（80测）并在80时加入2mo

13、l/L盐酸溶液适量调节pH值至1O一2O，保温l小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7O，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.0,60保温3 0分钟，静置1 2小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值至7，O，挥尽乙醇备用。题目双黄连口服液生产工艺规程编码共16页第 6 页金银花、连翘加水3倍量50温浸O5小时后，煎煮二次，第二次加水2倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20一1.25（7080测），冷至4 0时缓慢加入乙醇，使含醇量达7 5%，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75%乙醇适量

14、，搅匀，静置1 2小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，加入黄芩提取物，并加水适量，以4 0%氢氧化钠溶液调节pH值至7O，搅匀，冷藏(48)72小时，滤过，滤液备用。按照以上工艺提取6批次，汇集提取液用于配液。 配液：取上述滤液，以4 0%氢氧化钠溶液调节pH值至7O，加水制成1000L，搅拌15分钟，静置1 2小时，用孔径为0.45um、0.22um的过滤器（使用前后经过完整性测试合格）过滤，检查pH、澄明度、含量合格后，将药液输送到至灌封岗位。药液自配制至灭菌应在24h内完成。4.5.3配制结束按清场操作规程清场。4.6 灌封按照安瓿灌封岗位标准操作规程，作好各项准备工作，检查料液澄

15、明度合格，用拉丝灌封机充氮气灌封，灌封量：10.1ml。灌封结束后按清场操作规程清场。4.7 灭菌与检漏按照灭菌检漏岗位标准操作规程和安瓿检漏灭菌柜操作规程，输入灭菌工艺要求，压力115kpa，温度121，灭菌15分钟，开始灭菌操作。程序结束后取出半成品。按清场操作规程清场。4.8 灯检按照灯检岗位标准操作规程和澄明度检查法用澄明度检测仪逐支灯检；灯检结束后按清场操作规程清场。4.9 印字、包装按照印字包装岗位标准操作规程和YA10安瓿印字机操作规程操作；印包结束后按清场操作规程清场。4.10入库：库管人员根据成品合格检验报告单和成品放行审核单办理成品入库手续。题目双黄连注射液生产工艺规程编码

16、33共13页第 6 页4 本产品工艺过程中所需SOP名称操作文件清场操作规程HY-18远红外灭菌烘箱安全操作规程制水岗位标准操作规程HY-18远红外灭菌烘箱清洁操作规程安瓿粗洗岗位标准操作规程HY-18远红外灭菌烘箱维修保养操作规程安瓿精洗、烘瓶岗位标准操作规程500L浓配罐安全操作规程药液配制岗位标准操作规程500L浓配罐清洁操作规程安瓶灌封拉丝岗位标准操作规程500L浓配罐维修保养操作规程针剂灭菌岗位标准操作规程1000L小容量稀配罐安全操作规程针剂灯检岗位标准操作规程1000L小容量稀配罐清洁操作规程印字包装岗位标准操作规程1000L小容量稀配罐维修保养操作规程人员进入洁净区更衣规程LS

17、AG-III(5-10)安瓿拉丝灌封机操作规程物料进出一般生产区清洁规程LSAG-III(5-10)安瓿拉丝灌封机清洁规程物料进出洁净区清洁规程LSAG-III(5-10)安瓿拉丝灌封机维护保养规程一般生产区清洁规程FY.EAK.2.0安瓿检漏灭菌柜维护保养操作规程万级局部百级洁净区清洁规程FY.EAK.2.0安瓿检漏灭菌柜清洁操作规一般生产区清洁规程FY.EAK.2.0安瓿检漏灭菌柜维修保养操作规程十万级洁净区清洁规程灯检机操作规程十万级洁净区清洁规程灯检机清洁操作规程万级洁净区清洁规程灯检机维修保养操作规程生产用容器具清洁规程YZ10(5-10)安瓿印字机维护保养规程洁净区空气消毒规程YZ

18、10(5-10)安瓿印字机操作规程SCQ400/800超声波洗瓶机操作规程YZ10(5-10)安瓿印字机清洁操作规程SCQ400/800超声波洗瓶机清洁操作规程原辅料取样操作规程SCQ400/800超声波洗瓶机维修保养操作规程纸箱质量标准及检验操作规程AS-1安瓿甩干机操作规程双黄连注射液半成品检验操作规程AS-1安瓿甩干机清洁规程安瓿质量标准及检验操作规程AS-1安瓿甩干机维修保养规程纸盒质量标准及检验操作规程LAZ链式安瓿洗瓶机安全操作规程标签、合格证质量标准及检验操作规程LAZ链式安瓿洗瓶机清洁操作规程纯化水设备操作规程LAZ链式安瓿洗瓶机维修保养操作规程纯化水设备清洗消毒规程纯化水管道

19、清洗、钝化、消毒规程纯化水设备维护保养规程纯化水管道与储罐的清洗程序注射用水设备操作规程注射用水管道清洗、钝化、消毒规程注射用水设备清洗消毒规程注射用水管道与储罐的清洗程序注射用水设备维修保养规程1000L中药提取系统操作规程1000L中药提取系统清洁操作规程1000L中药提取系统维修保养操作规程6 原辅材料、半成品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项6.1 原辅料的质量标准金银花标准见金银花质量标准。黄芩标准见黄芩质量标准。连翘标准见连翘质量标准。饮用水标准见饮用水质量标准。纯化水标准见纯化水质量标准。注射用水标准见注射用水质量标准。6.2 半成品质量标准见双黄连注射液半成品质量标准6.

20、3 成品质量标准见双黄连注射液成品质量标准7 半成品检查方法及控制7.1 见双黄连注射液半成品检验操作规程7.2 半成品的控制工序质 控 要 点监 控 项 目频 次制水纯 水酸碱度、进出水电导率、终端水质1次/2h注射用水PH、氯化物、铵盐1次/2h中国兽药典全项1次/周洗烘瓶洗瓶洗瓶数量、废瓶数、洗瓶水质情况等定时/班烘瓶灭菌条件、灭菌数量、烘瓶质量定时/班提取配液药液批号划分、配制时间及温度、PH、澄明度、色泽、过滤器材的检查随时/班灌封物料平衡安瓿瓶收率、药液收率随时/班药液色泽、澄明度随时/班封口熔封质量随时/班灌封后半成品药液装量、澄明度（碳化）随时/班灭菌灭菌柜标记、装量、温度、时

21、间、记录、真空度每锅灭菌前后半成品外观清洁度、标记、存放区每锅灯检灯检品澄明度、灌装质量定时/班灯检时间、灯检者随时/班包装在 包 装 品上工序移交数、移交人、接收人每盘印字批号、内容随时/班标 签数量、使用记录每批装盒数量、说明书、封口标随时/班装 箱数量、合格证、说明书、装箱者（合格证标示）每箱打包称重箱标顺序号、重量、打包人、复核人每批包装后成品暂存品名、批号、规格、成品数量每批入库品名、批号、规格、成品数量、检验单号每批题目双黄连注射液生产工艺规程编码33共13页第 9 页8需要验证的关键工序及其工艺验证的具体要求 内容类别项 目控制标准方 法洁净区空调净化系统压差（相邻房间之间）5P

22、a(0.5mm水柱)倾斜式微压计压差（不同洁净级别）10Pa(1mm水柱)µ型管、微压表温度1826温度计相对湿度（RH）30%65%湿度计悬浮粒子（10000级）0.5µm粒子：350000个/m35µm粒子：2000个/m3按GB/T 16292-1996方法沉降菌（10000级）3个皿按GB/T 16293-1996方法换气次数20次/h风速计注射用水系统按中华人民共和国兽药典规定项目与标准进行验证药液过滤系统滤器的完整性孔径0.45µm: 0.17MPa孔径0.22µm: 0.25MPa起泡点试验澄明度部颁澄明度检查细则及判断标准灯检法

23、微生物指标100CFµ/100ml按中华人民共和国兽药典容器管道清洁验证酸碱度PH57PH计（与注射用水对照）残留物10ppm法定方法或经验证内包装清洗效果验证澄明度无可见异物灯检法干燥度干燥目测酸碱度PH57PH计（与注射用水对照）灌封系统验证灌封机药液灌装量装量差异检查符合要求封口完好无漏气、顶端圆整光滑、无歪头、尖头、泡头、瘪头、焦头惰性气体纯度含量99.9%以上热压蒸汽灭菌柜验证热分布试验最冷点与平均温度差小于2.5模拟生产状态、温度记录热穿透试验生物指示剂试验无菌保证值大于6用嗜热脂肪杆菌芽孢无菌培养检查题目双黄连注射液生产工艺规程编码33共13页第10页9 包装瓶、标签、

24、包装箱的质量标准和检验方法及储存9.1 包装瓶的质量标准和检验方法： 安瓿的质量标准及检验方法见 安瓿质量标准及检验操作规程9.2 标签的质量标准和检验方法： 标签的质量标准及检验方法见 标签、合格证质量标准及检验操作规程9.3 纸盒的质量标准和检验方法：纸盒的质量标准及检验方法见纸盒质量标准及检验操作规程9.4 纸箱的质量标准和检验方法： 包装箱的质量标准及纸箱的检验方法见 纸箱质量标准及检验操作规程9.5 贮存方法：各种包装材料均存放于专用包装材料库（区），由专人保管领用和发放，帐物要相符。包装材料库应通风、干燥。包装材料一律码放在垫板上，按品种规格分别存放，不可混存并有明显标志，注明存放

25、数量，应建立入库、出库帐目。帐、物、卡应相符。10 物料平衡及技术经济指标计算10.1 物料平衡：工序物料平衡标准工 序收率限度%计算方法配 制99100配制后的配液量/应配制量×100%安瓿清洗灭菌、烘干98100灭菌后安瓿数/清洗前安瓿数×100%灌 封98100灌封后实际产量/灌封前理论产量×100%灭 菌99100灭菌后的合格数/灭菌前的数量×100%灯 检98100灯检后合格数/灯检前总数×100%印字包装97100包装后的成品数/灯检合格数×100%10.2成品率>91%成品：指生产过程终结并经检验合格的产品。 理论

26、值：按照所用的原料量，在生产中无任何损失或差错的情况下得出的 最大值。×100%实际产品数量 + 取样量 理论值成品率 = 题目双黄连注射液生产工艺规程编码33共13页第11页10.3原辅料、包材消耗定额原辅料名称消耗定额金银花1%黄芩1%连翘1%安瓶3%纸箱0纸盒0.1%塑料绳0.1%标签2%胶带0.1%11 设备一览表及主要设备生产能力设备编号设备名称台 数生产能力SB-TQ-0041000多功能提取系统机组1套1000L/HSB-SZ-001SCQ400/800超声波洗瓶机150150万支/台班SB-SZ-002（003）AS-1安瓿甩水机250150万支/台班SB-SZ-00

27、4LAZ链式安瓿洗瓶机150150万支/台班SB-SZ-011HY-18远红外灭菌烘箱18.333.3万支/班SB-SZ-021YA10安瓿印字机10.91.38万支/小时SB-SZ-013LSAG-III(5-10ml)拉丝灌封机296104支/分以上SB-SZ-019安瓿检漏灭菌柜15ml：128000支/班10ml：73500支/班20ml：42000支/班SB-SY-010配液系统浓1/稀250万ml/100万mlSB-SY-013灯检机112 生产技术安全及劳动保护12.1技术安全：在生产中，为了保证操作人员、设备、财产安全，防止和消除伤亡事故，电器调和采取了可靠的接地保护（三相五线

28、制）并有短路、过流保护装置；蒸汽进口装有安全阀、减压阀，各种压力容器配有安全阀、压力表；消防系统设有安全题目双黄连注射液生产工艺规程编码33共13页第12页指示标识、消火栓及灭火器等，操作人员要认真了解有关安全设施、设备的性能、使用方法，严格按岗位操作法、设备标准操作规程进行操作；机械设备、电器设备出现故障时，应及时报专业维修人员排除，严禁私自拆卸，设备的减压阀、压力表要定期校验，严禁违规使用，开启耐压设备一定要将设备内的压力降至零时方可开启，消防设备、灭火器要定期检查，确保完好，并要熟练掌握其使用方法。12.2劳动保护：为了保护操作人员的身心健康，易产生粉尘的设备、工段均装有捕尘的装置。车间