代谢组学在药物发现和精准医学中的应用

1、代谢组学在药物发现和精准医学中的应用译著：EmilyJu来源：肿瘤资讯代谢物包括基因组的下游输出和来自环境的上游输入，因此代谢组学研究可使科学家探索基因和环境之间的关联。与基因组学研究不同，基因评分是预估可能会发生的变化，而代谢特征和代谢表型则代表着当前正在发生的改变。因此，代谢组学的研究能够以独特视角探索基础病因。随着代谢组学检测技术的发展，代谢组学在药物发现中的作用凸显。不仅如此，由于代谢组学可被用于患者的诊断和监测，毫无疑问它在精准医学治疗中也会发挥重要作用。代谢组学研究技术在过去的15年里，有三种技术逐渐发展为代谢组学研究的主要工具：核磁共振（NMR）图谱、气相色谱质谱联用（GC-MS

2、）和液相色谱质谱联用（LC-MS）。这三种研究技术可覆盖对许多种类有机化合物的检测，包括脂类、氨基酸、糖类、有机胺和有机酸等。另一项重大的技术突破是代谢物成像技术。代谢物成像包括体内和体外检测，如NMR成像、磁共振波谱（MRS）、正电子发射断层扫描（PET）、基质辅助激光解吸电离质谱（MALDI-MS）、次级离子质谱和解析电喷雾电离质谱（DESI-MS）等。MRS和PET是非损伤的代谢物成像技术，因而受到更多关注。在一些病例中，可用MRS技术在某些组织中对多达20种代谢物进行鉴定和定量。而对于PET扫描，当前也取得重要进展。不仅可监测葡萄糖的代谢，还可检测醋酸、蛋氨酸、胆碱和谷氨酸代谢。这些新

3、进展均可使肿瘤分型更为准确，也为肿瘤治疗更为个性化提供支持。DESI-MS与电子刀iKnife的联合使用，可以使得在手术过程中对组织类型进行实时分析。iKnife尖端的探针通过电荷灼烧人体组织，被灼烧的组织所散发出的气体随后通过iKnife被导入到一台质谱分析仪中，其成分也随之被分析出来。然后通过对比此气体成分与其他无数癌变及非癌变组织的化学特征，能够辨别正在被实施手术的这一部位是否为癌变部位。代谢组学研究帮助认识疾病过程除了已经深入发展的基因组学、蛋白质组学，以及当前逐渐兴起的微生物组学和表观遗传组学为疾病发展提供线索外，代谢组学也寻找到一些重要的慢性和复杂疾病（如动脉粥样硬化、癌症和糖尿病

4、）的重要化学诱因。以癌症为例，当前癌症已被公认为是一种代谢疾病。这主要归因于两大典型肿瘤代谢特征的研究：有氧糖酵解和谷氨酰胺代谢。癌代谢产物研究能够极大帮助科学家对肿瘤的认知。目前已经有多项证据表明，这些癌代谢产物的蓄积能够促进肿瘤的生长和转移。第一个被发现的癌代谢产物是2-羟戊二酸。这种物质在神经胶质瘤中的含量很高，能够间接影响组蛋白甲基化，最终导致肿瘤发生。除此之外，还有多种癌代谢产物被鉴定出来，其作用也逐渐明确（表1）。多种代谢产物可能是信号分子或变构调节分子，可参与调控细胞的分裂过程。表1 癌代谢产物及其在肿瘤中的作用代谢组学在药物研究中的应用在过去40年里，标准的药物研发模

5、式为用GWAS或全基因组测序等手段鉴定疾病病因基因，纯化靶点蛋白和高通量筛选先导化合物，然后在动物模型以及最终在人类试验中检测药物作用。当前这种模式的效率越来越低，耗时长且十分昂贵。仅有极少部分药物能够进入进入研究阶段，或通过I期临床试验。代谢组学研究可能能够为药物研发提供一种性价比更高的途径。一方面，目前已经公认许多慢性疾病与代谢异常之间存在重大关联。例如，在Hanahan和Weinberg的2000年总结的癌症重要特征综述中，尚未把代谢异常作为其中一项典型特征；而在其后来的重要综述中，随着越来越多的证据表明代谢产物的重要作用，两位作者将代谢异常描述为癌症的典型特征。另一方面，如果一个（或一

6、组）代谢产物被鉴定为病因，那么通常药物的靶标是某种酶，且其生物合成通路是已知的。这样就使得药物的发现、合成和检测变得简单和经济。许多最为有效和卖的做好的药物均是酶的抑制剂，并且大量代谢酶的抑制剂或抗代谢药物是已知的。代谢组学和肿瘤的精准医学治疗个性化治疗或精准医学在肿瘤治疗领域中发展最快。当前主要依靠基因特征对肿瘤进行分型，鉴别基因突变以进行预后评估和做出治疗决定。但是，由于肿瘤基因组和肿瘤组织存在的巨大异质性以及抑癌基因和癌基因之间的复杂关系，对肿瘤进行个体化分类和确定最优的个性化治疗方案十分困难。代谢组学领域的进展，尤其是代谢物成像技术的发展，可能能够改善当前的肿瘤治疗。首先，许多癌症类型

7、显示的代谢表型是相似的。代谢表型总体来说包括以下几种：有氧糖酵解代谢、谷氨酰胺代谢和一碳代谢（利用胆碱或叶酸）。某些特定的肿瘤细胞亚群可能利用上述两种或更多种代谢途径。因此根据代谢表型对肿瘤进行分类相对简单。另外，非损伤成像技术不断发展，已经可以为个性化治疗做出贡献。目前已有多项报道使用MRS技术对神经胶质瘤进行化学分型。对2-羟戊二酸的含量进行检测，可对肿瘤的严重程度进行分级。也有一些研究采用PET扫描技术对另外一些肿瘤类型进行代谢分型。使用这些非损伤的成像方法对癌代谢产物的蓄积水平进行检测，可能有助于设计更佳个体治疗方案，或可在其指导下对当前的肿瘤治疗方案进行调整。小结鉴于能量代谢异常是恶

8、性肿瘤的典型特征之一，采用代谢组学的方法对癌代谢产物进行鉴定和定量，可能能够促进针对能量代谢的抗肿瘤药物的研发，并在制定个体化治疗方案方面有重要意义。参考文献：Wishart DS, emerging applications of metabolomics in frug discovery and precision medicine. Nature Reviews, Drug Discovery, doi:10.1038/nrd.2016.32 Published online 11 Mar 2016.2016肥胖与糖尿病论坛 王红阳：代谢与肿瘤的研究进展肥

9、胖、糖尿病、心血管疾病等代谢异常疾病与肿瘤的发生发展密切相关。研究代谢与肿瘤发生发展的关系，鉴定关节节点蛋白及中间代谢物，进而揭示疾病发生之间的作用机制及其分子调控网络，不仅能从代谢异常的角度阐明肿瘤的发病新机制，还可为肿瘤的诊断、预防和治疗提供新思路。3月18日，在2016肥胖与糖尿病论坛上，来自国家肝癌科学中心、东方肝胆外科医院的王红阳院士对代谢与肿瘤领域，特别肝癌方面的相关研究进展进行了深入探讨，并对她所在团队进行的相关研究成果进行了分享与阐述。王红阳教授首先回顾了近期国际上关于代谢与肿瘤的最新研究进展。在代谢与脂肪性肝病领域，2015年8月发表在Cell Metabolism上的一项研

10、究发现，增加神经酰胺的降解可改善糖脂代谢，进而缓解肝脏损害；在代谢与氧化还原稳态研究领域，“DNA之父James D. Watson”提出抗氧化剂在晚期癌症中实际上加速了癌症的新假说，随后这项假说在动物研究中被首次证实，这一时引发热议。尽管上述研究提供了新的研究视角，但是关于抗氧化剂在肿瘤中的应用，特别是在不同肿瘤、不同疾病阶段中的作用是否一致，还需要进行更多的研究去验证。  随后，王红阳教授分享了她所在团队进行的研究。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被认为是连接着肥胖与肝癌的主要疾病。王红阳教授研究团队发现，肝脏实质细胞的Toll样受体4/髓样细胞分化因子88（TLR4/MyD88

11、）信号通路在高脂饮食诱导的非酒精性肝病中发挥重要作用。肝细胞来源的高迁移率族蛋白1（HMGB1）可作为内源性配体，激活TLR4信号通路，诱发早期炎症反应。因此，HMGB1可作为NAFLD干预的靶点。   肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，也是恶性程度最高的肿瘤之一。二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，临床应用广泛。王红阳教授团队发现肝癌细胞中蛋白激酶（AMPK）的活性明显降低，且与肝癌患者的预后呈正相关。二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK，抑制癌细胞增殖，这一结果提示二甲双胍可能在肝癌的治疗中具有极大潜力。图1 二甲双胍通过激活AMPK抑制癌细胞增殖        此外，代谢重编程是肿瘤的重要特征之一。脂质合成和氧化分解在肿瘤的发生发展中起到重要作用。王红阳教授团队发现在代谢应激的情况下，肝癌细胞能通过乙酰辅酶A羧化酶利用糖来合成脂肪，并加