抗血小板治疗.ppt

1、抗血小板药物在脑卒中的临床应用赵性泉赵性泉首都医科大学附属北京天坛医院首都医科大学附属北京天坛医院二级预防二级预防一级预防一级预防健康促进健康促进 靶向靶向: 整个人群靶向靶向: 有危险因素但没有卒中的人群靶向靶向:卒中病人 卒中预防水平卒中预防水平预防的策略预防的策略一级预防：寻找和去除危险因素一级预防：寻找和去除危险因素二级预防：控制危险因素，抗拴二级预防：控制危险因素，抗拴卒中一级预防中的抗血小板药物卒中一级预防中的抗血小板药物阿司匹林阿司匹林RR=+7%(-5+22%)心肌梗死后阿司匹林心肌梗死后阿司匹林RR=-36%(-15-51%)NNT=400JAMA 2002;288:1388

2、-1395二级预防二级预防TIA/卒中控制或去除危险因素控制或去除危险因素血管性心源性抗血小板ASATiclopidineClopidogrelASA/Dipyidamole抗凝Warfarin可干预的卒中危险因素可干预的卒中危险因素 高血压 心脏病 房颤 高血脂 颈动脉狭窄 糖尿病 同型半胱氨酸升高 既往TIA和卒中行为学行为学吸烟吸烟酗酒酗酒少动少动血小板血栓的形成血小板血栓的形成1324抗血小板制剂血栓素血栓素 A2 抑制剂抑制剂 乙酰水杨酸 (阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁糖蛋白糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滞剂阻滞剂 静脉: 阿昔单抗, eptif

3、ibatide, tirofibanADP-受体拮抗剂受体拮抗剂 氯吡格雷 （波立维） 噻氯匹定（抵克立得）COX (环氧化酶)ADP (二磷酸腺苷)TXA2 (血栓素A2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(纤维蛋白原受体)胶原、凝血酶、TXA2激活TXA2 抗血小板制剂作用模式1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.强有力的证据: Antithrombotic Trialists Collaboration11（抗栓协作组）目的目的: 在闭塞性血管事件的高危患者中确定抗血小板治疗的效果数据回顾数据回顾: 287项研究涉及: 1

4、35,000病人比较抗血小板治疗和对照 77,000 病人比较不同的抗血小板方案主要预后指标主要预后指标: 严重血管事件: 非致命性心肌梗死, 非致命性脑卒中或者血管性死亡1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.Antithrombotic Trialists Collaboration: 抗血小板治疗对血管事件的效果抗血小板治疗对血管事件的效果* *1 11. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.*血管事件 =心肌梗死、脑卒

5、中或者血管性死亡类别% 比值下降急性心肌梗死急性心肌梗死急性脑卒中急性脑卒中 先前的心肌梗死先前的心肌梗死 先前的脑卒中先前的脑卒中/ /短暂脑缺血发作短暂脑缺血发作其他高度危险其他高度危险冠状动脉疾病冠状动脉疾病( (如不稳定性心绞痛、心衰如不稳定性心绞痛、心衰) )外周动脉疾病外周动脉疾病( (如间歇跛行如间歇跛行) )栓塞高度危险栓塞高度危险 ( (如房颤如房颤) )其他其他 ( (如糖尿病如糖尿病) )所有试验所有试验 22% 2 21.00.50.01.52.0对照更好对照更好抗血小板更好抗血小板更好抗血小板治疗协作组抗血小板治疗协作组Antiplatelet Trialists C

6、ollaborationAntiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81-106既往卒中/TIA急性心梗卒中、心梗和血管性死亡的病人数 (%)2520抗血小板治疗对照151050既往心梗其它高危情况所有高危情况22% odds reduction29% oddsreduction25% oddsreduction32% oddsreduction27% oddsreduction高危患者抗血小板治疗对血管事件的效果1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186

7、. 2. Fisher LD et al. Am Heart J 2001; 141: 2632.所有试验195144,051251任何阿司匹林剂量6459,395231潘生丁155,430161噻氯匹定425,430321氯吡格雷*119,185302有数据的试验数有数据的试验数患者数患者数%比值下降比值下降(心肌梗死、脑卒中或者血心肌梗死、脑卒中或者血管性死亡管性死亡)治疗治疗*氯吡格雷的 % 比值下降是使用Antithrombotic Trialists Collaboration和 CAPRIE试验估计氯吡格雷比较安慰剂的效果的资料统计分析的结果抗血小板制剂抗血小板制剂%比值下降比值下

8、降p 值值潘生丁潘生丁 -2%NS噻氯匹定噻氯匹定 12%NS氯吡格雷氯吡格雷 10%0.03所有制剂所有制剂 8%0.00011. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.不同口服抗血小板制剂相对于阿司匹林的效果11.00.50.01.52.0阿司匹林更好阿司匹林更好其他抗血小板药物更好其他抗血小板药物更好1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. The CURE Trial Investigators. N Engl J

9、 Med 2001; 342: 494502. 3. Data on file, 2002: p73 internal CSR-EFC 3307.不同抗血小板药物加阿司匹林与单用阿司匹林比较的效果不同抗血小板药物加阿司匹林与单用阿司匹林比较的效果*合用阿司匹林与单用阿司匹林对比单用阿司匹林更好与阿司匹林合用更好Antithrombotic Trialists Collaboration1 潘生丁潘生丁6%NS噻氯匹定噻氯匹定20%NS静脉静脉GPIIb/IIIa 抑制剂抑制剂 19%p 0.0001Subtotal15%p 0.0001比较比较* %比值下降比值下降p 值值CURE2 氯吡格雷

10、氯吡格雷20%p = 0.0000931.00.50.01.52.0结论所有危险患者都应该考虑常规抗血小板治疗所有危险患者都应该考虑常规抗血小板治疗高危患者经抗血小板治疗可降低严重血管事件高危患者经抗血小板治疗可降低严重血管事件: :抗血小板治疗应当长期维持抗血小板治疗应当长期维持2,32,3长期使用低剂量阿司匹林长期使用低剂量阿司匹林 (75150 (75150 mg mg / /天天) ) 与较高剂量的阿司匹林一样有效与较高剂量的阿司匹林一样有效1 1 ADPADP受体拮抗剂是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂受体拮抗剂是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,21,2 在阿司匹林的

11、基础上加用第二个抗血小板药物在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 ( (如氯吡格雷如氯吡格雷* * 或者一种或者一种 GPIIbGPIIb/ /IIaIIa 拮抗剂拮抗剂) )可能带来额外的效果可能带来额外的效果1 11. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 9701062. 3. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 140632. 波立维 :CAPRIE研究的

12、重要结果各种动脉粥样硬化疾病的患者都有发生严重动脉血栓形成事件的危险。无论临床表现如何，在由于动脉粥样硬化而产生的疾病中动脉血栓形成过程都相似。波立维 预计对全体动脉粥样硬化病人均有益处。和阿司匹林相比，估计波立维 能使相对危险度进一步降低约10。CAPRIE研究的背景CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. CAPRIE研究:方法学CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.入组条件(符合以下之一)： 近期缺血性中风近期缺血性中风 (IS): 1 周至周至 6 月月

13、 近期心肌梗死近期心肌梗死 (MI): 35日内日内 周围动脉疾病周围动脉疾病 (PAD): 现患间歇性跛行或既往动脉介入治疗史现患间歇性跛行或既往动脉介入治疗史既往有动脉血栓史或1个以上动脉床罹患动脉粥样硬化疾病的患者可以入选。已知不能耐受阿司匹林的患者被排除。 CAPRIE研究:患者群体CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.主要终点: 缺血性中风缺血性中风, MI, 或血管性死亡或血管性死亡次要分析: 缺血性中风缺血性中风, MI, 截肢截肢, 或血管性死亡或血管性死亡 血管性死亡血管性死亡 任何中风任何中风, MI, 或

14、任何原因的死亡或任何原因的死亡 任何原因的死亡任何原因的死亡 CAPRIE研究: 终点事件CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 波立维波立维 比阿司比阿司匹林能进一步使预匹林能进一步使预防的事数增加防的事数增加2626事件：每年心肌梗死事件：每年心肌梗死, ,脑脑卒中卒中, ,血管性死亡血管性死亡2505101520 阿司匹林阿司匹林 波立维波立维 1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 200

15、0; 60: 34777. 3. Ringleb. Stroke 2004;35:528-532152200238141172204050100150200250300所有CAPRIE 病人(n = 19,825)(n = 8,854)(n = 4,496)事件发生率率/1000 病人 (平均随访2年) 阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷112834Number of events prevented per 1000 patientsCAPRIE3年期间心肌梗死、缺血性中风或血管性死亡的发生率年期间心肌梗死、缺血性中风或血管性死亡的发生率有任何缺血事件病史2有严重急性事件病史(心梗或卒中)31

16、. Bhatt DL et al. Am Heart J 2000; 140: 6773. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 25%13.7%17.7%21.5%12.6%15.6%17.7%05%10%15%20%所有CAPRIE病人糖尿病 胰岛素治疗的糖尿病 每年事件率 (%)阿司匹林氯吡格雷112138事件率事件率( (心肌梗死、脑卒中、血管性死亡或者住院心肌梗死、脑卒中、血管性死亡或者住院* *) )*缺血事件或者出血每1000个病人每年比阿司匹林多预防的事件数CAPRIEBhatt DL et al. J Am Coll C

17、ardiol 2000; 35(suppl A): 326.总体受益: p = 0.026; 多变量分析15.1%1614.6%12.2%11.9%02468101214各种降脂药物各种降脂药物他汀类他汀类年事件发生率年事件发生率 (%)ASA氯吡格雷氯吡格雷2729事件发生率事件发生率(心肌梗死心肌梗死,卒中卒中, 血管原因死亡血管原因死亡, 或住院或住院*) *缺血事件或出血可预防的事件数/1,000例病人/年 ASA 几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。 高危因素包括：高危因素包括： 高脂血症（LDL/ HDL） 高血压 糖尿病并发心脑血管疾病

18、患者 已发生过缺血性事件：急性冠脉综合症，PCI、CABG术后，脑卒中，TIA，PAD波立维所有事件波立维严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件皮皮 疹疹腹泻腹泻消化不良消化不良/ /恶心恶心/ /呕吐呕吐颅内出血颅内出血胃肠道出血胃肠道出血肝功能异常肝功能异常发生率（病人百分数）发生率（病人百分数）波立维75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586)0 51015 20中性粒细胞减少中性粒细胞减少(1200/(1200/mmmm3 3) )组别组别波波 立立 维维( (n=9,599)n=9,599)阿司匹林阿司匹林( (n=9,586)n=9,586)严重中性粒细胞减少

19、严重中性粒细胞减少(450/(450/mmmm3 3) )10 (0.10%)10 (0.10%)5 (0.05%)5 (0.05%)16 (0.17%)16 (0.17%)4 (0.04%)4 (0.04%)CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 波立维 : 总结 1作用机制: ADP受体拮抗剂，有效抑止血小板聚集波立维 比阿司匹林更有效1: 波立维波立维 比阿司匹林比阿司匹林*多预防多预防26%的缺血性事件的缺血性事件* 比阿司匹林多降低降低比阿司匹林多降低降低19的心肌梗死危险性的心肌梗死危险性 (相对危险度降低相对危险

20、度降低 19%, p=0.008)3 对联合终点的各个组份均有令人满意的疗效对联合终点的各个组份均有令人满意的疗效波立维 :总结 2令人满意的安全性 1 和阿司匹林相比，胃肠道出血及相关住院的发生率较低和阿司匹林相比，胃肠道出血及相关住院的发生率较低2 和和325mg阿司匹林相比有更好的胃肠道安全性和耐受性阿司匹林相比有更好的胃肠道安全性和耐受性根据CAPRIE研究的排除标准，波立维 在减少胃肠道出血方面的优越性可能被低估方便的剂量: 75 mg每日一次，无需调整剂量CASE REPORT病史病史男性，男性，46岁，因岁，因“突发言语不利突发言语不利3天，右侧肢体无力天，右侧肢体无力2天天”入

21、院，发病时无眩晕、视入院，发病时无眩晕、视物成双、视物不清。物成双、视物不清。既往：吸烟史既往：吸烟史20余年，脂肪肝史余年，脂肪肝史4年。无高血压、糖尿病、脂代谢异常史。无饮酒年。无高血压、糖尿病、脂代谢异常史。无饮酒嗜好。嗜好。3年前曾出现发作性左肢麻木、无力，症状持续年前曾出现发作性左肢麻木、无力，症状持续30分钟可缓解；分钟可缓解；1年前开始出现反复年前开始出现反复发作性右侧肢体麻木、有时伴无力、偶有发作性言语不利，持续数分至发作性右侧肢体麻木、有时伴无力、偶有发作性言语不利，持续数分至50分钟。分钟。辅助检查辅助检查CT:正常正常心电图心电图:正常正常超声心动图：正常超声心动图：正常

22、问题问题1: 过去病史一过性症状的解释过去病史一过性症状的解释A 低灌注低灌注TIAB 栓塞性栓塞性TIAC 脑梗死脑梗死问题问题1: 过去病史一过性症状的解释过去病史一过性症状的解释A 低灌注低灌注TIAB 栓塞性栓塞性TIAC 脑梗死脑梗死不同机制不同机制TIA的鉴别的鉴别发作频率密集密集稀疏稀疏持续时间短暂短暂较长较长临床特点刻板刻板多变多变问题问题2: 你认为病人的栓子来源是你认为病人的栓子来源是.A 脂肪性脂肪性B 心源性心源性C 动脉动脉-动脉动脉问题问题2: 你认为病人的栓子来源是你认为病人的栓子来源是.A 脂肪性脂肪性B 心源性心源性C 动脉动脉-动脉动脉微栓塞：动脉微栓塞：动

23、脉-动脉动脉问题问题3: 首选的神经血管检查应该是首选的神经血管检查应该是A 临床检查临床检查B 超声超声C MRA问题问题3: 首选的神经血管检查应该是首选的神经血管检查应该是A 临床检查临床检查B 超声超声C MRA触诊触诊颈动脉颈动脉桡动脉桡动脉搏动强度搏动强度对称性对称性异常搏动感异常搏动感血压测量血压测量双侧血压双侧血压脑供血动脉听诊脑供血动脉听诊合适的听诊器合适的听诊器准确的体表标志准确的体表标志杂音的最强部位杂音的最强部位适当加压适当加压脑供血动脉听诊区脑供血动脉听诊区颈动脉双功能超声（颈动脉双功能超声（Dupplex）颈动脉二维超声成像颈动脉二维超声成像正常正常CCA, ICA

24、, ECA 血流图血流图经颅多普勒超声（经颅多普勒超声（TCD）：）：MCACTAMRADSA男性，42岁，左肢麻木、无力入院 双侧颈内动脉及锁骨下动脉粥样硬化，伴多发斑块形成问题问题4: 选择的测定易损斑块的外周标志主要是选择的测定易损斑块的外周标志主要是A 血沉血沉B HCYC hsCRP问题问题4: 选择的测定易损斑块的外周标志主选择的测定易损斑块的外周标志主要是要是A 血沉血沉B HCYC hsCRP化验结果化验结果1.hsCRP 4.6mg/L2.HDL1.05mmol/L3.LDL2.71mmol/L4.TG2.34mmol/L5.CHO 6.1mmol /L6.ESR15mm/h

25、7.HCY16.1umol/L易损斑块判定的临床策略易损斑块判定的临床策略DupplexCTMRIIVUSTCDCRPMMP双深度探头在两个不同深度均检测到MESCRP的范围的范围3.0mg/LHigh栓塞的证据栓塞的证据1.突然出现症状突然出现症状,发病时即达高峰发病时即达高峰 2.ACA, MCA或或 PCA主要分支区域皮层或皮层下梗死主要分支区域皮层或皮层下梗死,缺乏同侧血管狭窄缺乏同侧血管狭窄/闭塞闭塞 3.临床或影像学提示多个血管分布临床或影像学提示多个血管分布(CNS或全身或全身)或灰白质交界区的梗死或灰白质交界区的梗死 4.在豆纹区和丘脑在豆纹区和丘脑,梗死大于梗死大于1cm应该

26、怀疑栓塞应该怀疑栓塞 5.小脑半球梗死小脑半球梗死 6.在心脏、主动脉弓或大血管、伴有异常分流的静脉系统和全身循环有可在心脏、主动脉弓或大血管、伴有异常分流的静脉系统和全身循环有可能的栓子来源，不能发现栓子来源也不能除外栓塞能的栓子来源，不能发现栓子来源也不能除外栓塞 7.已经明确的高度栓塞危险的围操作期事件（心脏或已经明确的高度栓塞危险的围操作期事件（心脏或 大血管手术、血管大血管手术、血管造影、血管内治疗）造影、血管内治疗）栓塞的栓塞的 MRI栓塞的栓塞的MRI 稳定脑动脉粥样硬化斑块的药物稳定脑动脉粥样硬化斑块的药物Probucol ( (丙丁酚)Anti-platelet (抗血小板抗

27、血小板)Statins (他汀他汀)问题问题5: 稳定斑块治疗中抗血小板药物的选择稳定斑块治疗中抗血小板药物的选择A 氯吡格雷氯吡格雷B 阿司匹林阿司匹林C 潘生丁潘生丁问题问题5: 稳定斑块治疗中抗血小板药物的选择稳定斑块治疗中抗血小板药物的选择A 氯吡格雷氯吡格雷B 阿司匹林阿司匹林C 潘生丁潘生丁血小板活化参与了易损斑块的病理过程血小板活化参与了易损斑块的病理过程7.9%7.7%24.0%12.3%5.7%11.8%12.5%10.2%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%1st Quartile2nd Quartile3rd Quartile4th QuartileN

28、=216N=218N=227Chew DP, Bhatt DL, et al. AJC 2001.58% RRRP = 0.002N=227P0.05 vs. ADP stimulated controls* ASA 100 uM in vitro clopidogrel 75 mg/d for 7 days Hermann, A. et al. Platelets. 2001:12;74-82.氯吡格雷挑战并改变动脉血栓性疾病既往的治疗标准1.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132913392.Steinhubl S et al. J

29、AMA 2002; 288(19): 241124203.Bertrand NE et al. Circulation 2000; 102: 6246294.The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502ASA = 阿司匹林ACS = 急性冠脉综合征PCI = 经皮冠脉介入术* 联合应用阿司匹林确立氯吡格雷超越阿司匹林的卓越的长期疗效和安全性确立氯吡格雷超越阿司匹林的卓越的长期疗效和安全性第一项针对动脉血栓形成的大规模研究，比较氯吡格雷与阿司匹林的疗效和安全性CAPRIE1(n=19,185)RRR 8.7%在迄今为止最

30、大型的急性冠脉综合征研究中，明确氯吡明确氯吡格雷在标准治疗的基础上格雷在标准治疗的基础上*的长期疗效的长期疗效CURE3(n=12,562)RRR 20%显著改善显著改善PCI术的预后术的预后确立氯吡格雷对PCI术患者在标准治疗基础上的长期疗效CREDO4(n=2,116)RRR 27%在支架术患者的治疗中，挑战并改变既往的标准治疗在支架术患者的治疗中，挑战并改变既往的标准治疗比较氯吡格雷与噻氯匹定的长期安全性和耐受性CLASSICS2(n=1,020)RRR 50%SPS-3(皮质下小卒中皮质下小卒中的二线预防试验）的二线预防试验）CARESS(氯吡格雷和阿司匹氯吡格雷和阿司匹林林用于症状性颈动脉狭用于症状性颈动脉狭窄减少栓子的试验窄减少栓子的试验)ARCH（主动脉弓相关（主动脉弓相关的的脑损伤试验）脑损伤试验）ACTIVE（心房