固有免疫细胞及其应答医学免疫学第三版龚非力

1、固有免疫生技13-1班 黄朝梅获得性免疫获得性免疫(Acquired Immunity)适应性免疫适应性免疫(Adaptive Immunity)特异性免疫特异性免疫(Specific Immunity)固有免疫固有免疫(Innate Immunity)天然天然免疫免疫(Natural Immunity)非特异性免疫非特异性免疫(Nonspecific Immunity)种系发育，进化形成种系发育，进化形成 生来具备，应答迅速生来具备，应答迅速 非特异性抗感染免疫非特异性抗感染免疫 也参与特异性免疫也参与特异性免疫 固有免疫应答固有免疫应答，亦称固有免疫（innate immunity）、天然

2、免疫（natural immunity）或非特异性免疫（nonspecific immunity），是指机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功能，构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线。 特点特点：其结构由遗传决定，个体出生时即具备；作用范围广，并非针对特定抗原，属非特异性免疫；无免疫记忆性。屏障屏障结构结构效应效应细胞细胞效应效应分子分子皮肤黏膜屏障内部屏障 血-脑屏障、血-胎屏障、血-胸腺屏障物理屏障、化学屏障、生物屏障补体溶菌酶细胞因子抗菌肽其他效应因子 NO、ROI、CRP及白三烯等 巨噬细胞NK细胞树突状细胞固有免疫样淋巴细胞 T细胞、NKT细胞和B1细胞其他效应细胞

3、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性细胞等皮肤粘膜屏障内部屏障物理屏障物理屏障化学屏障化学屏障生物屏障生物屏障血血-脑屏障脑屏障血血-胎屏障胎屏障血血-胸腺屏障胸腺屏障（一）屏障结构（一）屏障结构（一）屏障结构（一）屏障结构1.皮肤粘膜屏障（1）物理屏障：上皮细胞，肠蠕动，呼吸道上皮纤毛摆动，液体冲洗等（2）化学屏障:黏膜和皮肤的附属器产生的含有多种杀菌和抑菌物质的分泌液。（3）生物屏障:正常菌群的拮抗作用2.内部屏障（1）血-脑屏障：由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞所形成的胶质膜共同组成。 结构致密，能阻挡血液中病原微生物及其他大分子物质进入脑组织及脑室，从而保护中枢神经系统

4、.（2）血-胎屏障：由母体子宫内膜的底蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成，可阻止母体内病原微生物进入胎儿，保护胎儿免遭感染。（3）血-胸腺屏障： 由连续的毛细血管内皮，上皮网状细胞及内皮外完整基膜，血管周围和巨噬细胞等组成。 主要作用是限制大分子抗原物质进入胸腺实质。（二）固有免疫分子（二）固有免疫分子.补体.溶菌酶.细胞因子.抗菌肽：防御素（defensin）.其他效应分子：，等1.1.补体补体 抗体产生前后，经过不同途径被活化，溶菌，抗感染。活性片段发挥效应。介导超敏反应和自身免疫病的发生。2.2.溶菌酶溶菌酶 来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶

5、酶体中。 1.能够裂解G+菌胞壁的关键组分肽聚糖，从而使细胞溶解。 2.革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPS和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏。补体活化的水解片段的生物学效应补体活化的水解片段的生物学效应1. C3b、C4b和iC3b均是重要的调理素。2. C3a、C5a和C5b67具有趋化作用。3. C3a和C5a与相应受体结合后，可激发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，产生致炎作用。 3.3.细胞因子细胞因子 机体受微生物感染后，激活的细胞可产生多种细胞因子，发挥非特异性效应。作用为致炎、趋化炎症细胞、激活免疫细胞、诱

6、导细胞毒及抑制病毒复制等。 4.4.抗菌肽抗菌肽 具有广谱杀菌作用,大多数对G+菌有较强的杀灭作用,有些则对G-菌和G+菌均起作用。对某些真菌、原生动物,尤其对耐药性细菌有杀灭作用。 防御素（defensin）最具代表性。5.5.其他效应分子其他效应分子 其他重要的固有免疫的免疫分子还有一氧化氮（NO）、活性氧（ROI）、C-反应蛋白（CRP）及白三烯等。 防御素（defensin）最具代表性。主要作用于某些细菌和有包膜病毒。机制：1.破坏细菌胞壁或病毒包膜，导致细胞内外物质交换失控，病原体死亡。2.可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成。3.诱生细胞因子和趋化因子，发挥致炎和趋化作

7、用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用。 近期发现，防御素某些压型可阻止病毒复制（三）固有免疫细胞 固有免疫细胞主要包括吞噬细胞（中性粒细胞、巨噬细胞）、树突状细胞（DC）、NK细胞、固有免疫样淋巴细胞（T细胞、NKT细胞和B-1细胞）、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、上皮细胞等。 吞噬细胞吞噬细胞 phagocytes单核吞噬细胞系统（单核吞噬细胞系统（MPS） 中性粒细胞中性粒细胞Mononuclear phagocyte system neutrophils 单核细胞单核细胞 （Mon） 巨噬细胞（巨噬细胞（M） monocyte macrophage 吞噬细胞包括中性粒细胞和单核

8、-巨噬细胞，对入侵的微生物产生快速应答单单 核核 - - 巨巨 噬噬 细细 胞胞（普通光镜）单核细胞体积较大，核蹄状（透射电镜）高尔基体发达、线粒体丰富，内含溶酶体颗粒（扫描电镜）巨噬细胞粘附于玻璃表面单核单核/巨噬细胞的生物学特征巨噬细胞的生物学特征1.黏附特性 单核/巨噬细胞可做变形运动，对玻璃和塑料表面有很强的黏附能力，且此特性体外培养细胞可将其与淋巴细胞分离。2.表面特征表面标志：MHC分子、黏附分子等。参与细胞黏附、对颗粒抗原的摄取和提呈、介导相应配体触发的跨膜信号转导等。表面受体：补体受体、Fc受体、细胞因子受体、模式识别受体（PRR）3.产生多种生物活性物质 单核/巨噬细胞是体内

9、具有最活跃生物学活性的细胞之一，可产生、分泌100余种生物活性物质。单核巨噬细胞既具有固有免疫功能，亦可以参加适应性免疫两个杀伤系统氧依赖性杀菌系统 氧非依赖性杀菌系统（pH、溶菌酶、防御素）乳酸降低PH值；溶菌酶破坏G+菌细胞壁；防御素（defensin）破坏细菌胞壁或包膜ROI系统（反应性氧中间物系统）巨噬细胞产生活性氧O-2、OH- 、H2O2 、1O2 杀灭病原体RNI系统（反应性氮中间物系统）巨噬细胞产生一氧化氮合成酶催化L-精氨酸生成NO，由NO杀灭病原体1.1.参与机体免疫防御及免疫自稳参与机体免疫防御及免疫自稳 （1）抗感染（尤其是胞内寄生菌与某些病毒感染）： 通过受体识别摄取

10、了病原体后，通过两个系统 对病原体杀伤：单核单核/ /巨噬细胞的主要生物学作用巨噬细胞的主要生物学作用识别ROI系统RNI系统病原体等抗原性异物的消化和清除病原体等抗原性异物的消化和清除 被杀死消化的病原体，在吞噬溶酶体内多种水解酶对病原进一步消化降解，大部分降解产物通过胞吐作用排出胞外。 部分产物被加工为小分子肽段与MHC分子结合,被M细胞提呈，启动特异性免疫（适应性免疫）。（2）免疫自稳 M可吞噬和清除代谢过程中不断产生的衰老、死亡或恶变细胞，从而维持内环境稳定。（3）抗肿瘤 活化的巨噬细胞在肿瘤形成的早期可杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤生长。2.2.加工提呈抗原，启动特异性免疫应答加工提呈抗原，

11、启动特异性免疫应答 巨噬细胞是专职的巨噬细胞是专职的抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（APC）。）。其可将外源和内其可将外源和内源性抗原加工处理，呈递给源性抗原加工处理，呈递给T细胞识别，通过两个活化信号使细胞识别，通过两个活化信号使T细细胞活化。胞活化。 3.3.调节免疫应答调节免疫应答 活化的活化的MM能分泌多种活性分子，如能分泌多种活性分子，如IL-1IL-1、IFN-IFN- 、 TNF-TNF- 、IL-12IL-12，IL-8IL-8、IL-10IL-10、TGE-TGE-等，促进或抑制免疫应答。等，促进或抑制免疫应答。4.4.介导炎症反应介导炎症反应 感染部位组织细胞产生细胞因子，感染

12、部位组织细胞产生细胞因子，M的细胞因子的细胞因子受体，受体，这这些受体被吸引募集到达感染局部并被些受体被吸引募集到达感染局部并被活化活化，增强了其吞噬杀菌力，增强了其吞噬杀菌力。 活化活化的的M又能分泌各种炎症介质。又能分泌各种炎症介质。单核巨噬细胞参与的免疫病理1.超敏反应超敏反应2.过度炎症反应导致机体损伤过度炎症反应导致机体损伤3.促进某些胞内寄生菌与病毒感染促进某些胞内寄生菌与病毒感染4.肿瘤相关巨噬细胞的作用肿瘤相关巨噬细胞的作用 广泛分布于脑以外的全身组织和脏器，数量极少，仅占外周血单个核细胞的1%。（分布广、数量少） 树突状细胞(dendritic cell，DC)是由美国学者S

13、teinman于1973年发现的，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。 DC是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞(naive T cell)进行增殖，与此相比，M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。可由骨髓中髓样干细胞和淋巴样干细胞分化而来，分为髓系DC（MDC）、淋巴系DC（LDC）或浆细胞样DC（pDC）。浆细胞样DCDC细胞的来源未成熟未成熟DC：高表达吞噬相关受体低表达MHC/MHCII类分子低表达协同刺激分子成熟成熟DC：低表达吞噬相关受体高表达MHC /MHCII类分子和协同刺激分子DCDC的生物学特征（的生物学特征（P84 P84

14、表表8-38-3）摄取加工抗原能力强，摄取加工抗原能力强，提呈抗原，激活提呈抗原，激活T T细细胞能力弱。胞能力弱。 摄取加工抗原能力摄取加工抗原能力弱，提呈抗原，激活弱，提呈抗原，激活T T细胞能力强。细胞能力强。DC细胞的主要生物学作用1.抗原的摄取、加工与提呈抗原的摄取、加工与提呈 DC是一大类重要的专职APC，虽在体内的数量较少，但其抗原提呈能力远强于M，B细胞等其他APC。2.免疫调节免疫调节 DC可分泌多种细胞因子参与免疫功能调节，如人DC分泌IL-1、IL-1、IL-8、IFN- 、TNF-和GM-CSF等，DC还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。3.参与诱导中枢与

15、外周免疫耐受参与诱导中枢与外周免疫耐受 参与胸腺内T细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。第三节.自然杀伤细胞（NK细胞） 自然杀伤细胞(natural killer cell)是一类无TCR和BCR（即无需抗原预先致敏）的能直接杀伤某些靶细胞、胞质中含许多大的嗜苯胺颗粒的大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocyte,LGL）。来源： 骨髓中淋巴样祖细胞分布： 主要分布于外周血和脾脏目前将CD3-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞NK细胞生物学功能1.细胞毒作用NK细胞杀伤效应机制：1.1.释放穿孔素释放穿孔素/ /颗粒酶颗粒酶（1 1）

16、穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔孔道道”，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。（2 2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。2.2. Fas/FasL途径途径 活化后活化后NK细胞（细胞（FasL）靶细胞（）靶细胞（Fas） 形成形成Fas三聚体三聚体

17、胞浆内的死亡结构域胞浆内的死亡结构域相聚成簇相聚成簇 与与Fas相关死亡结构域蛋白结合相关死亡结构域蛋白结合 募集和激活募集和激活caspase8 caspase8级联反应级联反应导致靶细胞凋亡。导致靶细胞凋亡。穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径颗粒Fas/FasL途径途径颗粒酶穿孔素穿孔素形成的孔洞级联反应凋 亡3.3.分泌分泌TNF- TNF- 靶细胞（靶细胞（I型型TNF受体）结合受体）结合形成形成TNF-R三聚体三聚体 胞浆内的胞浆内的死亡结构域相聚成簇死亡结构域相聚成簇 激活激活caspase8 导致靶细胞凋亡。导致靶细胞凋亡。4. 4. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用抗体依赖性细胞

18、介导的细胞毒作用 （antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC） NK细胞（细胞（IgG Fc受体、受体、FcR ），识别杀伤与），识别杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。毒感染细胞。2.分泌细胞因子 NK细胞具有强大的分泌细胞因子的能力，是机体IFN-的主要来源，还可大量分泌其他因子。3.免疫调节 活化的NK细胞通过杀伤效应或分泌多种细胞因子而对免疫应答发挥正负调节作用。NK细胞杀伤活性的调节活化性或激活性受体调控NK杀伤活性 KIRNCRMHC靶细胞靶细胞+不杀伤不杀伤NK KIRNCRNCRMHC

19、靶细胞靶细胞+杀伤杀伤NK固有免疫样细胞（ILL）包括B-1细胞、 T细胞和NKT细胞。1.T1.T细胞细胞 TT细胞是指表达细胞是指表达型型TCRTCR的的T T细胞，其成熟分化属于胸腺非依赖途径。细胞，其成熟分化属于胸腺非依赖途径。TT细细胞胞主要分布于粘膜和上皮组织细胞间，在外周血也有少量分布。主要分布于粘膜和上皮组织细胞间，在外周血也有少量分布。TT细胞具有抗感染细胞具有抗感染、抗抗肿瘤和免疫调节作用。肿瘤和免疫调节作用。2.2.NKTNKT细胞细胞 表表达达NKNK细胞谱系特异性标志（细胞谱系特异性标志（NK1.1NK1.1或或CD56CD56）和）和T T细胞谱系特异性标志细胞谱系

20、特异性标志TCR-CD3TCR-CD3复合复合体的细胞称体的细胞称NKTNKT细胞。在胸腺中发育成熟，主要定居于肝脏和脾脏。细胞。在胸腺中发育成熟，主要定居于肝脏和脾脏。 其其TCRTCR缺乏多样性、抗原识别谱窄，可识别不同靶细胞表面缺乏多样性、抗原识别谱窄，可识别不同靶细胞表面CD1CD1分子提呈的脂类抗原分子提呈的脂类抗原和糖脂类抗原，且不受和糖脂类抗原，且不受MHCMHC的限制。的限制。主要生物学功能主要生物学功能：非特异性杀伤肿瘤、病毒或胞内寄生菌感染的靶细胞；分泌细胞因子非特异性杀伤肿瘤、病毒或胞内寄生菌感染的靶细胞；分泌细胞因子如如IL-4IL-4、IFN-IFN-、MCP-1MC

21、P-1等参与免疫调节和炎症反应。等参与免疫调节和炎症反应。3.B13.B1细胞细胞 B1B1细胞即细胞表面表达细胞即细胞表面表达CD5CD5分子的分子的B B细胞，来源于骨髓外，在个体发育过程中出现最细胞，来源于骨髓外，在个体发育过程中出现最早，分泌天然早，分泌天然IgMIgM的主要免疫细胞，不发生抗体类别转换，无免疫记忆。的主要免疫细胞，不发生抗体类别转换，无免疫记忆。嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞肥大细胞第二节第二节 固有免疫应答机制与特点固有免疫应答机制与特点 固有免疫不同于适应性免疫的应答机制和特点，主要表现为识别方式和效应特点。固有免疫与适应性免疫应答特点（

22、P133 表13-1）识别方式：泛特异性模式识别效应特点：泛特异性 无需增值分化；作用迅速 无免疫记忆 （一）固有免疫模式识别及其机制.固有免疫的识别对象分子模式病原相关分子模式（病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP ）：）： 固有免疫可识别存在于病原微生物或其产物共有的、高度保守的可被模式识别受体识别结合的特定分子结构，包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等。 由于PAMP仅来源于病原体，而宿主组织细胞并无此组分，固有免疫系统区别自我和非我的结构标志之一.损伤相关分

23、子模式损伤相关分子模式(damage(damage associatedassociated molecularmolecular patternspatterns，DAMPDAMP）：）： DAMP系宿主体内因组织损伤而产生的内源性模式分子。2.固有免疫识别方式:模式识别 模式识别受体(pattern recognition receptor ,PRR)：主要指存在于固有免疫细胞表面的一类能直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面的某些共有的特定分子结构受体。PRR两型：膜型，可溶型（分泌型）表13-3 主要的PRR及其识别的PAMP巨噬细胞内吞型巨噬细胞内吞型PRRPRR（1 1）甘露糖受

24、体（）甘露糖受体（MRMR）： 识别细菌识别细菌甘露糖、岩藻糖残基甘露糖、岩藻糖残基，介 导吞噬作用（2 2）清道夫受体）清道夫受体(SR)(SR)： 识别识别 G G- -菌菌脂多糖、脂多糖、G G+ +菌菌磷壁酸磷壁酸、 凋亡细胞的凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸，清除血循 环中的细菌（3 3）TollToll样受体（样受体（TLRTLR）：）： TLR TLR 联接天然免疫和适应性免疫联接天然免疫和适应性免疫PRR的生物学功能:介导吞噬和调理参与活化补体启动细胞内信号转导,促进细胞活化,诱生促炎细胞因子,表达相关膜分子参与抗感染参与超敏反应,自身免疫病及肿瘤发生等(二)固有免疫应答的特点1.快速反应:即刻至96h内2.非特异性与泛特异性3.无细胞增殖,分化与克隆扩增4.维持时间短且无免疫记忆第三节第三节 固有免疫的生物学意义固有免疫的生物学意义一.固有免疫是机体抗感染的第一道防线固有