合理的积极调脂治疗

1、Circulation. 2004; 110: 405-411疗效疗效耐受性耐受性不良反应不良反应费用费用LDL100mg/dLLDL70mg/dL权衡利弊权衡利弊Ann Intern Med. 2004;141:562-567.合理选择合理选择他汀类药物的肌毒性他汀类药物的肌毒性v 他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病v 表现：为肌痛或肌无力，并伴有表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶肌酸磷酸激酶升高至正常上限的升高至正常上限的1010倍以上倍以上，也可有发热和全，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类

2、药物浓度；度；v 发生率大约是发生率大约是0.1%0.1%，且与剂量相关；，且与剂量相关；v 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；澳大利亚药物不良反应委员会澳大利亚药物不良反应委员会（ADRACADRAC）公报：公报：通过通过CYP3A4CYP3A4代谢而抑制他汀类代谢而抑制他汀类药物代谢的物质药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂，环孢素、钙离子拮抗剂， 大环内酯大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁酶抑制剂、葡萄柚果汁通过

3、其他作用方式抑制他汀类通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物药物代谢的药物吉非贝齐吉非贝齐疾病状态疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病疾病高龄高龄 岁岁大剂量服用他汀类药物大剂量服用他汀类药物 Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 FebAustralian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；2323（1 1） 使辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危险增加的因素使辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危险增加的因素开始服用他汀类药物后，如出现无法解释的肌肉疼痛

4、或无开始服用他汀类药物后，如出现无法解释的肌肉疼痛或无力，应当及时就医作进一步检查。力，应当及时就医作进一步检查。 高剂量辛伐他汀组的肌病和横纹肌溶解的发生率增加高剂量辛伐他汀组的肌病和横纹肌溶解的发生率增加James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):130716A to Z A to Z 的的Z Z期研究的安全性结果期研究的安全性结果TNTTNT研究主要结果研究主要结果John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 高剂量阿托伐他汀（高剂量阿托伐他汀（8080mgmg）组的肝酶异常增加了组

5、的肝酶异常增加了6 6 倍，倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。不良事件和停药的发生率也明显增加。 John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release p0.001p0.0011.2%1.2%8.1%8.1%7.2%7.2%0.2%0.2%5.8%5.8%5.3%5.3%0%0%3%3%6%6%9%9%80mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg阿托伐他汀阿托伐他汀p0.001p0.001p0.001p0.001肝转氨酶升高肝转氨酶升高不良事件不良事件停药停药TNTTNT研究的安全性结果研究的安全性结果以以40mg普伐他汀为

6、对照普伐他汀为对照临床上常用的经过细胞色素临床上常用的经过细胞色素CYP450 3A4CYP450 3A4同工酶进行氧化的药物同工酶进行氧化的药物 Emst ,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy 18,463-48 Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med 56,107;Modified from Brouwer et al.(1994)阿托伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀西立伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀红霉素红霉素非洛地平非洛地平利多卡因利多卡因奎尼丁奎尼丁维拉帕米维拉帕米华法令（主要）华法令（主要）环孢素环孢素硝苯吡啶硝苯吡啶氯

7、吡格雷氯吡格雷 Emst ,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy 18,463-48 Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med 56,107;Modified from Brouwer et al.(1994) BallantyneBallantyne C, et al. C, et al. ClinClin TherTher 2001; 23: 17792 2001; 23: 17792 A review of the lipid-related effects of fluvastatin.Curr Med Res Opin, Feb

8、 2005; 21(2): 231-44. 0 5 10 15 20 25 30V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6 0 5 10 15 20 25 30V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6 28%密度密度ApoB (mg/dL)安慰剂（n=39）基线氟伐他汀（n=31）基线8周8周来适可显著降低小而致密来适可显著降低小而致密的低密度脂蛋白（的低密度脂蛋白（LDLLDL）亚组分亚组分Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Glser R, Baumstark MW, Wieland H, Mr

9、z W.J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session, 2002 March 17-20, Atlanta, USAA review of the lipid-related effects of fluvastatin. Curr Med Res Opin, Feb 2005; 21(2): 231-44.The Journal of Clinical Endocrinology & Metab

10、olismThe Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，20042004， 89(3):11531159 89(3):11531159来适可有效改善来适可有效改善PAF-AHPAF-AH，对抗动脉粥样硬化对抗动脉粥样硬化PAF-AH,PAF-AH,血小板活化因子乙酰水解酶血小板活化因子乙酰水解酶PAF-AHPAF-AH，与与CADCAD风险风险( (AS)AS)密切相关密切相关有效改善有效改善PAF-AH,PAF-AH,对抗动脉粥样硬化对抗动脉粥样硬化5 50 0-5 -5-10-10-15-15-20-20-25-250.40.

11、4- -22.822.8* * * *n = 36 39n = 36 39P0.001P0.001PAF-AH (mean) IU/LPAF-AH (mean) IU/L变化百分比(%)121086420345 464 526 585 1109345 464 526 585 11092.392.39(0.22-25.81)(0.22-25.81)2.752.75(0.24-31.19)(0.24-31.19)10.5810.58* *(1.16-96.24)(1.16-96.24)P=0.036P=0.0361.Qrtl 2.Qrt 3.Qrt 4.Qrt相对CAD风险PAF-AH IU/LP

12、AF-AH IU/LArteriosclerArterioscler ThrombThromb VascVasc Biol Biol. 2005;25:327-333. 2005;25:327-333来适可有效抑制平滑肌细胞增生来适可有效抑制平滑肌细胞增生来适可抗氧化效应更强来适可抗氧化效应更强Endocrine journal, 2005,52(2),259-264Endocrine journal, 2005,52(2),259-264* *3,5,7-3,5,7-cholestatrienecholestatriene in erythrocyte membrane, a cholest

13、erol oxidation product in human in erythrocyte membrane, a cholesterol oxidation product in human3,5,7-cholestatriene* * 与未用他汀组相比，与未用他汀组相比，p0.05p0.05他汀类抗氧化效应分析他汀类抗氧化效应分析0.40.40.350.350.30.30.250.250.20.20.150.150.10.10.050.050 0未用他汀组未用他汀组普伐他汀或普伐他汀或辛伐他汀组辛伐他汀组氟伐他汀组氟伐他汀组Clinica Chimica Acta 353 (2005)

14、5360来适可有效抑制来适可有效抑制CRP诱导诱导TNFa产生的炎症反应，产生的炎症反应，对抗动脉粥样硬化对抗动脉粥样硬化*p0.01 compared with CRP group #p 0.01 vs. the control group氟伐他汀，有效抑制氟伐他汀，有效抑制CRPCRP诱导的诱导的TNFaTNFa生成生成controlCRPCrp+Flu150100500TNFa(pg/ml)50* #fluvastatin antihyperlipidaemic drugs other than statins pravastatin simvastatinJournal of Huma

15、n Hypertension (2005) 19, 103109来适可有效抑制来适可有效抑制高血压患者血清高血压患者血清CRPCRP水平水平氟伐他汀降低高血压患者血清氟伐他汀降低高血压患者血清CRPCRP水平疗效分析水平疗效分析0 3 6 9 1238.530.823.115.4 7.7 0.0CRP（nmol/L）MonthP.A. Lemos et al. / International Journal of Cardiology 2005 (98) 479486LIPS试验亚组试验亚组 多支血管病变患者多支血管病变患者4年随访疗效年随访疗效来适可有效降低心血管事件发生率来适可有效降低心血

16、管事件发生率100908070600 1 2 3 4years10090807060Placebo TreamentMultivessel diseaseSingle-vessel diseaseEvent-Free Survival(%)P=0.0002(log-rank test)Fluvastatin TreamentP=0.19(log-rank test)Multivessel diseaseSingle-vessel diseaseEvent-Free Survival(%)years0 1 2 3 4LIPSLIPS研究糖尿病亚组分析研究糖尿病亚组分析来适可降低糖尿病患者来适可降

17、低糖尿病患者MACE风险风险51Am Heart J 2005;149:329-35100956009085807565700 1 2 3 4 5Time ( years )Figure 1Patients without event(%)No diabetes-placebo(n=751)No diabetes-fluvastatin(n=724)Diabetes-placebo(n=82)Diabetes- fluvastatin(n=120)LIPSLIPS研究糖尿病亚组分析研究糖尿病亚组分析来适可显著降低冠心病事件发生率来适可显著降低冠心病事件发生率Am Heart J 2005;14

18、9:329-35100956009085807565700 1 2 3 4 Time ( years )Figure 2Patients without event(%)No diabetes-placebo(n=751)No diabetes-fluvastatin(n=724)Diabetes-placebo(n=82)Diabetes- fluvastatin(n=120)5055Am Heart J 2005;149:329-35Am J Cardiol.2005;95:445-51安慰剂安慰剂氟伐他汀氟伐他汀Patients treated with fluvastatinPropp

19、ortion with event ( % )P=0.009 ( log-rank )0 1 2 3 4Patients treated with placebo353025201510 5 0160 133 117 107 42 617 546 519 498 192Patients at riskRenal impainment Normal renal functionPatients at riskRenal impainment Normal renal function150 137 126 122 40631 568 537 523 217Time ( Years ) Propp

20、ortion with event ( % )201510 5 0Renal impanment Normal renal function0 1 2 3 4P=0.92 ( log-rank )来适可有效改善肾功能来适可有效改善肾功能结论：来适可治疗显著延缓了结论：来适可治疗显著延缓了LVH的进展的进展来适可来适可 与临床常用药物联合应用与临床常用药物联合应用很少发生药物间相互作用很少发生药物间相互作用辛伐他汀阿托伐他汀不良反应不良反应药物积聚药物积聚来适可来适可 的途径的途径较危险的途径CYP 450 3A4CYP 450 3A4CYP 450 2C9CYP 450 2C9与与CYP 45

21、0 3A4 CYP 450 3A4 相互作用的常相互作用的常用药物用药物 心血管药物心血管药物 ( (钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，烟酸，氯吡格雷，贝特类，烟酸，地高辛，华法令地高辛，华法令) ) 抗菌药抗菌药 ( (克拉霉素、红霉素克拉霉素、红霉素) ) 抗哮喘药物抗哮喘药物 ( (茶碱茶碱) ) 免疫抑制剂免疫抑制剂 ( (环孢素环孢素) ) 胃肠道药物胃肠道药物 ( (奥美拉唑奥美拉唑 ) ) Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:25727