外用药车间验证总计划

1、外用药车间验证总计划目录1概述31.1 确认/验证的方针31.2 指导原则31.3参考文件32确认/验证的目的33组织机构与职责43.1验证组织机构43.2验证职责：44简介54.1 厂房简介54.2 生产区域64.3 空气净化系统64.4 制药用水系统74.5 仓库74.6 QC75、确认/验证项目和范围75.1系统影响性评估75.2风险评估86验证时间与进度136.1 外用药车间验证项目136.2 QC验证项目156.3 仓库验证项目167验证的实施要求168、验证状态维护168.1 变更控制168.2 验证回顾和再验证179、附录171概述1.1 确认/验证的方针为了确保影响产品质量的关

2、键要素，包括厂房设施、生产设备、生产工艺、分析方法等符合GMP规定的要求，保证患者的用药安全。因此，本公司特制订如下情况需进行验证：Ø 所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投入使用前应经验证；Ø 关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证；Ø 当验证状态发生漂移时应进行再验证；Ø 同时对关键的工艺/设备/设施等应进行定期再验证.Ø 当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证；Ø 检验方法发生变化时应进行验证。1.2 指导原则本次验证严格按照国家药监局颁布的新版GMP及其实施指南要求，参照WHO及ISPE有关技术指南的要

3、求，在风险评估的基础上确定验证项目和范围，在完整的质量管理体系下实施验证，对验证过程中出现的偏差和变更进行严格控制，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。1.3参考文件l 中国药典 China Pharmacopoeia（2010版）l 药品生产验证指南 Guidelines of validation of manufacturing process（2003）l 药品GMP指南 Guidelines of Good manufacturing practice for drug（2011）l 药品生产质量管理规范（2010）Good manufacturing practice（2010

4、）l 欧盟GMP附录15：确认和验证 Annex15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice July 2001l ISPE制药工程基准指南系列 调试与确认ISPE Baseline® Pharmaceutical Engineering Guide Volume 5 Commissioning and Qualification （2001）l WHO质量风险管理指南 WHO GUIDELINE ON QUALITY RISK MANAGEMENT （2010）l 化学品毒性数据库 2确认/验证的目的为公司的整个验证工作的实施提

5、供指导，确保本公司的验证工作按照规定有序进行，符合GMP有关验证的要求。其内容包括：确认/验证方针、指导原则、参考文件、组织机构及职责、验证的范围及程度、验证进度等。3组织机构与职责3.1验证组织机构验证工作应在公司质量负责人的指导、监督下，技术科科长全面负责验证工作，根据验证项目组成相应验证小组，实施各项验证工作。验证小组成员由QA，QC，生产，技术科、设动科等相关部门人员组成。组织机构图如下：组织机构图 技术科科长验证小组公司质量管理负责人（质量受权人）3.2验证职责：序号部门职责验证活动文件1技术科负责确认/验证管理的日常工作。VMPVMP的制定确认/验证文件的制定及修改。风险评估确认或

6、验证的风险评估报告确认/验证方案的起草、收集验证资料、数据，对各验证项目的验证结果进行汇总评价，并组织确认/验证方案的培训工作，撰写验证报告。工艺、清洁验证工艺、清洁验证方案及报告组织协调确认/验证方案的实施。PQ QC设备的PQ方案及报告确认/验证文件的归档保管。生产设备的PQ方案及报告2生产车间配合技术科，组织生产人员对车间各生产流水线、公用系统、设备等URS生产设备的URS的制订确认/验证项目按确认/验证方案进行执行根据确认/验证结果修订有关标准操作规程及记录等生产文件。对生产操作人员进行标准操作规程的培训。3设动科负责实施设备、公用系统的设计确认、安装确认及运行确认DQ、IQ/OQQC

7、、QA设备的DQ、IQ/OQ的方案及报告修订设备标准操作规程、对设备进行预防维护保养工作，同时为设备、公用系统的安装、运行确认/验证提供技术指导生产设备的DQ、IQ/OQ的方案及报告培训生产操作人员操作、使用设备4QA监督现场验证的实施过程，对于验证过程中出现的偏差及变更情况进行处理URSQA设备的URS的制订,审核所有验证方案及报告对验证的实施过程进行指导，审核验证方案及报告5QC负责分析方法确认/验证方案的编写、组织实施验证，汇总验证数据撰写验证报告。分析方法验证分析方法验证方案及报告对公司有关验证项目进行分析测试，填写检验原始记录，出具检验报告。URSQC设备的URS的制订4简介4.1

8、厂房简介上海某某有限公司外用药车间分为激素区域、非激素区域。根据新版GMP附录1洁净度级别的规定，外用药车间的洁净厂房按工艺要求为D级。2012年11月份开始，我公司按新版GMP（2010年修订）对外用药车间进行改造，于2013年1月份完成，完成后将申请对外用药车间进行GMP认证，生产的主要剂型为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、滴耳液、溶液剂。厂区内建筑物分布如下编号楼号编号楼号编号楼号A办公楼F外用药及固体制剂车间（新头孢生产区域）K危险品仓库BQC和技术科G综合仓库2L污水处理站C会议室和食堂H固体制剂车间（非青非头及头孢生产区域）M大炉D阴凉仓库I固体制剂车间（青霉素生产区域）N浴室E综合仓库1

9、J动力辅助区域O机修间和五金仓库4.2 生产区域外用药车间分为激素和非激素两个生产区域，两个生产区域的剂型和主要品种如下表所示：生产区域剂型主要产品非激素生产区域凝胶剂林可霉素利多卡因凝胶乳膏剂酮康唑乳膏溶液剂盐酸林可霉素滴耳液激素生产区域软膏剂复方酮康唑软膏乳膏剂丙酸氯倍他索乳膏复方丙酸倍氯米松樟脑乳膏溶液剂复方醋酸曲安奈德溶液4.3 空气净化系统现根据新版GMP要求，对外用药车间的空气净化系统进行了改造。其中，激素区域增加了一组空调机组，但维持空调管道不变，并更新了部分初效、中效及高效过滤器，增加了风量和风速，该变更已报上海市食品药品监督管理局备案；非激素区域由于原先的洁净级别为98版的1

10、0万级，与新版GMP要求的D级基本一致，因此，本次改造未进行变化，仅仅更新了部分初效、中效及高效过滤器。4.4 制药用水系统适用于改造后的外用药车间及迁建固体制剂车间头孢生产区域的制药用水系统位于我公司F号楼（外用药车间)的一楼的制水站。本系统为纯化水系统，系统含有预处理、制备、储存、输送及消毒等系统，符合新版GMP要求，满足制药用水要求。纯水系统位于制水站的纯水间内，本系统计划纯化水产量为3.0T/h，收得率不低于65%。纯水储罐数量为4只容积为1T。采用原水预处理，进行单级反渗透，终端采用EDI（电子离子交换）处理制备纯化水。 纯化水制备完毕后，通过分配系统（包括储罐、卫生输送泵、紫外灯消

11、毒器）传输到车间各用水点供车间生产使用。4.5 仓库 公司的仓储系统主要包括以下几个： 常温库1个（030） 阴凉库3个（20以下） 冷库1个（28） 由于公司原先在仓库进行取样工作时，采用取样车内部进行操作，空间较为狭小，为使用新版GMP的要求，我们在原常温库内部新建了取样间，并在取样间内部建立独立的空调系统，空气净化系统的洁净级别为D级。 仓库分布图见附件2。4.6 QC QC实验室位于B号楼，其中化学分析位于2楼，微生物实验室位于1楼，为公司所有的生产活动提供质量检验，包括环境检测、制药用水检验等。 不同阶段的物料及产品的检验应符合相应的要求，检验方法应经过验证或确认。5、确认/验证项目

12、和范围5.1 系统影响性评估根据ISPE制药工程基准指南系列 （调试与确认）中的原则按GMP的规定，对本厂的厂房、设施设备是否能符合GMP要求的风险（产品质量的影响）进行影响评估，具体将其分为直接影响系统，间接影响系统和无影响系统，直接影响系统指对产品质量有直接影响的系统。间接影响系统指该系统将不会对产品质量有直接影响，但是通常会对直接影响系统提供支持。无影响系统指该系统将不会对产品质量有任何直接的或间接的影响。将对直接影响系统进行确认/验证，间接影响系统和无影响系统将按照GEP进行调试，同时对直接影响系统中的设备/组件分为关键设备/组件和非关键设备/组件。5.2风险评估根据本厂质量风险管理的

13、标准管理规程(SMPQA003)启动风险评估，决定确认/验证项目的范围及程度。产品工艺 “确认或验证范围和程度”详见各产品的风险评估报告公用系统及生产设备、QC设备的确认/验证项目的范围及程度风险评估见下表。公用系统 “确认或验证范围和程度”风险评估表设备或系统设备编号安装地点影响评估（Y/N）结论基本描述GMP确认与验证范围是否与产品直接接触（Y/N）是否需要清洁验证用于支持GMP活动的设施与产品或内包装接触的设施用于维护产品质量环境的设施用于设备最终清洁的设施设施或其直接输出用于清洁或消毒、灭菌设施的操作或控制对关键质量属性或关键工艺参数有直接影响直接影响/间接影响/无影响厂房设施（非洁净

14、区）厂区YNYNNN直接影响用于产品生产、储存等IQ、OQNN空调系统质检中心空调房YNNNNY直接影响用于微生物限度实验室洁净区的控制IQ、OQ、PQNN空调系统（D级）外用药车间空调机房YNNNNY直接影响用于车间洁净区的控制IQ、OQ、PQNN仓储系统YNYNNN直接影响用于物料与产品的储存IQ、OQNN2.0M3纯化水系统制水间YNNYYY直接影响用做生产的清洗、溶剂IQ、OQ、PQYY生产车间设施设备 “确认或验证范围和程度”风险评估表设备或系统设备编号安装地点影响评估（Y/N）结论基本描述GMP确认或验证范围和程度是否与产品直接接触（Y/N）是否需要清洁验证和产品有直接的接触提供了

15、一个赋形剂或辅料或某种溶剂用于清洁和消毒保护产品状态产生的数据用于放行或拒绝产品可能影响产品质量的工艺控制设备直接影响/间接影响/无影响生产车间包装设备 “确认或验证范围和程度”风险评估表设备或系统设备编号安装地点影响评估（Y/N）结论基本描述GMP确认或验证范围和程度是否与产品直接接触（Y/N）是否需要清洁验证和产品有直接的接触用于初包装和与法规相关的包装设备或系统用于贴标签和标签检查在线测试关键质量属性或关键工艺参数的包装设备或系统直接影响/间接影响/无影响检验仪器确认或验证范围和程度”风险评估表设备或系统设备编号安装地点影响评估（Y/N）结论基本描述GMP确认或验证范围和程度是否与产品直

16、接接触（Y/N）是否需要清洁验证系统用于保护检品状态用于计量且对产品的关键质量属性或工艺参数有直接影响的在难以检测到的情况下，系统对检品的结果可能会造成影响系统产生的数据用于放行或拒绝产品直接影响/间接影响/无影响6验证时间与进度各项验证时间进度要求详见下表。6.1 外用药车间验证项目 1）洁净厂房设施及公用系统验证项目验证项目名称计划开始与完成时间备注 开始时间 完成时间非激素区域空调系统验证2013.12013.2激素区域空调系统验证2013.12013.2纯化水系统验证2012.122012.2激素区域称量间验证2013.42013.5非激素区域臭氧消毒验证2013.42013.5激素区

17、域臭氧消毒验证2013.42013.52）设备验证项目验证项目名称计划开始与完成时间 备注 开始时间 完成时间非激素区域凝胶剂配料系统验证2013.42013.5非激素区域凝胶剂塑瓶灌装机验证2013.42013.5非激素区域软管灌装机验证2013.32013.4非激素区域滴耳液配料系统验证2013.22013.3非激素区域滴耳液塑瓶灌装机2013.22013.3非激素区域乳膏剂配料系统验证2013.32013.4非激素区域传递窗验证2013.42013.5激素区域软膏剂配料系统验证12013.32013.4激素区域软膏剂配料系统验证22013.22013.4激素区域塑瓶灌装机验证2013.4

18、2013.5激素区域软管灌装机验证2013.32013.4激素区域溶液剂配料系统验证2013.12013.2激素区域溶液剂塑瓶灌装机2013.12013.2激素区域传递窗验证2013.42013.5自动装盒机2013.42013.53）清洁验证项目（举例）验证项目名称计划开始与完成时间 备注 开始时间 完成时间 林可霉素利多卡因凝胶配料清洁验证2013.32013.5非激素区域瓶装灌装清洁验证2013.32013.5非激素区域铝管灌装清洁验证2013.32013.5酮康唑乳膏配料清洁验证2013.32013.5林可霉素滴耳液生产清洁验证2013.32013.5激素区域920kg软膏配料清洁验证

19、2013.32013.5激素区域460kg软膏配料清洁验证2013.32013.5激素区域瓶装灌装清洁验证2013.32013.5激素区域铝管灌装清洁验证2013.32013.5醋酸曲安奈德溶液生产清洁验证2013.12013.5生产用具清洗验证2013.42013.54）工艺验证项目验证项目名称计划开始与完成时间 备注 开始时间 完成时间 林可霉素利多卡因凝胶工艺验证2013.42013.5同步验证酮康唑乳膏工艺验证2013.32013.4同步验证盐酸林可霉素滴耳液工艺验证2013.22013.3同步验证丙酸氯倍他索乳膏工艺验证2013.42013.5同步验证复方倍氯米松樟脑乳膏工艺验证20

20、13.22013.4同步验证复方酮康唑软膏工艺验证2013.32013.4同步验证复方醋酸曲安奈德溶液工艺验证2013.12013.3同步验证6.2 QC验证项目验证项目名称计划开始与完成时间 备注 开始时间完成时间 消毒剂效力验证2013.32013.4分析方法验证2012.122013.5见附件8 海尔冰箱（2台）确认2013.32013.4BC-121D型美菱冰箱（2台）确认2013.32013.4MJX-250B-Z型霉菌培养箱确认2013.12013.2BMJ-400型霉菌培养箱确认2013.12013.2SPX-250B-Z型生化培养箱（3台）确认2013.12013.2SPX-100B-Z型生化培养箱确认2013.12013.2BGZ-76型电热鼓风干燥箱确认2013.22013.3GZX-9070MBE型电热鼓风干燥箱确认2013.12013.2BSC-1300B2型生物安全柜确认2013.32013.5卧式矩形压力蒸汽灭菌器确认2013.32013.4卧式圆形压力蒸汽灭菌器确认2013.32013.425稳定性试验间确认2013.32013.530稳定性试验箱确认2013.32013.540稳定性试验箱确认2013.32013.56.3 仓库验证项目验证项目名称计划开始与完