PCI围手术期他汀药物的应用策略与研究进展

1、PCI围手术期他汀药物的应用策略与研究进展天津市胸科医院 天津市心血管病研究所丛洪良10.06.04.02.00.0051015202530天进入CCU后的天数累积死亡率 (%)8.0男性 (n=1198)女性 (n=546)Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127.死亡率：女性8%；男性6.8%ACS患者是发生心血管事件的极高危人群ACS后近期死亡风险高通过谨慎的临床判断使用（指南推荐的）这些原则，是为了降低ACS患者的心脏损伤和死亡风险。ACS治疗的终极目标：降低死亡，预防CV事件NSTE-ACS是一种不稳定的冠脉状态，容易再发缺血事件

2、和其他导致近远期死亡的并发症。ACS管理策略（包括抗缺血、抗凝和血管重建等）均指向（directed to）预防和降低这些并发症和改善预后。2011 ESC NSTEMI管理指南European Heart Journal (2011) 32, 29993054Circulation published online Aug 6, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.1819402007 AHA/ACC NSTE-ACS管理指南他汀降低心脑血管事件和死亡，疗效超越所有其他药物在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中

3、风的疗效已超越所有其他类的药物。 美国介入心血管病专家 Eric TopolTopol E. N Engl J Med. 2004;350(15):1-3综观ACS、PCI相关指南：“早期”“大剂量”他汀管理策略受到推荐2011 美国PCI指南 12012 ESC STEMI 指南 32013 ACCF/AHASTEMI 指南 4PCI术前使用高剂量他汀以降低围术期心梗是合理的（I，A/B*）所有无禁忌症的STEMI患者，无论基线胆固醇水平，应于入院后早期开始或继续大剂量他汀治疗（I，A）所有无禁忌症的STEMI患者入院后应开始或继续高强度他汀治疗（I，B）1. Levine GN, et a

4、l. Circulation. 2011; 124:e574-e6512. European Heart Journal (2011) 32, 299930543. Steg G, et al. European Heart Journal (2012) 33, 256926194. OGara PT, et al. Circulation. 2013;127:e362-e425* A-之前他汀未治疗；B-之前他汀治疗2011 ESC NSTE-ACS指南 2所有无禁忌症的NSTE-ACS患者，无论基线胆固醇水平应于入院后早期（1-4天）开始他汀治疗(I，B)研究入选患者治疗干预围术期MI（C

5、K-MB）30天MACEARMYDA-ACSNSTE-ACS，48小时内接受支架手术，之前他汀未治疗（n=171）阿托伐术前12h 80mg，术前2h 40mg vs 安慰剂7% vs 27%（P=0.001）88%（P=0.004）ARMYDA-RECAPTURENSTE-ACS或SA，之前使用他汀(n=383)阿托伐术前12h 80mg，术前2h 40mg vs 安慰剂13% vs 24%(P=0.017)50%(P=0.039)NAPLES II择期PCI（包括无症状、稳定和不稳定心绞痛），之前未用他汀（n=668）术前24h阿托伐80mg vs 未用他汀44%（P=0.014）37%（

6、P=0.029）2010 年JACC荟萃分析入选21项侵入性手术前他汀治疗研究，共4805例患者，侵入性手术定义为PCI、CABG和非心脏手术术前他汀治疗与常规治疗对照围术期MI（ 43%，P0.0001）2011年Circulation荟萃分析入选13项研究，共3341例接受PCI治疗患者术前高剂量他汀 vs低剂量或无他汀 44%，P0.00001 44%，P0.00001ACS-PCI患者“早期大剂量”他汀治疗的意义（一）：保护心肌，预防围术期心梗1.Patti G, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:12721278.2.Sciascio GD, et

7、al. J Am Coll Cardiol. 2009;54:5585653.Briguori C, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54:2157-21634.David E, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;56;1099-1109;5.Patti G, et al. Circulation. 2011;123:1622-1632ACS-PCI患者早期强化他汀治疗的意义（二）：预防对比剂肾病研究入选患者治疗干预CINARMYDA-CINNSTE-ACS，之前未用他汀（n=241）阿托伐术前12h 80mg，术前2h 40mg

8、 vs 安慰剂66%（P=0.043）NAPLES-CIN存在CKD的择期PCI患者（包括无症状、稳定和不稳定心绞痛），之前未用他汀（n=410）术前24h 阿托伐80mg vs 未用他汀78%（P=0.005）2011荟萃分析Zhang BC. et al8个随机对照研究，接受个随机对照研究，接受PCI治治疗者，疗者，N=1,423术前短期高剂量他汀术前短期高剂量他汀 vs 常规剂量他汀常规剂量他汀/安慰安慰剂剂49%（P=0.001）2011荟萃分析专门评估阿托伐他汀7个随机对照研究，PCI或CABG患者，N=1,251术前阿托伐他汀40/80mg vs 低剂量/无他汀/安慰剂44%（P=

9、0.03）1.Giuseppe Patti, et al. Am J Cardiol. 2011;108(1):1-72.Quintavalle C, et al. Circulation. 2012;126:3008-30163.ACC 2013年会公布4.Zhang BC, et al. Canadian Journal of Cardiology 27 (2011) 8518585.Takagi H, et al. International Journal of Cardiology 153 (2011) 323337ACS-PCI患者早期强化他汀治疗的意义（三）：早期强化，更早带来心

10、血管事件风险降低的获益Am J Cardiol 2005;96suppl:45F53FMIRACL：AMI后24-96h内启动阿托伐他汀80mg，治疗16周即获得相似的卒中风险降低（卒中绝对风险降低0.8%）CARE：入选AMI后3-20个月的患者，LIPID：入选ACS后3-36个月的患者，普伐他汀治疗5年卒中绝对风险降低1%致死或非致死卒中（%）随访时间（月）MIRACL0.8%的绝对风险P=0.045CARE和LIPID1.0%的绝对风险P=0.02普伐他汀安慰剂安慰剂阿托伐同为AMI患者，不同时间启动他汀获益不同研究显示：即使LDL-C1.8mmol/L的AMI-PCI术后患者早期他汀

11、治疗依然显著获益主要不良心脏事件累积发生率主要不良心脏事件累积发生率非他汀治疗组非他汀治疗组他汀治疗组他汀治疗组P=0.02414.5%20.4%PCI术后时间（月）术后时间（月）从韩国急性心梗登记（KAMIR）数据库入选LDL-C1.8mmol/L的AMI患者共1,054名，依据出院时他汀使用情况，分为他汀治疗组（n=607）和他汀未治疗组（n=447），评估他汀使用情况对1年后主要不良心脏事件（MACE）的影响。MACE包括全包括全因死亡、因死亡、MI、再次再次PCI或或CABGKi Hong Lee, et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:166471法国FA

12、ST-MI研究评估15年来STEMI患者30天死亡风险降低原因 数据来自4项法国全国性STEMI和NSTEMI为期1个月登记研究，每项研究间隔5年，共跨越15年，评估15年法国STEMI患者30天死亡风险降低的相关因素 入选患者为发病后48小时内进入ICU或CCU，其中STEMI患者6707例 主要终点：发病后30天的死亡率变化JAMA. 2012;308(10):998-1006法国15年随访， STEMI患者无论是否接受再灌注治疗30天死亡均降低30天死亡率（%）无再灌注治疗 溶栓治疗JAMA. 2012;308(10):998-10064项法国全国性STEMI和NSTEMI为期1个月登记

13、研究，每项研究间隔5年，共跨越15年入选患者为发病后48小时内进入ICU或CCU，其中STEMI患者6707例主要终点：发病后30天的死亡率变化分析STEMI患者48小时内药物管理变化：早期他汀治疗是30天死亡降低的重要原因JAMA. 2012;308(10):998-1006他汀发病后48小时内药物管理变化抗血小板药物GP IIb-IIIa抑制剂低分子量肝素普通肝素-受体阻滞剂ACEI/ARB增加80.1%P0.001他汀他汀多效性多效性抗凝抗凝抗血小板抗血小板扩张冠脉微血管：扩张冠脉微血管： 4 4冠冠脉血流速度储备脉血流速度储备ARMYDA-CAMsARMYDA-CAMs：1 1CAM-

14、1 CAM-1 E-Selection E-Selection 1 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606; 2 Poster in ESC 2009 P3175 3 J Am Coll Cardiol 2007;49:103542; 4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50 ； 6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2003;93: e98103; 8 Circulation 1998;97:1129-1135; 2. 抗炎抗炎（24小时以内）小时以内）5,6

15、加速内皮修复加速内皮修复（24小时以内）小时以内） 8抗栓抗栓（3-24小时）小时）3改善内皮功能改善内皮功能（1小时以内）小时以内）7ACS-PCI患者“早期大剂量”他汀治疗的获益机制：迅速出现的多效性“早期大剂量”他汀治疗国人证据不断积累：保护心肌，预防围术期心梗研究入选患者治疗干预主要终点安全性郑州大学第一医院ACS择期PCI术（包括急性MI和UA）（n=136）术前12h阿托伐80mg，术后80mg/d vs术前12h 20mg，术后20mg/d，各6个月术后30天MACE：80mg组显著低于20mg组（P0.05肌无力：2.9% vs 1.5%，P0.05广州军区总医院ACS，紧急或

16、则期PCI（n=100）入院后30min内阿托伐40mg vs 20mg，各维持1个月术后30天MACE：40mg组较20mg组显著降低（P3XULN：两组均无1例CK10XULN：用药5天-12例 vs 13例；用药30天-9例 vs 12例山东齐鲁医院NSTE-ACS，行早期PCI（发病后4天内）（n=81）术前12h阿托伐80mg，术前2h40mg，术后20mg vs 术前不给他汀，术后20mg，随访1个月术后30天MACE：2.4% vs 22.6%（p=0.0161）AST/ALT升高1-3倍：6 vs 5例AST/ALT3倍：两组均无CK升高1-5倍：2 vs 3例CK5倍：两组均

17、无北京朝阳医院杨新春（未发表）发病12h以内接受PPCI的STEMI患者（n=278）造影前在急诊室：负荷量阿托伐他汀: 80 mg ；vs 不给他汀90天心脏死亡, MI, TVR发生率：两组无差异。但心肌灌注得到改善肝酶停药：3.5% vs 2.9%，NS 肌痛 ：1 vs 0，NS 李浪 不同他汀比较不稳定心绞痛患者，n=48术前2天阿托伐他汀80mg/d vs瑞舒伐他汀20mg/d ,术后持续治疗大剂量阿托伐他汀显著改善炎性因子崔炜 河北医大二院回顾性分析，择期PCI患者 n=293术前常规他汀治疗3天以上 vs 非他汀治疗围术期心肌损伤：NS1.李京倡， 张 晓。中国现代医学杂志。2

18、012年11月第22卷第31期第61-64页2.吴涛, 邱健, 洪长江等。实用医学杂志 2011 年第 27 卷第 13 期第2422-2424页3.Xing Long Yu, et al. Coronary Artery Disease 2010, DOI: 10.1097/MCA.0b013e328341baee4.苏强，李浪.临床心血管病杂志5.李汭傧, 崔 炜, 刘 凡等。临床荟萃2012年月日第27卷第18期第1580-1583页欧美两大指南明确说明最强大的证据支持他汀强化治疗2012 ESC STEMI指南 1目前最强大的证据支持他汀强化治疗，除非患者之前不耐受高剂量他汀。2013

19、 ACCF/AHA STEMI指南 2目前上市他汀中，只有少数他汀强化治疗被证实可降低ACS患者的死亡和缺血事件。1. Steg G, et al. European Heart Journal (2012) 33, 256926192. OGara PT, et al. Circulation. 2013;127:e362-e425小结1：ACS急性期的他汀治疗策略1）尽早： 于入院后尽早（24小时内）/PCI术前启动他汀 无论患者基线LDL-C水平，基线LDL-C 1.8mmol/L（70mg/dl）者同样要启动2）强化大剂量： 一般是他汀产品说明书允许的最大耐受剂量 阿托伐他汀40-80

20、mg是可选择的剂量, 瑞舒伐他汀20mg可用，40mg被禁用于亚裔人群）3）参照循证证据： 目前上市他汀中，只有阿托伐他汀和瑞舒伐他汀强化治疗被证实可降低ACS患者的死亡和缺血事件。为何长期强化他汀治疗达到更低LDL-C目标？指南推荐：ACS患者需长期强化他汀治疗PCI术后应使用他汀进行二级预防IAACS患者（极高危）应强化他汀治疗使LDL-C 1.8mmol/LIIaC2011 美国PCI指南指南强调：他汀在二级预防中的获益已毋庸置疑，入院后早期开始他汀治疗可以增加患者出院后他汀治疗依从性。STEMI长期他汀治疗的LDL-C目标1.8mmol/LIIaC2012 ESC STEMI指南1.

21、Levine GN, et al. Circulation. 2011; 124:e574-e6512. . Steg G, et al. European Heart Journal (2012) 33, 256926192014 ESC 心肌血运重建指南心肌血运重建指南 心肌血运重建后长期药物治疗改善预后以及生活方式改善和参与心脏康复项目推荐心肌血运重建后长期药物治疗改善预后以及生活方式改善和参与心脏康复项目推荐推荐推荐类别和等级类别和等级冠脉疾病冠脉疾病如无禁忌，建议所有血运重建后如无禁忌，建议所有血运重建后CAD患者起始他汀治疗目标患者起始他汀治疗目标LDLc70 mg/dL，并维持治

22、疗，并维持治疗IA推荐所有CAD患者服用低剂量阿司匹林（75-100mg/日）IA对于不耐受阿司匹林的患者，推荐以氯吡格雷替代IB对于合并其他疾病（如心衰、高血压或糖尿病）的CAD 患者，推荐服用ACEI，如不耐受ACEI，可以ARB替代IA建议所有患者改善生活方式（包括戒烟、体育锻炼和健康饮食）IA所有急性缺血事件或冠脉搭桥手术之后需要住院或侵入性诊疗的患者，参加心脏康复项目以调整生活方式，并改善治疗依从性IIaA冠脉疾病合并高血压冠脉疾病合并高血压合并CAD的高血压患者收缩压控制目标140 mmHgIIaA推荐所有患者舒张压控制目标90 mmHg，对于糖尿病患者，推荐控制目标85 mmHg

23、IA冠脉疾病合并冠脉疾病合并2型糖尿病型糖尿病推荐糖化血红蛋白7.0%IA冠脉疾病合并慢性心衰冠脉疾病合并慢性心衰如无禁忌，推荐所有心衰或心梗后LVEF40%的患者启动并维持ACEI治疗IA对于不耐受ACEI的心衰或心梗后LVEF40%的患者，建议使用ARBIA如无禁忌，建议所有心衰或左室功能不全患者服用阻滞剂IA建议接受ACEI（或ARB）和阻滞剂联合治疗，症状仍持续（纽约心功能分级II-IV级）且射血分数35%的患者服用醛固酮受体拮抗剂IA对于接受证据支持剂量阻滞剂（或最大剂量），ACEI（或ARB）和醛固酮受体拮抗剂治疗，EF70次/分，症状持续的窦性心律患者，可考虑使用伊伐布雷定减少心

24、衰入院IIaB新英格兰医学杂志最新发表2013AHA/ACC胆固醇治疗指南临床实用解读，更清晰定义“高强度他汀” 高强度他汀：每日剂量平均降低高强度他汀：每日剂量平均降低LDL-LDL-c c幅度幅度50%50%的他汀推荐：的他汀推荐： 阿托伐他汀40mg-80mg瑞舒伐他汀20mg-40mg 中中- -高强度他汀：每日剂量平均降低高强度他汀：每日剂量平均降低LDL-cLDL-c幅度幅度30%-50%30%-50%的他汀推荐：的他汀推荐： 阿托伐他汀10mg-20mg 瑞舒伐他汀5mg-10mg 辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀40mg-80mg洛伐他汀40mg氟伐他汀(缓释) 80mg氟伐

25、他汀40mg 一日两次 匹伐他汀2mg-4mg *瑞舒伐他汀40mg在中国未被批准且禁用于亚裔人群1. NEJM，2013-11-27长期强化他汀治疗的目标是降低CV事件研究MIRACL1PROVE IT2TNT-PCI亚组3入选患者不稳定性心绞痛或非Q波急性心梗急性心梗或不稳定性心绞痛稳定性心绞痛接受PCI治疗治疗干预立普妥80mg/d vs 安慰剂立普妥80mg/d vs 普伐他汀40mg/d立普妥80mg/d vs 立普妥10mg/d 治疗时间4个月2年4.9年事件降低P=0.04816%P=0.005 16%PCI21%P=0.00821%1. Schwartz GG, et al.

26、JAMA. 2001;285:1711-17182. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:14955043. Johnson C, et al. Am J Cardiol 2008;102:13121317小结2：ACS患者应长期强化他汀治疗1）长期强化他汀治疗的目标是降低CV事件。强化他汀被证实显著降低ACS患者心血管事件。2） LDL-C目标首先应该达到1.8mmol/L，如果患者基线水平较高很难达到1.8mmol/L ，那么替代的目标是降幅达到50%。3）强化剂量的他汀治疗应维持3-6个月，其间复查血脂水平，并可适当调整他汀剂量，确保LDL-C水平低于70mg/dl或降幅50%。我国ACS发病率逐年上升，呼唤规范的他汀管理911185060708090100110120130198419931984-1993 十年间北京地区急性冠脉事件发病率（1/100,000）急性冠脉事件发病率（1/100,000）年平均增长率2.3%Zhao D, Wu ZS, Wang W, et al. S