文献综述大作业

1、题 目： 纳米生物技术在医药方面的应用学 院： 化工学院班 级： 姓 名： 学 号： 2015年 10月 15 日纳米生物技术在医药方面的应用常志帅(天津大学化工学院 天津 300350)摘 要 纳米技术是指0.1-100nm的尺度下，研究电子原子和分子的运动规律和特性，并对材料进行加工，制造出特定功能产品的高新技术。1纳米生物技术是纳米技术中一个重要的研究领域，纳米生物技术在医学方面具有广泛的用途，本文就纳米生物技术在医学方面的应用如纳米药物载体，纳米诊断技术，纳米治疗技术和纳米中药等的应用进行了综述。并对纳米生物技术目前存在的一些问题进行了探讨。关键词 纳米生物技术 医学 应用中图分类号:

2、 Q819 文献标识码：AThe Application of Nanometer Biotechnology in MedicineChang Zhishuai(College of chemical engineering, Tianjin University)Abstract： Nanotechnology refers to the scale of 0.1 to 100 nm researching the regularity and characteristics of electronic movement of atoms and molecules, and proces

3、s material to create a specific function of new and high technology products. 1 Nano biotechnology is an important field in nanotechnology and Nano biotechnology has extensive use in medicine. In this paper, the application of biotechnology in medicine such as Nano drug carrier, Nano-scale diagnosti

4、c technology, nanometer treatment technology and the application of nanometer traditional Chinese medicine and so on were summarized. And some problems of Nano biotechnology currently are discussed in this paperKey words Nano biotechnology；Medicine；ApplicationContents1.Introduction2. Nano drug carri

5、er2.1 Magnetic nanoparticle drug carriers2.2 Mesoporous Silica Nanoparticles 2.3 Nano material 3. Nanometer traditional Chinese medicine4. Nano-scale diagnostic technology 4.1 The background of Nano-scale diagnostic technology4.2 New ideas of Nano diagnosis 4.3 Research and progress Laser monatomic

6、molecule detection techniqueTiny probe technology4.3.3 Nano cell and quarantine organ5 Nanometer treatment technology5.1 Nanometer gene therapy5.1.1 Virus nanometer carrier5.1.2 Non-viral gene carriers5.2 Fluorescence of carbon nanotubes on the basis of tumor targeting therapy5.3 Heat treatment On t

7、he basis of gold Nano rods 6. Expectation1. 引言纳米技术的飞速发展标志着人类认识自然达到了一个新的层次，人类进入了一个崭新的时代-纳米科技时代。纳米生物技术是纳米技术发展的一个重要分支。纳米生物技术主要是指在进行生命现象的研究时使用的纳米技术，是生物学与纳米技术的结合，同时涉及了化学量子学和物理学材料学等多门学科的综合性交叉学科。2近年来，将纳米技术应用于医学的研究越来越多，有关纳米生物的技术飞速发展。因此本文综述了近年来关于纳米生物技术在医学方面的重要应用。纳米药物载体，纳米诊断技术，纳米治疗技术和纳米中药的应用是其应用的重要组成部分。2. 纳米药

8、物载体2.1 磁性纳米药物载体磁性纳米粒子（magnetic nanoparticles MNP）是一类智能型的纳米磁性材料，既具有纳米材料所特有的特性如粒径小，比表面积大偶联容量高，又具有磁响应性和超顺磁性。可以在恒定磁场下聚磁和定位，在交电磁场作用下吸收电磁波产热。利用这些特性，磁性纳米粒子可以被应用于药物载体，细胞分离纯化，磁电转染等方面。3Widder4等首先提出了磁靶向药物系统的概念，并开展了载药磁性微粒的研究。研究表明载药磁性微粒具有高效低毒高滞留性的优点。但由于制备的微粒为1 3um，可引起血栓样血管栓塞，甚至导致实验动物死亡。纳米级的磁性微球则可以解决这个问题。5 Yanase

9、 6等制备了带正电的磁性脂质体。研究发现，此种磁性脂质体更容易吸附积聚于肿瘤细胞周围。在静电作用下，它与带负电的肿瘤细胞膜结合能力是中性脂质体的10倍，表现出很强的物理靶向性将小于 100 nm 的磁性脂质体粒子附载表阿霉素后，经静脉注入体内，再在肿瘤部位的皮肤外提供一个恒定磁场，可使纳米铁粒子定位于靶部位。磁性Fe3O4作为目前唯一被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,简称FDA)批准应用于临床的磁性纳米材料。72.2 介孔二氧化硅纳米粒子介孔二氧化硅纳米粒子(Mesoporous Silica Nanoparticles,简称MSNs)作为纳米药

10、物载体具有独特的结构和显著的性能:巨大的比表面积(> 900m 2·g- 1)和孔体积(> 1cm 3·g- 1),规整的孔道,可调的孔径(210nm),易于修饰的内外表面.尤其是近些来,MSNs的表面修饰及功能化取得了突破性进展。图一8A:功能开关纳米粒子;B:疏水/亲水性客体药物分子;C:刺激响应型分子;D:表面修饰高分子保护层;E:生物成像基团:磁性纳米粒子、量子点或荧光分子;F:靶向分子:如抗体等;G:络合脂质体;H:渗透细胞的多肽类配体;I:诊断标签;J:刺激响应型高分子;K:其他功能基团。图1 修饰的MSNs药物8Fig.1 Modified MSN

11、s drug carrier 8Lu课题组9在包覆Fe3O4纳米粒子的MSNs表面修饰上叶酸和荧光分子罗丹明B,使用DOX作为模型药物研究了这种药物输送系统的载药和释药行为.结果显示这种多功能纳米药物载体载药率为10.5%,并且能够通过磁靶向和叶酸 (Folic Acid Receptor,简称FR)介导靶向来达到靶向治疗的目的,同时还具有荧光成像的功能。2.3 纳米烯材料富勒烯及其衍生物作为一种新型含碳纳米材料,具有抗氧化活性和细胞保护、抗菌活性、抗病毒、药物输送和肿瘤治疗等作用.富勒烯作为药物载体可有效地负载抗癌药物PXL和DOX等。10 碳纳米管(Carbon Nanotubes,简称C

12、NTs)是一种极为重要的无机纳米碳材料,它不仅具有独特的中空结构和内外管径,而且具有良好的细胞穿透能力,可用作药物载体。图二11图2单壁和多壁碳纳米管作为药物载体11Fig.2 structure of SW CNTs and MW CNTs ,as well as drug loaded carbon nanotubes11但富勒烯本身具有强烈的疏水性,且制备过程中残存的有机溶剂容易引起生物毒性,这些问题已成为其在生物医学领域应用的主要障碍。3. 纳米中药中药是中华民族的瑰宝，它为我国的昌盛做出过巨大的贡献。中药现代化的问题引起了各科学工作者的关注。中药纳米化是一步卓有成效的探索。中药被制成

13、粒径 0.1 100 nm 大小，其物理、化学和生物学特性可能发生深刻的变化，使活性增强和产生新的药效。如一般认为单质硒几乎没有生物活性，而纳米硒经研究表明对连续注射 D-半乳糖引起的小鼠免疫失衡和氧化损伤具有保护作用；碳原子在单体状态下几乎没有生物学效应12但由 60个碳形成的纳米级 C60则有抗氧化、抗衰老和细胞保护作用。以人脐静脉内皮细胞系EV-304作为研究对象,有学者开展了另一类无机砷化合物雄黄(主含As2S2)对其增殖作用影响的尺寸效应。研究了不同粒径( 100 nm、150 nm、200 nm、500 nm)的雄黄颗粒对ECV-304细胞存活率、凋亡的影响。结果表明,对应粒径10

14、0500 nm的雄黄,凋亡率分别为68.15%, 49.62%,7.51%,5.21%。13将纳米技术引入中药的研究时,必须考虑中药组方的多样性、中药成分的复杂性,例如:中药单味药可分为矿物药、植物药、动物药和菌物药等,中药的有效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。因此,针对不同的药物,在进行纳米化时必需采用不同的技术路线;此外,还必需考虑中药的剂型。纳米中药与中药新制剂关系十分密切,如何在中医理论的指导下进行纳米中药新制剂的研究,将中药制成高效、速效、长效、剂量小、低毒、服用方便的现代制剂,也是进行中药纳米化时必需考虑的问题。4. 纳米诊断技术4.1 背景癌

15、症已成为人类第二大死因。目前临床的问题是:肿瘤的诊断与预后分类是建立在临床症状与病理因素基础上,不足以反映肿瘤个体患者临床的全部动态过程,并不能够完全预测肿瘤诊断与治疗效果。临床绝大多数抗癌制剂仍不能区分癌细胞与正常细胞,结果导致了系统性的毒性与严重不良反应。纳米材料具有独特的声、光、电、热、磁和力学性能14-15 为肿瘤的预警与个性化治疗带来了新的机遇。4.2 纳米诊断新观点肿瘤是多种基因参与、多阶段、多途径协同作用的结果,是一种分子信息疾病16。肿瘤干细胞是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的根源17。肿瘤的浸润与转移表型能够用一套分子标志物来预测与表征,这就是肿瘤纳米分型(Nano typing

16、)的概念18。利用肿瘤的纳米分型谱,可以预测肿瘤的转移、治疗反应以及治疗效果。目前,早期肿瘤标志物的一个重大进展就是发现在肿瘤发生早期生物活性脂类分子代谢异常。例如,发现LPA(lysophosphatidic acid)在肝癌、前列腺癌、肺癌和直肠癌的发生和发展中发挥作用19。分子谱的研究揭示了肿瘤患者存在显著个体差异,肿瘤患者必须实行个体化治疗。纳米技术已实现单细胞、单分子的示踪与检测20-214.3 研究与进展 激光单原子分子探测术 激光单原子分子探测术具有极高的灵敏性。可在含有1*1022个原子中，在单个原子分子层次上准确获取其中一个。据此科学家期望对人体内生物分子的活动进行探测以找出

17、影响人类健康的线索。通过它检测肿瘤患者的唾液、血液、粪便和呼出气，及时发现人体中只有亿万分之一的肿瘤或带瘤游离分。22 微小探针技术微小探针可植入人体，根据不同的诊断和监测目的，定位于不同部位，也可随血液在体内运行，随时将体内的各种生物信息反馈于体外记录装置而达到不同的诊断和检测目的，此项技术有可能成为21世纪医学界常用的手段。23 纳米细胞检疫器 最近发明的世界上最小的纳米细胞检疫器，即纳米秤,它能称量的物体，即相当于1*10-9g病毒的重量。利用它可以发现新病毒也可定点用于口腔、咽喉、食管、气管等开放部位的肿瘤早期诊断。245. 纳米治疗技术5.1 纳米基因治疗 病毒型纳米载体 传统上基因

18、传递系统，按载体分类，可分为两大类:一类是病毒载体(viral vectors)系统，一类为非病毒载体(non-viral vectors)系统。前者是迄今为止最有效的基因转移方法，其基因转递效率通常达90%以上，而且在目前基因治疗临床试验中75%以上利用病毒为载体。25目前的病毒载体主要有逆转录病毒(retrovirus vectors,RV)载体，腺病毒载体(adenovirus,AV)，腺相关病毒(adeno-associated virus,AVV)载体，慢病毒载体(lentivirus)和单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)载体。26然而，病毒载体的最大问

19、题是安全问题。特别是1999年基因治疗临床试验中，出现首例运用腺病毒载体致人死亡事件后，27人们把注意力与希望逐步转向非病毒载体。 非病毒型无机纳米载体 已报道的非病毒载体有裸DNA、脂质体、高分子聚合物和纳米载体等，其中裸DNA因操作复杂、转染率低、细胞毒性等因素已被淘汰。阳离子脂质体是目前研究中使用最多，转染效率最高的一种非病毒载体，但存在稳定性差，难以保存、基因不能长期稳定表达和细胞毒性等问题，以上弊端限制了脂质体临床应用的可能。28 新型的非病毒载体-无机纳米载体有望发展成理想的基因载体。无机纳米颗粒作为基因载体能包裹、浓缩、保护核酸避免核酸酶的降解，几乎无毒性，制备简易，保存方便，比

20、表面积大，具有良好的生物相容性和可降解性，稳定性好等优点，具有广阔的前景。29目前常用的载体主要有羟基磷灰石纳米颗粒（hydroxyapatite Nano-particles，HAP），中孔硅纳米颗粒（mesoporous silica nanoparticles），磁性纳米颗粒（iron oxide nanoparticles，IONP），金纳米颗粒（AuNPs）。305.2 荧光碳纳米管基础上的肿瘤靶向治疗碳纳米管由于具有独特的力学、物理与化学性能,在肿瘤的治疗方面具有广泛的应用前景31。碳纳米管能够被核酸或蛋白质填充,表面也能够被修饰,带上治疗核酸或蛋白质等靶分子,快速进入细胞质与细胞

21、核,达到治疗疾病的目的32。5.3 金纳米棒基础上的光热治疗 金纳米棒,作为一种贵金属材料,在肿瘤的光热治疗、生物传感、分子影像与基因递送方面具有独特的性质。33 把金纳米棒与抗EGFR单克隆抗体连接起来,高效进入肿瘤细胞,在近红外光辐射后,可有效杀死肿瘤细胞34。同样,利用金纳米棒此特性,可以控制EGFP质粒在深部组织表达,增强肿瘤治疗的协同效应35。6. 展望纳米生物技术极大的促进了当今医学的发展。但是一旦它们被引入生物体内，对人体免疫反应造成的潜在负面影响目前还知之甚少到目前为止，关于纳米材料临床相关的毒性还从未报道过，纳米材料独特的物理化学性质是否引入新的损伤机制以及是否引入新的病理学

22、都是未知的，如炎症、凋亡、坏死、纤维化、过度增大、组织变形和致癌作用等。因此21世纪的今天，我们在发展纳米科技的同时尚需关注其安全问题。这样才能真正的造福于人类。1 Keahler T. Nonotechnology: basic concepts and definitionsJ. Clin Chem, 1994, 40 (9):17972 宋佳（Songjia）.生物技术世界(Biotech World)，2014年04期（中文期刊）3 Ito A, Shinkai M, Honda H, Kobayashi T. Medical application of functionalized

23、 magnetic nanoparticlesJBiosci bioeng，2005.100（1）：14 Widder K J. Magnetic microspheres vehicle for selective targeting of drugs) J. Pharmacol ther,1983, 20: 3 337.5 赵强(Zhao Qiang), 庞小峰(Pang Xiaofeng). 原子与分子物理学报 ( Chinese Journal of Atomic and Molecular Physics),2005年02期（中文期刊）6 Yanase M, Shinkai M, H

24、onda H, Jpn J Cancer Res, 1998, 89(4): 4634697 Veiseh O., Gunn JW, ZhangM Q. Design and fabrication of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery and imaging J. Advanced Drug Delivery Reviews,2010,62(3):284- 304.8 Slowing II, Vivero-EscotoJL, Wu C W, Mesoporous silica nanoparticles as control

25、led release drugDelivery and gene transfection carriersJ. Advanced Drug Delivery Reviews,2008,60(10):1278- 1288.9 Chen D Y, Jiang M, J, LiN J, Modification of magnetic silica /iron oxide nanocomposites with fluorescent polymethacrylic acid for cancer targeting and drug delivery J. Journal of Materia

26、ls Chemistry, 2010,20(31):6422- 6429.10 Partha Mitchell L R, Lyon J L, Buckysomes: fullerene-based Nano carriers for hydrophobic moleculedeliveryJ. ACS Nano,2008,2(9):1950- 1958.11 Qiao W L, Wang B C, Wang Y Z, Cancer therapy based on nanomaterials and Nano carrier systemsJ.Journal of Nanomaterials

27、,2010:796303.12 杨涉华,朱茂祥,龚诒芬.纳米硒对 D-半乳糖所致的小鼠免疫和氧化损伤的保护作用J.微量元素与健康研究,1999,16:4.13 杨祥良(Yang XL),徐辉碧(Xu HB),谢长生(Xie CS).基于纳米技术的中药基础问题研究 J.华中理工大学学报(J Huazhong Univ Sci &Tech),2000,28(12):104-105.(中文期刊)14 Ferrari M. Cancer nanotechnology: opportunities and challengesJ. Na tRev Cancer, 2005, 5(1): 161-

28、171.15 Alivisatos P. The use of nanocrystals in biological detectionJ. Nat Bioethanol, 2004, 22(1): 47-52.16 Hanahan D, Weinberg R A. The hall marks of cancer J. Cell,2000, 100(1): 57-70.17 Kakarala M, Wicha MS. Cancer stem cells: implications for cancer treatment and prevention J. Cancer, 2007, 13(

29、5):271-275.18 Ross DT, Scherf U, Eisen MB, Systematic variation in gene expression patterns inhuman cancer cell lines J. Nat Genet,2000, 24(3): 227-235.19 Umezu Goto M, Kashia Y,TairaA,.Auto tax in has lysophos-pholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid p

30、roductionJ. J Cell Biol, 2002, 158(2): 227-233.20 Hoshino A, Fujioka K, Manabí N, Simultaneous multicolor detection system of the single-molecular micro bialantigen with total internal reflection fluorescence microscopyJ. Microbial Immunology, 2005, 49(5): 461-470.21 Kenworthy AK. Imaging prote

31、in-protein interactions using fluorescence resonance energy transfer microscopy J. Methods, 2001,24(3): 289-296.22 Silva CA. Introduction to nanotechnology and its applications to medicine J. Surg Neurol.2004，61 ：216-220.23 陈汝福(Chen Rufu), 陈积圣(Chen Jisheng), 纳米技术在肿瘤诊断与治疗中的应用 癌症 ( Chinese Journal of

32、Cancer),2004年12期（中文期刊）24 秦仁义，裘法祖，纳米生物技术在实验外科的应用前景J中华实验外科杂志，2003，20：773-77525 Luo D. Saltzman WM. Synthetic DNA delivery systemsJ. Nat Biotech,2000,18(1):33.26 王振发(Wang Zhenfa),王烈卫(Wang Liewei),立辛(Li Xin), 基因治疗病毒载体的研究进展 医学综述 , (Medical Recapitulate),2007年07期（中文期刊）27 Fox JL. Gene therapy safety tissues come to fore J. Nat Biotech, 1999