盐酸洛美沙星生产工艺规程

1、 SDF-MF-301-01原料药生产工艺规程*药业有限公司现行文件（盐酸洛美沙星生产工艺规程） 起草人： 起草日期： 年 月 日审阅人： 审阅日期： 年 月 日审核人： 审核日期： 年 月 日批准人： 批准日期： 年 月 日 执行日期： 年 月 日 分发部门： 生产技术部（2份）、质量保证部（2份）、设备部（1份）目录原料药生产工艺规程.1目录.21.产品概述.41.1 产品名称.41.2 产品结构式.41.3 执行标准.41.4 理化性质.41.5 药理作用.41.6 包装规格.42.物料的规格和质量标准.5.3.化学反应式和工艺流程图.63.1盐酸洛美沙星的主反应，副反应.63.2工艺流

2、程图.74.工艺过程.114.1配料比.114.2工艺操作过程.114.3重点工艺控制点.124.4反应终点控制.124.5注意事项.124.6异常现象的处理和有关注意事项.135. 中间体和半成品质量标准和检验方法.136. 技术安全与防火.136.1安全防护制度.136.2危险化学品的防护与救治.147.综合利用与”三废“治理.167.1回收利用.167.2三废处理表格.178.操作工时与生产周期.179.劳动组织与岗位定员.1710.设备一览表及主要设备生产能.1711.原材料，动力消耗定额和技术经济指标.1812.物料平衡.1813.补充部分.201. 产品概述1.1产品名称：中文名称

3、：盐酸洛美沙星拼音名：YANSUAN LUOMEI SHAXING PIAN 英文名： LOMEFLOXACIN HYDROCHLORIDE TABLETS 化学名: 1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐 1.2产品结构式：分子式：C17H19 F2N3O3·HCl分子量：387.811.3执行标准：【执行标准】 国家食品药品监督管理局标准WS1-（X-057）-2004Z1.4理化性质： 物理性质：白色或微黄色结晶粉末，几乎无臭，味微苦。化学性质：盐酸洛美沙星酸度为，在水中微溶，在乙醇或氯仿中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶

4、，在氨试液中溶解；与丙二酸和醋酐在3090的水浴中加热510分钟，显红棕色；盐酸洛美沙星加水在稀硝酸微温使溶解，溶液显氯化物的鉴别反应；因本品遇光渐变色。1.5 药理作用本品为喹诺酮类抗菌药。对肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属、肠杆菌属等具有高度的抗菌活性；流感嗜血杆菌、淋球奈瑟菌等对本品亦呈现高度敏感；对不动杆菌、铜绿假单胞菌等假单胞菌属、葡萄球菌属和肺炎球菌、溶血性链球菌等亦有一定的抗菌作用。本品通过作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而起杀菌作用。1.6 包装规格产品质量标准、包装规格要求及储藏产品质量标准：含量 99（%）。包装方式；内

5、衬二层聚乙烯薄膜袋, 外包装用圆纸桶。包装规格：25KG/桶。储藏：避光、密闭、在阴凉处保存。 2.物料的规格和质量标准物料名称编号规格标准编号质量标准特殊要求包装规格项目指标乙醇Y-01工艺SOP-QA-301-00性状无色透明液体。有特殊香味。易挥发。25/袋乙氧基甲基丙二酸二乙酯Y-02工艺SOP-QA-302-00性状无色透明液体, 微具芳香气味。 熔点()： -49.8 沸点()： 198.9 25/桶二苯乙烷Y-03工艺SOP-QA-303-00性状固体。 50/袋N,N-二甲基甲酰胺Y-04工艺SOP-QA-304-00性状无色液体，有微弱的特殊臭味。25/袋碳酸钾Y-05工艺S

6、OP-QA-305-00性状白色颗粒或粉末。无气味。有吸湿性。20/桶溴乙烷Y-06工艺SOP-QA-306-00性状无色油状液体。有类似乙醚的气味和灼烧味。露置空气或见光逐渐变为黄色。易挥发。25/袋1,2-二氯乙烷 Y-07工艺SOP-QA-307-00性状无色透明油状液体。有愉快的气味。味甜。易挥发。质重25/袋硼酸Y-08硼酸工艺SOP-QA-308-00性状白色结晶性粉末或无色微带珍珠状光泽的磷片或六角三斜结晶。与皮肤接触有滑腻感，无气味，味微酸苦后带甜。25/袋乙酸酐乙酸酐Y-09工艺SOP-QA-309-00性状：无色透明液体，有刺激气味，其蒸气为催泪毒气。 20/桶2-甲基哌嗪

7、Y-10工艺SOP-QA-310-00性状乳白色晶体。密度： 0.998g/cm3 熔点： 61-66 沸点： 268.74°C at 760 mmHg 闪点： 116.33°C 20/桶三乙胺Y-11工艺SOP-QA-311-00性状无色油状液体，有强烈氨臭。20/袋包装材料质量标准品名标准编号项目及质量指标纸板桶SOP-QA-201-00材质：牛皮纸，铁箍特点：强度大，抗压性高，具有极好的防潮性铝罐SOP-QA-202-00材质：纯铝特点：密封性能强，具有良好的耐酸碱，耐腐蚀，无毒，无吸附性，避光耐震，使用方便3. 化学反应式和工艺流程图 3.1盐酸洛美沙星的'

8、主反应"路线为： 副反应；3.2工艺流程图：第一工段 2,3,4- 三氟苯胺的制备 第二工段 6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体1）的制备 第三工段 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体2）的制备 第四工段 1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼的制备 第五工段 1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼的制备 第六工段 盐酸洛美沙星的制备 4.工艺过程4.1配料比：(1) 2,3,4- 三氟硝基苯 :乙醇=

9、1:1.6(摩尔质量比）（2）2,3,4- 三氟苯胺:乙氧基甲基丙二酸二乙酯:二苯乙烷=1:1.5:0.8（质量比）（3） N,N-二甲基甲酰胺:碳酸钾:溴乙烷=1:0.98:1.65（质量比）（4） 硼酸：乙酸酐=1:0.67（摩尔质量比）（5） 三乙胺l：2-甲基哌嗪=1:1.2(体积比）（6）三乙胺：乙醇：N,N-二甲基甲酰胺=1：少量：适量4.2 工艺操作过程4第一工段 2,3,4- 三氟苯胺（2）的制备在反应瓶中，加入2,3,4- 三氟硝基苯 1.77g（0.01mol）、雷尼镍0.8ml和乙醇17ml，与室温常压通氢氧化2h。反应毕，过滤，回收镍（套用），滤液回收溶剂，减压蒸馏，收

10、集bp92/2.67kPa馏份，得（2）1.35（91.7%）第二工段 6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（3）的制备在反应瓶中，加入（2）1.47g(0.01) 、乙氧基甲基丙二酸二乙酯2.16g(0.01mol),与140搅拌2h。反应毕，蒸去反应生成的乙醇，加入二苯乙烷18ml，于220240搅拌2h。反应毕，冷却，过滤，析出固体，用石油醚洗涤，干燥，得（3）2.71g（88.3%）（可直接用于下一步反应）第三工段 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（4）的制备在干燥反应瓶中，加入（3）1.355g(5 monl), N,N-二甲

11、基甲酰胺15ml和碳酸钾1.38g(10mol),于搅拌下，缓慢滴加溴乙烷0.82g(7.5mol), 滴毕，于5060搅拌4h.反应毕，冷却至室温，过滤，滤液回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品（4）。用1，2-二氯乙烷重结晶，得（4）3.45g（90.3%），mp179200第四工段 1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备在干燥反应瓶中，加入硼酸0.37g（5.98mmol）和乙酸酐2ml（8.98mmol）,与室温搅拌3h后，110搅拌回流1h。反应毕，冷却，加入（4）1.2(4mmol),于90搅拌2h。反应后，加入水6ml，搅拌数分钟后，过滤，水洗，得（5

12、）1.45（90.6%）,mp209211(dec)第五工段 1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼的制备在干燥反应瓶中，加入（5）0.4（1m mol)、三乙胺2ml和2-甲基哌嗪0.12g(1.22m mol),于室温搅拌4h。反应毕，回收尽三乙胺，冷却，析出固体，加入乙醇适量，搅拌数分钟，过滤，干燥，得（6）3.94g(82.1%),mp221.2-224。第六工段 洛美沙星的制备在反应瓶中，加入（6）0.479g(1m mol)、乙醇2.4ml和三乙胺0.1g，加热搅拌回流1h。反应毕，冷却，析出固体，过滤，用少量乙醇

13、洗涤，得白色结晶状粉末粗品（7）0.31g(87.5%)(可直接用于下步反应）。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶，得白色针状结晶（7），mp241-241.9。4.3重点工艺控制点项目要求监测频次执行标准T第二工段:1.溶解.140-1502.加二苯乙烷220-240第三工段：50-60第四工段：1. 溶解，室温2. 回流，1103. 溶解，90第五工段：搅拌，室温第六工段：回流，加热3岗位Tim第一工段:氢化，2h3 岗位mp第三工段，mp179-200第四工段，mp209-211第五工段，mp221.2-224。第六工段，mp241-241.9。3 岗位馏程第一工段：蒸馏，bp92/2.67k

14、pa3岗位V第三工段：V加料（溴乙烷）3岗位4.4反应终点控制: 1.以吸氢量控制反应终点 2.气象色谱法 3.沉淀4.5：注意事项工艺: V加料安全： 1.T反应温度升高，异构体增多，水解反应增多。 2.石油醚 3 .防止跑料，冒料，滴料，漏料 4.停电，停水时，立即停止加料4.6异常现象的处理和有关注意事项质量问题：处理方案：（1） 配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动； （二）配备有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求； （三）由经授

15、权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样； （四）检验方法应当经过验证或确认； （五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录； （六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录； （七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。 5. 中间体和半成品质量标准和检验方法中间产品名称标准编号检验规程编号质量指标含量检验方法杂质限度 2,3,4- 三氟苯胺ISO9000-1Y-01化学纯红外-紫外分光光度法<=0.016,7,8-三氟-1,4

16、-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯ISO9000-2Y-02化学纯红外-紫外分光光度法<=0.011-乙基-6,7,8,-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备ISO9000-3Y-03化学纯红外-紫外分光光度法<=0.016.安全技术与防火6.1安全防护制度1. 技术安全1.1使用灭菌柜，粉碎机时检查设备电源是否正常。1.2使用75%乙醇消毒时，要严禁烟火，酒精起火要用泡沫灭火器或用沙土等隔绝空气。1.3使用蒸汽岗位要戴手套，防止烫伤。1.4设备在运转过程中发生故障必须立即停车，要断电源通知有关人员进行检查修理。1.5严格按设备的标准操作规程操作，维修，清洁。1.6工作

17、区有足够的，合格，好用的消防器材，并定点存放。1.7电器设备的检修安装，必须由电工专业人员负责，并禁止带电作业。1.8 上岗前穿戴好工作服和劳动保护用品，不能野蛮作业。1.9 机械运转时，不可向转动的部位伸手或用硬物触碰。1.10 设备、工作间清洁时应注意不要喷洒到电器用具开关上，防止水溅入电器内引起短路。1.11 经常检查各部位，不得松云动颤抖，以防机械在运转时发生松动。2 劳动保护2.1 合理使用劳动用品，按各岗位的洁净等级，按时，按规定穿戴，并监督检查其正确使用。2.2 对于产生噪音的岗位，庆控制噪音小于80分贝。2.3 前处理岗位除正常劳动用品外，配防尘口罩等。2.4 粉碎岗位配防护眼

18、镜。3 防火:装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。有火灾爆炸危险场所的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易燃液体的生产装置设防静电接地系统。具有火灾爆炸危险的生产设备和管道设计安全阀、爆破板、水封、阻火器等防爆阻火设施。另外在甲醇压缩厂房、精馏泵房和罐区设有可燃气体、有毒气体报警器。卫生安全（工作服标准)区域衣，裤，帽鞋手套处理方法清洁区白色白色白色清洁，烘干，消毒一般区浅色浅色无清洁6.2危险化学品的防护与救治 名称理化性质 危害性防护措施急救与治疗乙醇无色液体，有酒香。与水混溶，可混溶于醚、氯仿、甘油等多数有机溶剂。本品为中枢神经系统抑制剂。首先引

19、起兴奋，随后抑制。 急性中毒：急性中毒多发生于口服。一般可分为兴奋、催眠、麻醉、窒息四阶段。患者进入第三或第四阶段，出现意识丧失、瞳孔扩大、呼吸不规律、休克、心力循环衰竭及呼吸停止。 慢性影响：在生产中长期接触高浓度本品可引起鼻、眼、粘膜刺激症状，以及头痛、头晕、疲乏、易激动、震颤、恶心等。长期酗洒可引起多发性神经病、慢性胃炎、脂肪肝、肝硬化、心肌损害及器质性精神病等。皮肤长期接触可引起干燥、脱屑、皲裂和皮炎。 本品易燃，具刺激性。一般不需要特殊防护，高浓度接触时可佩戴过滤式防毒面具（半面罩）。皮肤接触：脱去污染的衣着，用流动清水冲洗。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入：

20、迅速脱离现场至空气新鲜处。就医。食入：饮足量温水，催吐。就医。三乙胺外观与性状：无色油状液体，有强烈氨臭。 健康危害：对呼吸道有强烈的刺激性，吸入后可引起肺水肿甚至死亡。口服腐蚀口腔、食道及胃。眼及皮肤接触可引起化学性灼伤。 燃爆危险：该品易燃，具强刺激性。密闭操作，加强通风。操作人员必须严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴导管式防毒面具，穿防毒物渗透工作服，戴橡胶耐油手套。 皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗至少15分钟。就医。 眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸

21、停止，立即进行人工呼吸。就医。 食入：用水漱口，给饮牛奶或蛋清。就医。1乙酸酐外观与性状：无色透明液体，有刺激气味，其蒸气为催泪毒气。 熔点()：-73.1 5 健康危害：吸入后对呼吸道有刺激作用，引起咳嗽、胸痛、呼吸困难。蒸气对眼有刺激性。眼和皮肤直接接触液体可致灼伤。口服灼伤口腔和消化道，出现腹痛、恶心、呕吐和休克等。慢性影响：受该品蒸气慢性作用的工人，可有结膜炎、畏光、上呼吸道刺激等。 环境危害：对环境有危害，对水体可造成污染。 燃爆危险：该品易燃，具腐蚀性、刺激性，可致人体灼伤。1穿防酸碱塑料工作服，戴橡胶耐酸碱手套。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸

22、气泄漏到工作场所空气中。皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗至少15分钟。就医。 眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。 食入：用水漱口，给饮牛奶或蛋清。就医。11,2-二氯乙烷无色透明油状液体。有愉快的气味。味甜。易挥发。质重。易燃。低毒，半数致死量。有致癌可能性。蒸气对呼吸道有刺激性。对眼睛及呼吸道有刺激作用；吸入可引起肺水肿；抑制中枢神经系统、刺激胃肠道和引起肝、肾和肾上腺损害。急性中毒：其表现有二种类型，一为头痛、恶心、兴奋、激动，

23、严重者很快发生中枢神经系统抑制而死亡；另一类型以胃肠道症状为主，呕吐、腹痛、腹泻，严重者可发生肝坏死和肾病变。慢性影响：长期低浓度接触引起神经衰弱综合征和消化道症状。可致皮肤脱屑或皮炎。 环境危害： 该物质对大气臭氧层破坏力极强。 燃爆危险： 本品易燃，高毒，为可疑致癌物，具刺激性。 储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。库温不宜超过30。保持容器密封。应与氧化剂、酸类、碱类、食用化学品分开存放，切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。应严格执行极毒物品“五双”管理制度皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗

24、皮肤。 眼睛接触： 提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。 吸入： 迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。 食入： 洗胃。就医。7. 综合利用与“三废治理”7.1回收利用名称日出产量含量回收处理方法回收率不合格品加工再处理产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量*100% 雷尼镍和三氟硝基苯的混合物提纯后回收乙醇提纯，再利用三乙胺化学处理后排放。7.2三废处理表格名称SOP编号处理方法废水(含有三乙胺的液体）通过处理达标后排放。废气，粉尘锅炉设置过滤除尘除气设施。废渣（各种混合物残渣）运往垃圾场。8. 操作工时与生产周期操作工时

25、：（准备+操作+结束）9小时生产周期：（操作工时+检验工时）2天 工段工时生产周期还原480min480min缩合环合180min180min乙基化145min145min水解300min300min缩合280min280min成盐195min195min9. 劳动组织与岗位定员劳动组织：岗位班次：三班倒 车间组织：以每个车间为一个班辅助班组：暂无 岗位人员数量工作制度备注车间主任1白班管理技术员1白班统计员1白班班长3三班倒操作操作工12三班倒领料员1白班10. 设备一览表及主要设备生产能力序号设备名称规格型号材质数量功率生产能力1三维混合机SYH一400不锈钢 12kw300L2管式换热器BES700-2.5-120-6/25-4不锈钢 115kw5ooL3反应釜S212-5L不锈钢52kw120kg/次4反应塔UBF不锈钢12kw70kg/次5冷凝器100N 100×50150kg/次6过滤器0249（PN25）不锈钢150kg/次7水洗槽X5036B立式陶瓷塑料225kg/次8阀门JB/T308 铁体铜芯或全铜1611. 原材料、动力消耗定额和技术经济指标原料理论定额核定定额