急性髓系白血病非APL有效治疗流程图

1、急性髓系白血病非APL有效治疗流程图第一部分第一部分 初诊患者入院检查、诊断初诊患者入院检查、诊断12345年龄此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗)有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病CNSL)1病史采集及重要体征实验室检查骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)血常规、血生化、出凝血检查免疫分型分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突变细胞遗传学诊断、分型相关的分子标志检查(如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等)2实验室检查1急

2、性髓系白血病急性髓系白血病(AML)(AML)的诊断标准参照世界的诊断标准参照世界卫生组织卫生组织(WHO 2008)(WHO 2008)造血和淋巴组织肿瘤造血和淋巴组织肿瘤分类标准，诊断分类标准，诊断AMLAML的的外周血或骨髓原始细外周血或骨髓原始细胞下限为胞下限为20%20%2证实以下克隆性重现证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常：性细胞遗传学异常：t(8;21) (q22;q22)t(8;21) (q22;q22)inv(16) (p13;q22) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22)t(16;16) (p13;q22)t(15;17) (q22;q1

3、2)t(15;17) (q22;q12)即使原始细胞即使原始细胞20%20%，也应诊断为也应诊断为AMLAML3AML(AML(含急性早幼粒细含急性早幼粒细胞白血病胞白血病-APL)-APL)的诊断的诊断应满足：应满足： 2 2个髓系免疫表型阳性个髓系免疫表型阳性且且l淋系标记淋系标记 2 2个个l或髓过氧化物酶或髓过氧化物酶(+)(+)l或非特异性酯酶或非特异性酯酶(+)(+)l或丁酸盐或丁酸盐(+)(+)由于许多单位无法开展遗传学检查，而且FAB分型和WHO分类又存在密切关系(WHO分类中的类型多可以在FAB分型中找到对应类型)；在采纳WHO诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20%的前

4、提下，也可以用FAB分型名称描述诊断AML不良预后因素不良预后因素l年龄60岁l此前有MDS或MPN病史l治疗相关性/继发性AMLl高白细胞(100109/L)l合并CNS-Ll伴有预后差的染色体核型或分子学标志l诱导化疗2疗程未达完全缓解(CR，再评估指征)主要根据细胞遗传学主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级分子遗传学指标进行危险度分级（A）年龄60岁AML:预后等级预后等级细胞遗传学细胞遗传学分子学异常分子学异常预后良好预后良好inv(16)inv(16)正常核型伴有孤立的正常核型伴有孤立的NPM1NPM1突变突变t(8;21)t(8;21)t(16;16)t(16;16)预

5、后中等预后中等正常核型正常核型t(8;21)t(8;21)或或inv(16)inv(16)伴有伴有C-KITC-KIT突突变变孤立的孤立的+8+8孤立的孤立的t(9;11)t(9;11)其他异常其他异常预后不良预后不良复杂核型复杂核型( (3 3种种) )正常核型伴有单独的正常核型伴有单独的FLT3-ITDFLT3-ITD-5-5-7-75q-5q-7q-7q-11q2311q23异常，除外异常，除外t(9;11)t(9;11)inv(3)inv(3)t(3,3)t(3,3)t(6;9)t(6;9)t(9;22)t(9;22) 第二部分第二部分 急性髓系白血病急性髓系白血病( (非非APL)A

6、PL)的治的治疗疗AML年龄60岁年龄60岁无前驱血液病史有前驱血液病史或治疗相关性AML常规诱导缓解方案a含大剂量Ara-C的诱导治疗方案b临床研究诱导缓解治疗临床研究常规诱导缓解方案cAllo-HSCT诱导缓解治疗见 AML-14诱导后的治疗见 AML-11诱导后的治疗见 AML-12诱导后的治疗a 均可能需要2疗程 (1)蒽环(包括IDA、DNR) 联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案)。 (2)高三尖杉酯碱(HHT) 联合标准剂量阿糖胞苷的方案(HA方案) (3)HA蒽环类药物组成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+阿克拉霉素)等。 b (1)蒽环(包括IDA、

7、DNR)联合大剂量Ara-C。蒽环类药物为3天用药，剂量同上述；Ara-C用量为2/q12h3-5天(第1、3、5天 或1-5天)。 (2)以HA蒽环类药物组成方案(如HAD方案）： HHT、DNR用法同标准剂量方案；Ara-C前4天为100mg/m2/天，第5、6、7天为2/q12h。C 均可能需要2疗程，可以联合G-CSF (1)蒽环(包括IDA 、DNR)或蒽醌类药物联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案) (2)高三尖杉酯碱(HHT) 联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案(HA) (3)HA蒽环类药物组成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+Acla)等完全缓解

8、后治疗Allo-HSCT（可以在适当巩固治疗后)无供体的患 者 临床研究 23个大剂量Ara-C单用方案或大剂量Ara-C联合方案或3-4疗程标准剂量巩固治疗后，行Auto-HSCT 无移植条件者行标准剂量巩固治疗(Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、鬼臼类等)诱导治疗失败参考无前驱血液病史患者的治疗策略处理AML-10化疗药物推荐剂量-标准剂量Ara-C 100200mg/m2/天7天。IDA 8-12mg/m2/d3天、DNR 45-90mg/m2/d3天、阿克拉霉素(Acla)20mg/d7天、2/d7天(或4mg/m2/d3天) 化疗药物推荐剂量-标准剂量Ara-C 100200mg/

9、m2/天7天。 IDA 8-12mg/m2/d3天、DNR 45-90mg/m2/d3天、Acla 20mg/d7天、2/d7天(或4mg/m2/d3天)、Mitox 6-10mg/m2/d3天。自自20092009年以来，一系列年以来，一系列AMLAML临床临床研究结果研究结果相继发布，指南也相应做出相继发布，指南也相应做出重大修重大修订。更改主要集中在以下两方面：订。更改主要集中在以下两方面：一、对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识一、对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识l大剂量大剂量DNRDNR与标准剂量与标准剂量DNRDNR对比对比 -E1900 Study -E1900 Study N En

10、gl J Med 2009;361:1249-59N Engl J Med 2009;361:1249-59 -HOVON43 Study -HOVON43 Study N Engl J Med 2009;361:1235-48N Engl J Med 2009;361:1235-48（6060岁岁）l大剂量大剂量DNRDNR与标准剂量与标准剂量IDAIDA对比对比 -AML201 Study -AML201 Study Blood.2011; 117: 2358-65Blood.2011; 117: 2358-65 -ALFA9801 Study -ALFA9801 Study J Clin

11、 Oncol. 2010;28(5):808-14 J Clin Oncol. 2010;28(5):808-14 (6060岁岁）二、去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐二、去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐lAML-12 Study AML-12 Study J Clin Oncol. 2009 Dec 28. J Clin Oncol. 2009 Dec 28. N Engl J Med 2009;361:1249-59.n本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究期临床研究n患者来源：患者来源：2002年年12月月2008年年

12、11月间入组的月间入组的657例初发的非例初发的非M3的的AML患者，中位年龄患者，中位年龄48岁（岁（1760岁）；患者来自美国的岁）；患者来自美国的99家医疗家医疗机构；机构；n目的：评价大剂量柔红霉素对成年目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的患者的缓解率和长期生存的影响影响nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dnDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dn研究发起单位为成立于研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组（年的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，

13、 ECOG）P=P=P=N Engl J Med 2009;361:1249-59.各组的OSN Engl J Med 2009;361:1249-59.患者来源：2001年12月2005年12月间的129家中心入组的1,064例AML初发患者（非M3），1564岁（中位47岁）研究目的：比较大剂量DA（总量250mg/m2）和标量IA的疗效和副作用化疗方案：Ara-C 100mg/m2 d1-7 联用：DNR 50mg/m2 d1-5 （ DA方案）IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA方案）Blood.2011; 117: 2358-65Blood.2011; 117: 2358-6

14、5Blood.2011; 117: 2358-65l大剂量大剂量DA、标量、标量IA之间的疗效相似，具有相似的之间的疗效相似，具有相似的CR率率l两组两组OS、RFS等疗效指标相似等疗效指标相似l该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据据1、 AML-12是一个多中心、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,934例初发AML患者或继发性AML（非M3）。3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效：在Ara-c 100mg/m2 d110联合VP-16 100mg/m2 d15的基

15、础上，加用柔红霉素 50mg/m2X 3d米托蒽醌 12mg/m2X 3d J Clin Oncol. 2009 Dec 28. CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异；MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者8年OS相似J Clin Oncol. 2009 Dec 28. 对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多所有P值均提示两组显著性差异J Clin Oncol. 2009 Dec 28. 包含ID-Ara-C的HAD诱导治疗中国医学科学院血液病医院白血病诊疗中心lHHT 2 mg/m2,

16、D1-7lDNR 40 mg/m2, D1-3lAra-C 100 mg/m2 d1 4l2 Q12h d5 7诱导治疗诱导治疗巩固治疗巩固治疗lDA：包含IDAClMA：包含IDAClDA/MA/HA/AA，4-6个疗程Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.CR80例（例（92%）PR4（4.6%）NR3（3.4%）CR率（率（%）预后良好组100预后中等组88.9预后不良组83.3Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.诱导治疗期间1例患者因严重感染死亡70例（87.5%）接受了包含IDAC的巩固治疗，其中，42例（52.5%）接受了2个疗

17、程巩固治疗IDAC方案组SDAC方案组CR（%）3年DFS（%）3年OS（%）CR（%） 3年DFS（%）3年OS（%）全部92#63.4#58.7#78.141.131.5良好10076.8#74.8#91.969.776.2中等88.9#68.8#60.8#83.331.838.6不良88.3#0059.411.120.0#P均Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.诱导方案Ara-C剂量与疗效的关系Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.年龄60岁，无前驱血液病史标准剂量Ara-C诱导后骨髓监测及对策停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查

18、骨髓停化疗后第21-28天(骨髓恢复期)复查骨髓、血象存在明显的残留白血病细胞(10%)：考虑双诱导治疗a残留白血病细胞10%，无增生低下：可给予双诱导治疗(标准剂量Ara-C +IDA或DNR、Mitox等)或等待恢复残留白血病细胞10%，增生低下： 等待恢复完全缓解：进入缓解后治疗白血病细胞比例下降不足60%的患者：按诱导失败对待未取得完全缓解，但白血病细胞比例下降超过60的患者：可重复原方案一疗程增生低下 残留白血病细胞10%时：等待恢复； 残留白血病细胞10%时：可考虑下一步治疗(参考双诱导治疗的方案或诱导治疗失败患者的选择)复查骨髓进行治疗调整完全缓解后治疗 见 AML-13诱导治疗

19、失败临床研究大剂量Ara-C为基础的方案(Ara-C联合IDA或DNR或蒽醌类药物, FLAG等）或大剂量Ara-C再诱导；二线方案再诱导治疗：如含G-CSF的预激方案(低白细胞计数者)等配型相合的Allo-HSCT(二线方案达CR后再移植或直接移植)支持治疗a 大剂量Ara-C (1-2g/m2/q12h,至少6个剂量)联合方案：如联合IDA或DNR或蒽醌类药物等；FLAG方案(氟达拉滨Ara-CG-CSF)等 标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类等药物(IDA或DNR、米托蒽醌(Mitox)等) 含G-CSF的预激方案（如CAG方案：G-CSF+Ara-C+Acla） 等待观察(尤其是骨髓增生

20、低下的情况下)AML-11T1或T2时间点根据细胞遗传学分组各组例数T1时间T2时间5%5%5%5%良好组145115中等组30202617不良组11895未做2552合计57385129P值0.5170.837 T1或T2时间点骨髓幼稚细胞比例与CR率、RFS、 EFS及OS率(期)的关系 T1时间 T2时间 5% 5% P值 5% 5% P值CR率() 86.0 47.4 0.001 86.3 41.4 0.0323年RFS(%) 46.2 21.6 0.001 52.4 18.9 0.001中位RFS(月)25.5 5.0 NR 4.53年EFS() 46.2 21.0 0.001 51

21、.3 21.0 0.002中位EFS(月)26.5 6.5 NR 6.03年OS率(%) 49.7 25.6 0.001 61.1 35.2 0.017中位OS(月姜波等，中华内科杂志，2009RFSRFS120.0100.080.060.040.020.00.0累累积积生生存存率率（）1.00.80.60.40.20.0中危组T1时间骨髓幼稚细胞5%中危组T1时间骨髓幼稚细胞5%中危组T1时间骨髓幼稚细胞5中危组T1时间骨髓幼稚细胞5低危组低危组高危组高危组图1 染色体核型与T1时间点骨髓幼稚细胞比例联合分组各组RFS率比较图1 染色体核型与T1时间点骨髓幼稚细胞比例联合分组各组RFS率比较

22、OSOS120.0100.080.060.040.020.00.0累累积积生生存存率率（）1.00.80.60.40.20.0中危组T1时间骨髓幼稚细胞5%中危组T1时间骨髓幼稚细胞5%低危组低危组中危组T1时间骨髓幼稚细胞5中危组T1时间骨髓幼稚细胞5高危组高危组图2 染色体核型与T1时间点骨髓幼稚细胞比例联合分组各组OS率比较图2 染色体核型与T1时间点骨髓幼稚细胞比例联合分组各组OS率比较RFSRFS120.0100.080.060.040.020.00.0累累积积生生存存率率（）1.00.80.60.40.20.0低危组低危组中危组T2时间点骨髓幼稚细胞5%中危组T2时间点骨髓幼稚细胞

23、5%中危组T2时间点骨髓幼稚细胞5中危组T2时间点骨髓幼稚细胞5高危组高危组图3 染色体核型与T2时间点骨髓幼稚细胞比例联合分组各组RFS率比较图3 染色体核型与T2时间点骨髓幼稚细胞比例联合分组各组RFS率比较OSOS120.0100.080.060.040.020.00.0累累积积生生存存率率（）1.00.80.60.40.20.0中危组T2时间点骨髓幼稚细胞比例5%中危组T2时间点骨髓幼稚细胞比例5%低危组低危组中危组T2时间点骨髓幼稚细胞比例5中危组T2时间点骨髓幼稚细胞比例5高危组高危组图4 染色体核型与T2时间骨髓幼稚细胞比例联合分组各组OS率的比较图4 染色体核型与T2时间骨髓幼

24、稚细胞比例联合分组各组OS率的比较年龄60岁，无前驱血液病史大剂量Ara-C诱导后的后骨髓监测及对策存在明显的残留白血病细胞(10%)：按诱导失败对待残留白血病细胞10%, 无增生低下：等待恢复残留白血病细胞10%，增生低下： 等待恢复完全缓解：进入缓解后治疗骨髓已恢复，但达不到部分缓解标准的： 按诱导失败对待骨髓恢复，达部分缓解： 可换用标准剂量化疗再诱导 (也可重复原方案一疗程)增生低下残留白血病细胞10%时：等待恢复残留白血病细胞10%时：按治疗失败对待完全缓解后治疗见 AML-13诱导治疗失败临床研究Allo-HSCT (二线方案达CR后再移植或直接移植)二线方案再诱导治疗： 如含G-

25、CSF的预激方案 (低白细胞计数者)等支持治疗AML-12复查骨髓进行治疗调整停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓停化疗后第21-28天(骨髓恢复期)复查骨髓、血象年龄60岁老年AML患者的缓解率和长期 生存的影响。主要终点为EFS（无事件生存率）nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dnDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dn该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿瘤研究组（SAKK）、德国 AML研究组织（AMLSG）联合发起和组织，众多欧洲国家的医疗机构参与N Engl J Med 2009;361:123

26、5-48.患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例5070岁的初发非M3的AML患者（中位年龄60岁）比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.1st 随机分组2nd 随机分组第一组Ara-C：200mg/m2 d1-7DNR 80mg/m2 d1-3第二组Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-3第三组Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-4CRCR巩固第一疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4

27、DNR 80mg/m2 d1巩固第二疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1-2巩固治疗第一疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1巩固治疗第二疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1-2CR无后续治疗rIL-2维持+挽救治疗三组间的CR率差异显著（）。其中IDA3与DNR差异p=0.007; IDA3与IDA4间无显著差异。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.4年DNRIDA3IDA4P值EFS1221220.19OS2332

28、340.193种方案的EFS与OS均没有显著的差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势。EFSOSJ Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.lIDA3、IDA4与高剂量与高剂量DNR组的组的CR率分别为率分别为83%、78%与与70% （）（）l IDA3、IDA4与高剂量与高剂量DNR组的复发率、组的复发率、EFS、OS无无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。显著差异，可能与巩固疗程较少有关。lALFA9801提示提示 “标准剂量标准剂量” IDA的疗效与的疗效与“大剂大剂量量”DNR相似相似-201

29、0年年NCCN 指南引用此研究结果作为对指南引用此研究结果作为对IA方案在老方案在老年年AML中的重要支持文献。中的重要支持文献。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.年龄60岁诱导后骨髓监测及对策 骨髓仍存在明显的残留白血病细胞(10%) 残留白血病细胞10%，无增生低下 残留白血病细胞10%，增生低下 按诱导失败对待 积极的支持治疗 标准剂量AraCa 5天加蒽环类(IDA或DNR)、蒽醌类、HHT等药物 有供体的患者可以行减低预处理剂量的Allo-HSCT 等待恢复等待恢复 完全缓解 白血病细胞比例下降不足60%的

30、患者 未达完全缓解，但白血病细胞比例下降超过60的患者 增生低下进入缓解后治疗按诱导失败对待可重复原诱导方案一疗程残留白血病细胞10%时残留白血病细胞10%时等待恢复按诱导失败对待完全缓解后的治疗 见 AML-16诱导治疗失败 临床研究 减低预处理剂量的Allo-HSCT 二线方案再诱导治疗 b 支持治疗a 标准剂量AraC:100mg/m2/d b 如含G-CSF的预激方案(低白细胞计数者)等AML-15复查骨髓进行治疗调整停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓停化疗后第21-28天(骨髓恢复期)复查骨髓、血象年龄60岁完全缓解后治疗临床研究标准剂量Ara-Ca5-7天为基础的方案巩固

31、强化。可与蒽环或蒽醌类(IDA、DNR或Mitox等)、HHT、鬼臼类等联合。总的缓解后化疗周期4-6疗程年龄70岁，一般状况良好、肾功能正常(肌酐清除率70ml/min)、正常或预后较好核型异常患者可接受Ara-C 1-2g/m2/d4-6个剂量，1-2疗程。后改为标准剂量方案治疗，总的缓解后治疗周期4-6疗程减低预处理剂量的Allo-HSCT完全缓解后治疗年龄60岁AML-16a 标准剂量Ara-C:75-100mg/m2/dlAML患者CNSL的发生率远低于急性淋巴细胞白血病(ALL),一般不到3l参考NCCN的意见，在诊断时对无症状的患者不建议行腰穿检查l有头痛、精神混乱、感觉改变的患者应先行放射学检查(CT/MRI)，排除神经系统出血或肿块。这些症状也可能是由于白细胞淤滞引起，可通过白细胞分离等降低白细胞计数的措施解决l若体征不清楚、无颅内出血的证据，可在纠正出凝血紊乱和血小板支持的