解读慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.

1、解读慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导SACN.SEC.16.02.0334CKD-MBD指南发展史20032006200820062009KDOQI/美国CSN/加拿大CARI/澳大利亚JSDT/日本KDIGO/全球作为CKD-MBD指南的里程碑，KDOQI和KDIGO至今仍被最广泛使用;然而，各国制定临床指导意见时，仍应充分考虑到当地特殊的情况1。Manns BJ, et al. Am J Kidney Dis. 2010 May;55(5):800-12.中华肾脏病学会2013年CKD-MBD诊治指导KDIGOKDOQI增加09年后的研究中国研究及情况慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导449

2、篇参考文献国内近40名专家意见1：CKD-MBD与中国情况2：CKD-MBD的诊断 3：CKD-MBD的治疗 内容概要CKD-MBD的定义慢性肾脏病病矿物质和骨异常（CKD-MBD）的定义：由慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：1.钙、磷、PTH或维生素D代谢异常2.骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度的异常3.血管或其他软组织钙化CKD-MBD是慢性肾脏病进展不可避免的结果 矿物质代谢异常开始于CKD早期2； CKD早期通过PTH、FGF23大量分泌维持血钙磷稳定2,4； 然而随着GFR下降，该代偿被打破，CKD3期开始，血磷升高1,3； 高磷血症是发展

3、至终末期和接受透析治疗的患者不可避免的结果，并且通常伴随继发性甲旁亢和肾性骨病2 1.Martinez I, et al. Am J Kidney Dis. 1997 Apr;29(4):496-502.2.Coladonato JA. J Am Soc Nephrol. 2005 Nov;16 Suppl 2:S107-14. 3.Craver L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(4):1171-1176. 4.John GB, et al. Am J Kidney Dis. 2011 Jul;58(1):127-34.我国目前CKD-MBD

4、管理存在诸多问题医师对疾病缺乏足够的认识CKD-MBD常规检测项目开展不完整，监测频率不规范治疗率和治疗达标率低 刘志红, 等. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2013;22(6):501-503.有研究发现，基层医院医生对矿物质和骨代谢异常的认知偏低韩秀霞. 青岛医药卫生. 2014;46(3):190-3.17.9711.3310.311.45791113151719212325医生认知评分钙知识磷知识甲状旁腺功能亢进知识肾性骨病知识一项研究通过调查德州市基层医院慢性肾脏病患者钙磷代谢、甲状旁腺功能亢进、肾性骨病诊疗的达标情况，观察肾内科医师掌握 临床诊疗指南肾脏病分册的情况。研究观察了50例

5、首次住院的3-5期CKD患者的血钙、血磷、iPTH、腹部平片的检查率，以及观察120人次维持性血液透析患者的血钙、磷、钙磷乘积、CO2-CP的治疗达标率、钙磷摄入情况。研究同时采用自行设计的调查表， 对30名肾内科医师进行问卷调查， 观察肾内科医师对 临床诊疗指南肾脏病分册矿物质和骨代谢异常及相关知识的掌握程度。调查问卷共20项，内容包括钙知识、磷知识、甲状旁腺功能亢进知识和肾性骨病知识各5项，采用五级分度法（完全不了解1分，完全了解=分），每项知识最低分5分，最高分25分。研究结果提示，目前基层医院的医师对CKD-MBD的认识较低。有研究发现，基层医院对指南推荐指标的检测率仍较低韩秀霞. 青

6、岛医药卫生. 2014;46(3):190-3.0%一项研究通过调查德州市基层医院慢性肾脏病患者钙磷代谢、甲状旁腺功能亢进、肾性骨病诊疗的达标情况， 观察肾内科医师掌握 临床诊疗指南肾脏病分册 的情况。研究观察了50例首次住院的3-5期CKD患者的血钙、血磷、iPTH、腹部平片的检查率，以及观察120人次维持性血液透析患者的血钙、磷、钙磷乘积、CO2-CP的治疗达标率、 钙磷摄入情况。研究同时采用自行设计的调查表， 对30名肾内科医师进行问卷调查， 观察肾内科医师对 临床诊疗指南肾脏病分册矿物质和骨代谢异常及相关知识的掌握程度。研究发现，该院对首次入院的CKD 3-5期患者血磷血钙检测率100

7、%，iPTH检测率8%，治疗率8%，复查率为0。做腹部X线检查血管钙化的检测率为0。首次入院CKD3-5期患者各项指标的检测率二级医院相关检查开展情况劣于三级医院陈晓农等. 改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病矿物质和骨异常指南上海市调查问卷分析.上海医学2012年9期. 来自上海54所综合性医院的数据研究中所有医院均开展了血钙、血磷的检测一项研究调查上海市54所医院肾脏内科医师对改善全球肾脏病预后组织(KDIG()和肾脏疾病患者生存质量(KDOQI)慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)指南的认同程度和目前临床实践情况。研究采取CKD-MBD调查问卷形式，分别给上海市具有独立肾脏内科的54所

8、综合性医院发放CKD-MBD调查问卷（科室版54份和医师版261份）。结果显示，CKD-MBD科室版调查问卷的回收率为100.0，医师版调查问卷的回收率为84.7。22.2的医院根据KDOQI指南治疗透析患者的CKD-MBD，20.4的医院根据KDIGO指南，57.4的医院同时结合两种指南。55.6的医院认为指南执行顺利，三级医院指南执行顺利的比例显著高于二级医院(P0.05)。几乎所有医院均开展血液生化检查，42.6的医院开展25羟维生素D325(OH)D3的检测，53.7开展冠状动脉CT和腹部X线摄片检查，仅有18.5的医院开展骨特异性碱性磷酸酶(bALP)的检测。目前中国透析患者的血磷达

9、标率仅38.5%Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 一项横断面研究调查中国透析患者MBD治疗现状。研究共纳入1711例血透患者与363例腹透患者，分析了血磷、血钙及PTH等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS 3及DOPPS 4的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。研究发现，血磷水平在KDOQI指南范围内的患者比例为38.5%。 针对我国现状，提供专家指导意见1：CKD-MBD与中国情况2：CKD-MBD的诊断 3：CKD-MBD的治疗 积极对生化指标进行定期监测检测血磷/血钙iPTHALPCKD5(D)期1-3个月3-

10、6个月6-12个月（如iPTH升高可增加频率）需要注意的问题和原则对于CKD3-5D期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，指导临床治疗，而不以钙磷乘积的结果指导临床目标范围血磷血钙iPTHCKD5期2.5-4.5mg/dL (0.87-1.45mmol/L)8.5-10mg/dL (2.10-2.50mmol/L)实验室指标正常范围CKD5D期3.5-5.5 mg/dL (1.13-1.78mmol/L)8.5-10mg/dL (2.10-2.50mmol/L)正常上限2-9倍血磷浓度单位转换：mmol/L=mg/dL 0.32 血钙浓度单位转换：mmol/L=mg/dL 0.25当血清

11、白蛋白低于40 g/L 时，建议采用校正钙。K/DOQI和KDIGO均推荐采用下列公式计算校正钙：校正钙(mg/dl)=血清总钙(mg/dl)+0.84血清白蛋白( g/dl) 。我国透析患者首要死因是心血管疾病心血管事件是透析患者死亡的首要原因张冬. 全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D. 北京:军医进修学院解放军总医院, 2012.基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至2011年12月31日共注册血液透析中心3691家，登记在透存活血液透析患者165936例。在2011年新增8323例死亡患者中，5923例患者登记了死亡原因，其中第一位的死

12、亡原因为心血管事件：44.2%。血磷是透析患者心血管事件的重要影响因素Schneider A, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51. 一项研究评估了血透患者中传统心血管风险因素及尿毒症特异性心血管风险因素的作用。该研究为AURORA研究（纳入2776例血透患者，平均随访3.2年）的事后分析（post hoc analysis），通过单变量Cox回归分析确定心血管终点主要心血管不良事件（MACE）发生时间、心血管事件及心血管死亡的决定因素。同时使用多变量分析确定独立相关因素。单变量分析发现，与MACE风险显著正相关的因子有：年龄、糖尿病、超敏C-反应蛋白

13、、磷；与MACE风险显著负相关的因子有：白蛋白、 司维拉姆治疗、Kt/V、总胆固醇、甘油三酯；其它因素对MACE无显著影响。重要性重要性（利用（利用随机生存森林随机生存森林模型分析）模型分析）年龄年龄糖尿病糖尿病超敏超敏C-C-反应蛋白反应蛋白磷磷白蛋白白蛋白透析龄透析龄收缩压收缩压现时吸烟者现时吸烟者性别性别B Betaeta抑制剂治疗抑制剂治疗总胆固醇总胆固醇BMIBMI司维拉姆治疗司维拉姆治疗ACEI/ARBACEI/ARB治疗治疗地域地域Kt/VKt/V血红蛋白血红蛋白LDLLDL舒张压舒张压甘油三酯甘油三酯血磷水平升高增加心血管钙化风险Adeney KL, et al. J Am S

14、oc Nephrol. 2009;20(2):381-387.血磷每上升1mg/dL，心血管钙化风险增加可达61%一项单中心前瞻性纵向研究评估血磷水平与死亡风险的相关性。研究纳入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（肾小球滤过率400：重度钙化。腰椎侧位X光平片钙化积分具有较高参考价值1. Bellasi A, et al. Kidney Int. 2006 Nov;70(9):1623-8.2. Kauppila LI, et al. Atherosclerosis. 1997 Jul 25;132(2):245-50. 3. Verbeke F, et al. Clin

15、J Am Soc Nephrol. 2011 Jan;6(1):153-9.X光平片钙化积分依据Kauppila创立的钙化积分方法得到。1Kauppila钙化积分法：2以椎间隙中点为界，并将动脉分为前壁与后壁，分别评估每节脊椎附近的腹主动脉钙化情况。以如下规则记分：无动脉钙沉积记0分；少量钙沉积（不超过血管壁纵向长度的1/3）记1分；钙沉积为血管壁纵向长度的1/3或以上，但不超过2/3的情况记2分；钙沉积为血管壁纵向长度的2/3或以上的情况记3分。血管钙化总评分为各节脊椎附近的腹主动脉前后壁钙化评分总和。钙化总评分与对应的钙化程度如下：34：无或轻度钙化; 5-15：中度钙化; 16：重度钙化

16、。超声评价瓣膜钙化的地位得到提升主动脉瓣或者二尖瓣钙化可以简单的通过超声心动图检测1.P Raggi, et al. Kidney Int. 2007;71(8):802-807.2.Garca-Ibarrondo N, et al. Rev Esp Cardiol. 2011 Sep;64(9):828-31.冠脉钙化可增加冠脉疾病风险高达20倍Raggi P, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39(4):695-701.患病率(%)*CAD:冠状动脉疾病 * ASVD:动脉粥样硬化血管疾病，包括冠脉疾病，脑血管疾病和外周动脉疾病 *CAC（冠状动脉钙化积分）：

17、基于Agatston对冠脉钙化进行积分量化，所得钙化分数反映钙化的严重程度一项横断面研究调查ESRD患者出现钙化与其临床结局的相关性。研究共纳入205例维持性透析患者，使用电子束CT扫描患者的钙化情况，并使用Agatston法进行定量。结果发现，中位CAC为595，CAC1000的患者发生CAD和ASVD的风险分别是无CAC患者的20倍和6倍。基线CAC400的患者死亡率是无冠脉钙化患者的4倍CAC（冠状动脉钙化积分）：基于Agatston对冠脉钙化进行积分量化，所得钙化分数反映钙化的严重程度。一项研究对比使用司维拉姆或含钙磷结合剂治疗对新透析患者生存的影响。该项研究是对RIND研究预设的次要

18、终点事件（全因死亡）进行分析：RIND原始研究中129例受试者分别接受司维拉姆或钙剂治疗18个月后，由其主治医师处方磷结合剂。其中127例患者完成了自随机分组后中位44个月的观察随访。研究发现，基线CAC400的患者死亡率是无冠脉钙化患者的4倍。Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.近年多项研究显示，中国透析患者冠脉钙化的患病率可达70%以上1.卞维静, 等. 中华肾脏病杂志. 2005;21(2):65-68.2.王伟, 等. 中国血液净化. 2006;5(4):193-195. 3.郭云珊, 等. 中华肾脏病杂志. 2007;

19、23(3):167-171.4.王莉, 等. 中国血液净化. 2011;10(6):331-334.5.颜佳毅, 等. 中华肾脏病杂志. 2012;28(5):355-360.6.蔡宏, 等. 中国血液净化, 2013,12(4):189-194.7.郑淑蓓, 等. 浙江省肾脏病学术年会论文汇编, 2014.8.徐丰博, 等. 首都医科大学学报, 2015;36(4):630-633.年份研究人群钙化部位患病率200522 MHD冠脉95.5%200669 MHD冠脉55.15%200740 MHD冠脉62.5%201191 MHD冠脉75.8%201250 PD40 HD冠脉PD 72.1%

20、HD 79.3%201366 MHD冠脉78.3%2014132 MHD冠脉62.22%201554 MHD冠脉94.44%MHD：维持性血液透析；HD：血液透析；PD：腹膜透析钙化的持续进展性要求我们尽早开展检测Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1478-83.透析龄（年）一项研究纳入39例年轻透析患者，调查年轻透析患者心血管疾病的发病率及程度。研究使用电子束CT检测患者的钙化情况，并对与钙化相关的临床因素进行探讨。研究发现，随着透析龄的增加，出现钙化的患者比例逐渐上升。 “积极预防和治疗CKD-MBD”1：CKD-MB

21、D与中国情况2：CKD-MBD的诊断 3：CKD-MBD的治疗 CKD-MBD的治疗：通过纠正矿物质代谢指标，改善患者预后纠正矿物质代谢指标异常降低高血磷维持正常血钙防治继发性甲旁亢延缓血管钙化改善骨骼健康改善患者预后目标范围血磷血钙iPTHCKD5期2.5-4.5mg/dL (0.87-1.45mmol/L)8.5-10mg/dL (2.10-2.50mmol/L)实验室指标正常范围CKD5D期3.5-5.5 mg/dL (1.13-1.78mmol/L)8.5-10mg/dL (2.10-2.50mmol/L)正常上限2-9倍血磷浓度单位转换：mmol/L=mg/dL 0.32 血钙浓度单

22、位转换：mmol/L=mg/dL 0.25当血清白蛋白低于40 g/L 时，建议采用校正钙。K/DOQI和KDIGO均推荐采用下列公式计算校正钙：校正钙(mg/dl)=血清总钙(mg/dl)+0.84血清白蛋白( g/dl) 。诊治指导确立矿物质代谢指标的靶目标诊治指导指出，应通过多种途径对血磷、血钙、PTH进行管理管理指标治疗建议血磷严格控制饮食，摄入低磷食物CKD 5D期患者，血磷超过目标值，建议限制饮食磷摄入（800-1000mg/日）建议选择磷吸收率低、磷/蛋白质比值低的食物，限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物充分透析使用磷结合剂血钙建议每日元素钙总量不超过2000mg。对于没有接受活

23、性维生素D及其类似物、或低钙血症、或正在接受拟钙剂治疗的患者，其钙的摄入量可稍高对于每日元素钙摄入量已超过2000mg、血钙超过正常范围的患者，降磷治疗建议联合非含钙磷结合剂PTH控制高磷血症，维持血钙水平达标合理使用维生素D及其类似物在使用传统治疗方法（纠正低血钙/控制高血磷以及使用活性维生素D及其类似物治疗）无法将iPTH控制在目标范围时，建议CKD5D期患者可选择性使用拟钙剂CKD 3-5D期合并药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进，建议行甲状旁腺切除术有研究表明，控制血磷带来的生存获益可能优于血钙和PTHTaniguchi M, et al. Ther Apher Dial. 2013

24、Apr;17(2):221-8.一项研究基于日本肾脏透析协会的数据，分析血透患者矿物质水平与死亡率的相关性，同时阐述了应优先管理何种矿物质指标以及矿物质指标达到正常范围的频率对血透患者死亡率的影响。研究共纳入128125例随访3年的血透患者，分别使用基线、时间-依赖及时间-均值Cox模型进行分析。研究发现，控制血磷带来的生存获益可能优于血钙和PTH。*:P0.01全因死亡风险矿物质水平达日本透析协会指南推荐范围多个指南指出：CKD-MBD管理中应优先管理血磷 CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础

25、上，若iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBD WG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130. 2. Fukagawa M, et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(3):247-288.3.中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013. CKD-MBD指导推荐血磷管理流程Shinaberger CS, et al. Am J Kidney D

26、is. 2006 Jul;48(1):37-49.一项队列研究探索维持性透析患者饮食蛋白摄入与生存率的独立相关性。研究共纳入53933例维持性血液透析患者，随访2年结果发现，患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低nPNA（nPCR）达到1.4g/kg/d时，生存率最好体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标。饮食：通过降低蛋白摄入限磷可能增加死亡风险限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益蛋白摄入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然较高Shinaberger CS, et al. Am J Cl

27、in Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8. 一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患者，随访3年，旨在探究纳入阶段6个月内的血磷水平及同时蛋白摄入下降与长期死亡风险上升的相关性。无论血磷水平上升还是下降，蛋白摄入降低后患者的死亡风险均明显升高（血磷上升，蛋白摄入下降RR: 1.11, P0.001; 血磷下降，蛋白摄入下降RR: 1.06, P=0.02）。体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标除夜间透析，其他透析方式均无法保持磷平衡11.Kuhlmann MK. B

28、lood Purif. 2010;29(2):137-44.2.Am J Kidney Dis. 2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140.3.Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30.4.Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34. 根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算：正常蛋白质摄入体重60kg的透析患者每周可经肠道吸收近3900mg的磷酸盐2,3,4透析：传统透析无法保障充分除磷经计算，体重

29、60kg，维持正常蛋白摄入的透析患者每周经肠道吸收的磷酸盐近3900mg，而研究发现，除夜间透析外（每周清除磷总量为8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷总量均低于3900mg。首次血透后90天内使用磷结合剂可降低死亡风险达25%Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Feb;20(2):388-96.一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响。通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186），结果发现，首次血透后90天内接受

30、磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P3.7mg/dL的新入透析患者的生存率。常用含钙磷结合剂存在诸多风险优点缺点碳酸钙有效；随时可用。潜在的高钙血症相关风险，包括骨外钙化和PTH抑制；存在消化道不良反应。醋酸钙有效的磷酸盐结合，相比于碳酸钙更有增强磷酸盐结合潜力，减少对钙的吸收。潜在的高钙血症相关风险，包括骨外钙化和PTH抑制；消化道不良反应。中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.冠状动脉钙

31、化评分胸主动脉钙化评分*：同一药物治疗组，同基线相比, P10.2mg/dL的血透患者比例近年来多项中国研究发现透析患者钙化比例可达70%以上DOPPS in China中：iPTH150pg/mL的比例KDIGO指出无动力性骨病在血透患者中占19%，腹膜透析患者中占50%持续或反复存在高钙血症（推荐）、合并动脉钙化和/或无动力性骨病和/或血清iPTH持续过低（建议）的患者应限制使用含钙磷结合剂6. 颜佳毅, 等. 中华肾脏病杂志. 2012;28(5):355-360.7. 蔡宏, 等. 中国血液净化, 2013,12(4):189-194.8. 郑淑蓓, 等. 浙江省肾脏病学术年会论文汇编

32、, 2014.9. 徐丰博, 等. 首都医科大学学报, 2015;36(4):630-633.10. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.11. 中华肾脏病学会. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.研究数据提示含钙磷结合剂并不适合多数透析患者2013年Lancet荟萃分析显示非含钙磷结合剂可以显著降低死亡风险达22%Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77. 本项荟萃分析为对原有10项及8项新筛选得到的随机试验数据进行汇总分析，比较含钙磷结合剂与非含钙磷结合剂对死亡率的影响。作者检

33、索2008年8月1日至2012年10月的相关文献进行系统评价，得到8篇新的符合纳入标准的研究。主要终点为全因死亡率，次要终点为心血管事件（致命与非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管钙化、骨折及血管顺应性。该荟萃分析发现，相比含钙磷结合剂，使用非含钙磷结合剂的全因死亡相对风险显著降低22%（RR=0.78,95%CI 0.61-0.98）。优点缺点碳酸司维拉姆有效降磷；不含钙/金属；不被吸收；与盐酸司维拉姆有相似的作用；可改善酸碱平衡。费用高；出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠道不良反应盐酸司维拉姆有效降磷；不含钙/金属；不被吸收；一些研究发现较含钙制剂，有减轻冠状动脉或主动脉钙化的作用；降低血浆

34、LDL-C水平。费用高；可能降低碳酸氢盐水平；出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠道不良反应。碳酸镧有效降磷；不含钙；咀嚼服用。小样本的临床研究显示，较含钙制剂有减轻主动脉钙化的作用。费用高；胃肠道不良反应。胃肠道有极微量的吸收（目前尚未发现因镧吸收所致的严重不良反应。）常见非含钙磷结合剂的优缺点中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积结合磷酸盐的同时，司维拉姆不被吸收入血，无蓄积诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲. 2013.结合磷酸盐的同时，多余含钙/金属磷

35、结合剂被吸收入血含金属磷结合剂作用机制司维拉姆（多聚体）作用机制中国三期研究显示：碳酸司维拉姆8周内显著降低血磷水平达0.69mmol/LScreeningBaselineDay 15Day 29Day 43Day 57Serum Phosphorus (mmol/L)2.02.83.0W ashoutPeriodDose TitrationPeriodPlacebo Sevelam er Carbonate2.522.572.461.88P0.0001Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1

36、):152-60. 一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例血透患者 ，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性。随机给予患者碳酸司维拉姆（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化。研究发现，使用碳酸司维拉姆治疗的患者8周内血磷水平下降0.69mmol/L。NICE指南显示：90天降磷效果对比，碳酸司维拉姆疗效最佳NICE指南编写组进行了一项网络荟萃分析*，对比用于治疗CKD5期透析患者高磷血症的磷结合剂的有效性。研

37、究人员从Medline、EMBASE等数据库进行检测，仅报道对比不同磷结合剂或磷结合剂与安慰剂疗效的RCT方可纳入该项荟萃分析中。该项荟萃分析共纳入46项研究。由于研究中普遍使用连续测定并且随访时间并不相同，因此无法建立单个网络评估不同时间点所有治疗手段的效力。所以，编写组以3个月（90天）、6个月（180天）和12个月（360天）为时间截点进行了一系列网络荟萃分析。90天时：对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现，碳酸司维拉姆有99.1%的可能（中位排名1, 95%CI 1,1）是90天时控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸钙进一步降低血磷水平0.648mmol/L；180天时：

38、包含13项RCT研究，对8种治疗手段进行比较，各磷结合剂与碳酸钙相比无显著差异，但盐酸司维拉姆组的平均血磷降低程度是单药中最高的（相比碳酸钙降低0.098mmol/L）；碳酸司维拉姆组的平均血磷降低0.088mmol/L（同碳酸钙相比）；360天时：包含13项RCT研究，对5种治疗手段进行比较，结果中360天的降磷效应，除碳酸镧显著弱于碳酸钙外，其他药物均无显著差异。NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013./Glossa

39、ry/Terms/N/Network%20Meta%20Analysis.aspx?tool=Quantitative%20Study%20Designs&group=Study%20Designs*网络荟萃分析：用于评估比较未在RCT中直接对比的不同治疗手段有效性的方法。与传统荟萃分析不同，网络荟萃分析可对仅有一种治疗手段相同的两个或更多研究的结果进行对比。司维拉姆强效降磷，达标率达71%1. Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 2. Delmez J, et al. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6)

40、:386-91.3. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.*血磷达标参考KDOQI标准3.5-5.5mg/dL3左图：Kong X等人进行的一项横断面研究调查中国透析患者MBD治疗现状。研究共纳入1711例血透患者与363例腹透患者，分析了血磷、血钙及PTH等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS 3及DOPPS 4的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。结果显示，中国透析患者血磷处于指南推荐范围的比例仅为38.5%。右图：Delmez J等人进行的一项随机、双盲、交叉研

41、究调查盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆对血透患者血磷、脂质及碳酸根水平的影响。研究共纳入79例血透患者，随机给予盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆治疗8周，之后两组患者互换治疗药物再治疗8周。两个治疗组的平均剂量为6.0g/天。研究显示，使用碳酸司维拉姆治疗的血磷达标患者比例为71%。平均血磷（mg/dL）一项随机研究对比接受司维拉姆或含钙磷结合剂对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响。研究共纳入200例维持性透析患者，随机给予司维拉姆（N=99，平均剂量6.5g/天）或钙剂（N=101，平均剂量4.3g/天）治疗52周。研究终点包括血磷、血钙及PTH处于正常范围及冠脉与胸主动脉的钙化情况。研究

42、使用电子束体层摄影术（EBT）评估血管钙化情况，通过Agatston法对钙化情况进行评分。研究发现，司维拉姆可有效降低血磷水平。1. Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1)245-252.2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl):S1-S201. 3. Data on file, Genzyme Corporation.Treat to Goal研究显示司维拉姆干预有效长期维持血磷达标并且，司维拉姆降磷同时不升高血钙，不过度抑制PTHBraun J et al. Cl

43、in Nephrol. 2004 Aug;62(2):104-15.钙剂组的患者血钙水平超过KDOQI推荐的上限，而司维拉姆有效控制血钙水平在目标范围内钙剂组的患者血清PTH水平被过度抑制，治疗期间均低于KDOQI推荐下限而司维拉姆有效控制PTH水平在目标范围内一项开放标签、随机研究对比长期使用司维拉姆或碳酸钙治疗的效果。研究共纳入114例成年血透患者，随机给予司维拉姆（平均剂量5.9g/天）或碳酸钙（平均剂量3.9g/天）治疗52周。前12周内每3周测定一次血磷与血钙水平，并据此调整药物剂量，使得血磷水平处于1.0-1.6mol/L内，血钙水平2.5mol/L。研究有效性终点包括血磷、血钙、

44、钙磷乘积及脂质水平的变化。安全性终点为血生化、血细胞计数及不良反应。钙磷达标不是最终目的，改善预后才是需求KIDNEY DISEASE | IMPROVING GLOBAL OUTCOMEThe National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study循证医学的初衷：采用科学的方法确保医疗方式能带来最佳预后司维拉姆循证证据最多，纳入人群最广的磷结合剂1.First patient dosed May 19, 1995 Cl

45、inical study GTC-10-201; Sanofi Data on file.2.Search conducted on PubMed on 28/12/2015, and includes peer-reviewed publicationsClinical trials and reviews.3.Estimates based on marketing and sales data, recommended dosage, calculated on a yearly basis; Sanofi Data on file.4.Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60. 截至2015年，司维拉姆拥有：超过20年的临床证据经验、超过700项研究发表、超过200万病人年的临床应用经验RIND研究显示司维拉姆显著延缓新透析患者钙化进展达11倍Block GA, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.P=0.015一项随机研究评估新血透患者中冠脉钙化程度，并对