肾综合征出血热,李开林

1、肾综合征出血热肾综合征出血热 hemorrhagic fever with renal syndromehemorrhagic fever with renal syndrome HFRS HFRS湖北医药学院附属第五临床学院传染病学教研室湖北医药学院附属第五临床学院传染病学教研室李开林李开林概述概述 肾综合征出血热肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS)，又称流行性出血热。，又称流行性出血热。 自然疫源性疾病自然疫源性疾病 主要传染源：鼠主要传染源：鼠 基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害基本病理变化：全身广泛小血管、毛细

2、血管损害 临床特征：发热、低血压休克、充血出血及肾脏损害。临床特征：发热、低血压休克、充血出血及肾脏损害。 病程：典型病例呈五期经过病程：典型病例呈五期经过 一一. 病原学病原学流行性出血热病毒流行性出血热病毒 布尼亚病毒科，布尼亚病毒科， 汉坦病毒属汉坦病毒属 负性单链负性单链RNA病毒病毒 形态：圆形或卵圆形形态：圆形或卵圆形 包括外膜和核心包括外膜和核心EHFV基因组 S基因：核衣壳蛋白基因：核衣壳蛋白（NP) M基因：膜蛋白（一基因：膜蛋白（一种糖蛋白）种糖蛋白） L基因：聚合酶基因：聚合酶免疫原性免疫原性 核蛋白免疫原性强，抗原决定簇稳定。核蛋白免疫原性强，抗原决定簇稳定。 核蛋白抗

3、体有利于早期诊断核蛋白抗体有利于早期诊断 膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原 诱导机体产生保护性抗体（中和抗体）诱导机体产生保护性抗体（中和抗体） 血凝抗原有利于病毒感染靶细胞血凝抗原有利于病毒感染靶细胞血清学分型血清学分型 至少可分至少可分20型：型： 汉坦病毒（野鼠型）汉坦病毒（野鼠型） 汉城病毒（家鼠型）汉城病毒（家鼠型） 普马拿病毒（棕背鲆型）普马拿病毒（棕背鲆型） 希望山病毒（田鼠型）希望山病毒（田鼠型） 汉坦病毒、汉城病毒、普马拿病毒、多布拉伐汉坦病毒、汉城病毒、普马拿病毒、多布拉伐-何贝尔格何贝尔格莱德病毒引起人类莱德病毒引起人类HFRS 我国主要流行汉坦病

4、毒和汉城病毒我国主要流行汉坦病毒和汉城病毒抵抗力抵抗力 对外界抵抗力不强对外界抵抗力不强 对乙醚、氯仿和去氧胆酸盐敏感对乙醚、氯仿和去氧胆酸盐敏感 不耐热、不耐酸不耐热、不耐酸 对紫外线、酒精和碘酒敏感对紫外线、酒精和碘酒敏感二二. 流行病学流行病学传染源：传染源： 鼠（黑线姬鼠和褐家属、大林姬鼠）鼠（黑线姬鼠和褐家属、大林姬鼠） 人不是主要传染源人不是主要传染源传播途径传播途径 呼吸道传播呼吸道传播 接触传播接触传播 消化道传播消化道传播 虫媒传播（螨媒传播）虫媒传播（螨媒传播） 垂直传播：母婴传播垂直传播：母婴传播 易感人群易感人群 人群普遍易感人群普遍易感 流行区隐性感染率流行区隐性感染

5、率: 野鼠型为野鼠型为1%4%，家鼠型为，家鼠型为5%16% 感染后可获得稳定的免疫力感染后可获得稳定的免疫力流行特征流行特征 地区性：主要分布于亚洲，我国疫情最重地区性：主要分布于亚洲，我国疫情最重 季节性和周期性：四季均可发病，有明显高峰季节季节性和周期性：四季均可发病，有明显高峰季节 黑线姬鼠：黑线姬鼠：11月月-次年次年1月高峰，月高峰，5-7月小高峰月小高峰 家鼠：家鼠：3-5月高峰月高峰 林区姬鼠：夏季高峰林区姬鼠：夏季高峰 人群分布：男性青壮年农民和工人发病较多。男人群分布：男性青壮年农民和工人发病较多。男:女为女为2:1，1660岁年龄段人群发病占发病岁年龄段人群发病占发病90

6、%，农民占发，农民占发病的病的80%。与接触传染源机会的多少有关。与接触传染源机会的多少有关三三. 发病机制与病理解剖发病机制与病理解剖 血流血流 EHFV侵入人体侵入人体 全身全身 与血小与血小板、内皮细胞和单核细胞表面受体板、内皮细胞和单核细胞表面受体3结合进入细结合进入细胞并侵入骨髓、肝、脾、肺、肾及淋巴结等组胞并侵入骨髓、肝、脾、肺、肾及淋巴结等组 增殖增殖 入血入血织织 病毒血症病毒血症细胞和器官损害机制细胞和器官损害机制 1、病毒直接作用、病毒直接作用l病毒血症期，中毒症状病毒血症期，中毒症状l症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力相关症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力相关l组织中能检出病

7、毒抗原，有抗原分布的细胞发生病变组织中能检出病毒抗原，有抗原分布的细胞发生病变lEHFV可引起培养细胞病变可引起培养细胞病变2.免疫作用免疫作用 免疫复合物引起损伤（免疫复合物引起损伤（型变态反应）：是血管和肾脏损型变态反应）：是血管和肾脏损害的原因害的原因 其他免疫应答：其他免疫应答： 早期特异性早期特异性IgE抗体升高，存在抗体升高，存在型变态反应型变态反应 血小板减少和肾小管损害与血小板减少和肾小管损害与型变态反应有关型变态反应有关 通过通过CTL细胞介导损伤机体细胞，细胞介导损伤机体细胞，型变态反应（淋型变态反应（淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞）巴细胞攻击肾小管上皮细胞）3.各种细胞因子和

8、介质的作用各种细胞因子和介质的作用 EHFV诱导巨噬细胞和诱导巨噬细胞和T细胞释放细胞因子和介质细胞释放细胞因子和介质 IL-1和和TNF：发热：发热 TNF：休克和器官衰竭：休克和器官衰竭 内皮素、血栓素内皮素、血栓素2、AT-2升高，减少肾血流量和肾小升高，减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功衰竭球滤过率，促进肾功衰竭休克的发生机制休克的发生机制 原发性休克：原发性休克： 血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降 血液浓缩，血粘度升高和血液浓缩，血粘度升高和DIC 循环淤滞循环淤滞 有效血有效血容量进一步降低容量进一步降低 继发性休克：继发性休克： 大出血大

9、出血 继发感染继发感染 水电解质补充不足水电解质补充不足出血的发生机制出血的发生机制 血管壁损伤血管壁损伤 血小板减少和功能障碍血小板减少和功能障碍 肝素类物质增加肝素类物质增加 DIC所致的凝血机制异常所致的凝血机制异常急性肾功能衰竭的发生机制急性肾功能衰竭的发生机制 肾血流不足肾血流不足 肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤 肾间质水肿和出血肾间质水肿和出血 肾小球微血栓形成和缺血性坏死肾小球微血栓形成和缺血性坏死 肾素、血管紧张素的激活肾素、血管紧张素的激活 肾小管管腔阻塞肾小管管腔阻塞病理解剖病理解剖 基本病理变化：全身广泛小血管损伤导致多脏器病变基本病理变化：

10、全身广泛小血管损伤导致多脏器病变 血管变化：血管变化： 小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死 管壁呈不规则收缩和扩张管壁呈不规则收缩和扩张 纤维素样坏死和崩解纤维素样坏死和崩解 管腔内可有微血栓形成管腔内可有微血栓形成肾脏变化肾脏变化 肿大肿大, ,水肿水肿, ,包膜紧张破裂包膜紧张破裂 皮质苍白皮质苍白, ,髓质充血出血髓质充血出血 肾小球病变轻微肾小球病变轻微, ,充血、基底膜增厚、微血栓形成充血、基底膜增厚、微血栓形成 肾小管病变严重肾小管病变严重, ,上皮细胞变性、坏死，管腔内出上皮细胞变性、坏死，管腔内出现各种脱落细胞及管型现各种脱落细胞及管型（A）肾小球大部

11、分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊不）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊不清，细胞色淡，内残存少数细胞核；清，细胞色淡，内残存少数细胞核；（B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内皮细胞破碎消失。）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内皮细胞破碎消失。病理解剖病理解剖 心心脏：脏：心内膜下出血心内膜下出血, ,心纤维变性心纤维变性, ,炎症细胞浸润炎症细胞浸润 脑垂体：脑垂体：水肿出血水肿出血, ,变性坏死变性坏死, ,皮层、海马回基底节炎症皮层、海马回基底节炎症细胞浸润细胞浸润 肺：肺：间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内水

12、肿间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内水肿 肝、脾、胰腺、胃肠：肝、脾、胰腺、胃肠：充血、出血充血、出血, ,灶性坏死灶性坏死 HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）四四. 临床表现临床表现 潜伏期：潜伏期：446天，天，2周多见周多见 典型病例具有三大主症：发热，出血和肾脏损害典型病例具有三大主症：发热，出血和肾脏损害 典型病例病程分典型病例病程分5期：期： 发热期发热期 低血压休克期低血压休克期 少尿期少尿期 多尿期多尿期 恢复期恢复期1.发热期（病程发热期（病程1-7日）日） 发热：发热：39-40C之间，稽留热和弛张热。体温越高，热之间，稽留热和弛张热。体温越

13、高，热程越长，病情越重程越长，病情越重 全身中毒症状：三痛、胃肠道症状、中毒性神经精神症状全身中毒症状：三痛、胃肠道症状、中毒性神经精神症状 毛细血管损害：充血、出血和渗出水肿毛细血管损害：充血、出血和渗出水肿 渗出水肿越重，病情越重渗出水肿越重，病情越重 肾损害：蛋白尿和管型，尿中膜状物，少尿或无尿肾损害：蛋白尿和管型，尿中膜状物，少尿或无尿 男34岁，发病后第2天，左眼球结膜明显出血 女，女，31岁，发病后第岁，发病后第4天。面部、躯干、四肢及内脏器官天。面部、躯干、四肢及内脏器官均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（ 所示）所示）尿膜状物提示肾损害程度严

14、重临床表现临床表现 发热三红酒醉貌，发热三红酒醉貌， 头眼腰痛像感冒，头眼腰痛像感冒， 腋腭鞭击出血点，腋腭鞭击出血点， 恶心呕吐蛋白尿。恶心呕吐蛋白尿。2.低血压休克期（病程低血压休克期（病程4-6日）日） 持续持续1-3天。多发生在第天。多发生在第46d 持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关 发热渐退，但其他症状反而加重发热渐退，但其他症状反而加重 一般出现在退热前一般出现在退热前12d，或热退同时血压下降，或热退同时血压下降 促进促进DIC、脑水肿、脑水肿、ARDS和急性肾功能衰竭的发生和急性肾功能衰竭的发生临床表现临床表现

15、 意识障碍意识障碍 末梢循环障碍末梢循环障碍 少尿无尿少尿无尿 CVP 6mmH2O 难治性休克：休克难治性休克：休克24h，心、肝、脑、肺、肾两衰，心、肝、脑、肺、肾两衰以上以上3.少尿期（病程第少尿期（病程第5-8天）天） 继低血压休克期出现。继低血压休克期出现。 少尿少尿400ml/24小时，无尿小时，无尿2000ml/24h，肾功能未见改善，肾功能未见改善 多尿后期：尿量多尿后期：尿量3000ml/24h，肾功能改善，肾功能改善 可继发感染、休克，低钠、低钾等可继发感染、休克，低钠、低钾等5.恢复期恢复期 尿量尿量2000ml/24h 精神、食欲基本恢复精神、食欲基本恢复 1-3个月体

16、力才能完全恢复个月体力才能完全恢复后遗症后遗症 少数患者留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体少数患者留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退功能减退临床分型临床分型 根据发热高低、中毒症状轻重、出血和休克、肾根据发热高低、中毒症状轻重、出血和休克、肾功能损害程度分功能损害程度分5型：型： 轻型：中毒症状轻轻型：中毒症状轻 中型：尿蛋白（中型：尿蛋白（3+） 重型：休克、出血、肾损害，少尿重型：休克、出血、肾损害，少尿5天或无尿天或无尿2天以内天以内 危重型：难治性休克，心衰，少尿危重型：难治性休克，心衰，少尿5天以上或是无尿天以上或是无尿2天以上，脑水肿或是脑疝，继发感染天以上，脑水肿

17、或是脑疝，继发感染 非典性型：尿特异性抗原或是抗体阳性非典性型：尿特异性抗原或是抗体阳性特殊临床表现特殊临床表现 胃肠类型:吐泻,休克和肾衰 伤寒型:持续高热,相对缓脉,脾肿大,WBC降低 肝炎型:乏力,纳差,恶心,呕吐,黄疸,肝肿大 肾炎型:发热出血不明显,浮肿,贫血,蛋白尿,氮质血症 急腹症型:腹痛,恶心,呕吐,压痛,反跳痛 脑炎型:发热,头痛,呕吐,反射性亢进,昏迷,幻觉 肺型:咳嗽,咯痰,呼吸困难,哮喘-ARDS,预后极差 晕厥型:心律失常 紫癜型 腔道出血型五五. 实验室检查实验室检查 血常规血常规 尿常规尿常规 生化检查生化检查 免疫学检查免疫学检查 分子生物学检查分子生物学检查

18、其他检查其他检查血常规血常规 改变与病期和病情轻重有关改变与病期和病情轻重有关 第第3病日起，病日起，WBC升高，初期中性粒细胞增多，升高，初期中性粒细胞增多，4-5病病日后，淋巴细胞增多，可见异淋日后，淋巴细胞增多，可见异淋 第第2病日起，病日起，PLT减少，可见异型血小板减少，可见异型血小板 血液浓缩，血液浓缩，RBC和血红蛋白升高和血红蛋白升高尿常规尿常规 尿蛋白：第尿蛋白：第2病日可出现，蛋白量逐渐增多病日可出现，蛋白量逐渐增多 膜状物：蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物膜状物：蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物 巨大融合细胞：巨大融合细胞： 管型和红细胞管型和红细胞血液生化检查血液生化检查 BUN和

19、和Cr： 血气分析：血气分析： 发热期：呼吸性碱中毒发热期：呼吸性碱中毒 休克期和少尿期：代谢性酸中毒休克期和少尿期：代谢性酸中毒 血钾、钠、氯，血钙：血钾、钠、氯，血钙：凝血功能凝血功能 血小板：减少，粘附、聚集和释放功能降低血小板：减少，粘附、聚集和释放功能降低 DIC： 高凝期：凝血时间缩短高凝期：凝血时间缩短 消耗性低凝期：纤维蛋白原降低，消耗性低凝期：纤维蛋白原降低，PT延长延长 纤溶亢进期：纤溶亢进期：FDP升高升高免疫学检查免疫学检查 特异性抗原检查：血液、尿沉渣细胞特异性抗原检查：血液、尿沉渣细胞 免疫荧光免疫荧光 ELISA 胶体金胶体金 特异性抗体检查：血清特异性抗体检查：

20、血清分子生物学方法分子生物学方法 PCR技术，可检测病毒技术，可检测病毒RNA，敏感性较高，具，敏感性较高，具有诊断价值有诊断价值其他检查其他检查 心电图：窦性心动过缓、心电图：窦性心动过缓、 传导阻滞、心肌损害传导阻滞、心肌损害 眼压增高，视乳头水肿眼压增高，视乳头水肿 X-线：肺淤血、肺水肿，胸腔积液和胸膜反应线：肺淤血、肺水肿，胸腔积液和胸膜反应六六. 并发症并发症 腔道出血腔道出血 中枢神经系统合并症中枢神经系统合并症:脑炎、脑水肿脑炎、脑水肿 肺水肿肺水肿 急性呼吸窘迫综合征（急性呼吸窘迫综合征（ARDS)：肺间质水肿导致低氧：肺间质水肿导致低氧血症血症 心源性水肿：心源性水肿： 其

21、他：肾破裂，继发感染、心肌损害和肝损害等其他：肾破裂，继发感染、心肌损害和肝损害等七七. 诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断 流行病学资料：流行病学资料： 临床特征性症状和体征：临床特征性症状和体征： 早期早期3种主要表现：发热、毛细血管损伤、肾损伤种主要表现：发热、毛细血管损伤、肾损伤 病程的病程的5期经过：期经过： 实验室检查：实验室检查： 血常规：血液浓缩、异淋出现，血小板减少血常规：血液浓缩、异淋出现，血小板减少 尿常规：大量蛋白尿常规：大量蛋白 血清学检查血清学检查 PCR检测检测EHF病毒病毒RNA鉴别诊断鉴别诊断 发热期：发热期： 上呼吸道感染上呼吸道感染 败血症败血症 急性胃肠炎和菌

22、痢急性胃肠炎和菌痢 休克期：其他感染性休克休克期：其他感染性休克 少尿期：少尿期： 急性肾炎急性肾炎 其他原因急性肾功能衰竭其他原因急性肾功能衰竭鉴别诊断鉴别诊断 出血：出血： 消化性溃疡出血消化性溃疡出血 血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜 其他原因所致其他原因所致DIC ARDS：其他原因引起的：其他原因引起的ARDS 腹痛：急腹症腹痛：急腹症八八. 预后预后 与病情轻重、治疗迟早，措施正确与否相关与病情轻重、治疗迟早，措施正确与否相关 早期诊断，治疗措施改进，预后改善早期诊断，治疗措施改进，预后改善九九. 治疗治疗 治疗原则：三早一就治疗原则：三早一就 早期发现、早期休息、早期治疗，就近治

23、疗早期发现、早期休息、早期治疗，就近治疗 综合疗法为主综合疗法为主 早期抗病毒治疗早期抗病毒治疗 中晚期对症治疗中晚期对症治疗 防治休克、肾功能衰竭和出血防治休克、肾功能衰竭和出血1.发热期发热期 治疗原则：治疗原则： 抗病毒抗病毒 减轻外渗减轻外渗 改善中毒症状改善中毒症状 预防预防DIC控制感染控制感染 发病发病4天内抗病毒治疗：利巴韦林天内抗病毒治疗：利巴韦林减轻外渗减轻外渗 早期卧床休息早期卧床休息 降低血管通透性：路丁、降低血管通透性：路丁、VC 补充平衡盐液和葡萄糖盐水补充平衡盐液和葡萄糖盐水 甘露醇提高血浆渗透压，减轻外渗和组织水肿甘露醇提高血浆渗透压，减轻外渗和组织水肿改善中毒

24、症状改善中毒症状 高热：物理降温。防止大汗高热：物理降温。防止大汗 中毒症状严重：地塞米松中毒症状严重：地塞米松 呕吐：止吐药呕吐：止吐药预防预防DIC 降低血液粘滞性：低分子右旋糖酐、丹参降低血液粘滞性：低分子右旋糖酐、丹参 检查凝血时间，及时给与小剂量肝素抗凝检查凝血时间，及时给与小剂量肝素抗凝1.低血压休克期低血压休克期 治疗原则治疗原则 补充血容量补充血容量 纠正酸中毒纠正酸中毒 改善微循环改善微循环补充血容量补充血容量 早期快速：早期快速：4小时内血压稳定小时内血压稳定 适量：晶胶结合，平衡盐为主。适量：晶胶结合，平衡盐为主。纠正酸中毒纠正酸中毒 5%碳酸氢钠溶液碳酸氢钠溶液改善微循环改善微循环 血管活性药物：多巴胺血管活性药物：多巴胺 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素3.少尿期少尿期 治疗原则治疗原则 稳：稳定内环境稳：稳定内环境 促：促进利尿促：促进利尿 导：导泻导：导泻 透：透析治疗透：透析治疗稳定内环境稳定内环境 补液量：前一日尿量补液量：前一日尿量+呕吐量呕吐量+500-700ml 补液成分：高渗葡萄糖液。补液成分：高渗葡萄糖液。 纠正代谢性酸中毒：纠正代谢性酸中毒：5%碳酸氢钠碳酸氢钠促进利尿促进利尿 减轻肾间质水肿：甘露醇减轻肾间质水肿：甘露醇