美沙拉嗪合成实验

1、.实验三：美沙拉嗪的合成目录 -3-.-4- -4-z.- 4 -.- 4 -.-4-.- 5 -.- 5 -.- 5 -.- 5 -.- 5 -.-5- -6- -7-. .-8-.-9- -10-.-10-美沙拉嗪英文通用名称：Mesalazine别名：马沙拉嗪化学名 5- 氨基 -2- 羟基 - 苯甲酸z.化学结构式为：HOOCHONH 2二、物理常数药品分子量熔点/沸点/ 性质水杨酸138157-15921176升华。常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。 pH=2.4浓硝酸63.0183易挥发，可以任意比例溶于水冰醋酸60.516.6117.9易挥发。是一种具有强烈刺激性气味的无色液体

2、5- 硝基水杨酸 183.12 229-233浅黄色晶体，几乎不溶于水，热水中微溶，溶于乙醇乙醚保险粉174.11300不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇水发生强烈反应并燃烧。 250自燃美沙拉嗪153.14279-281不溶于乙醇。溶于盐酸三、药理作用本药为抗溃疡药，通过作用于肠道炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁炎症起显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与柳氮磺吡啶同样有效，但不发生后者通常引起的不良反应，如骨髓抑制和男性不育。四、临床应用用于治疗溃疡性结肠炎、 Crohn 病；栓剂用于治疗溃疡性直肠炎，可

3、同时协用美沙拉嗪片剂。五、美沙拉嗪的不良反应1可能引起轻微胃肠不适、恶心、口干、便秘或腹泻。2 个别人有头晕、头痛、定向障z.碍；关节痛、痉挛性肌痛及氨基转移酶和BUN升高。六、药物相互作用1、本药与华法林合用时可增加华法林的作用，其确切机制不明，可能为本药抑制华法林的吸收。2、本药可增加磺酰脲类口服降糖药的降糖作用。3、本药可能增加糖皮质激素对胃的潜在不良反应在。4、本药与含阿司匹林的药物合用时，可增加胃肠道的不良反应在。联用时应注意胃肠道症状( 如呕吐、腹痛、消化不良等) 的发生，必要时可减少本药的用量或停药。5. 本药与氰钴胺片剂 ( 维生素 B12 片) 同时服用时，将影响氰钴胺片的吸

4、收。七、美沙拉嗪合成实验实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能3、掌握美沙拉嗪的制备方法实验原理HOOCHOOCHOOCNa 2S2O4HNO 3NO 2NH 2HOHOHO实验器材仪器：锥形瓶250ml 搅拌器温度计 三口烧瓶水浴锅 布氏漏斗长颈漏斗恒压滴液漏斗z.胶头滴管 烧杯（ 500 ml ， 250 ml 各一个， 50 ml 两个） 电热套 抽滤瓶 量筒（ 10ml，50ml各一个） PH 试纸（一包） 滤纸 玻璃棒 回流冷凝管 乳胶管 玻璃管 弯形干燥管 玻璃塞 橡胶塞实验药品试剂：水杨酸、浓硝酸、冰醋酸、 铁粉、 亚硫酸氢钠、氢氧化钠、 浓硫酸

5、、活性炭、 15%氨水 、保险粉实验装置图实验步骤1、水杨酸的硝化在装有冷凝器（附有空气导管和碱吸收装置） 、温度计和滴液漏斗的 100ml 三口瓶，加水杨酸 7g（ 0.1mol ）、水 15ml，1.5ml 冰醋酸，电磁搅拌下，升温至 50时滴加 0.5ml 浓硝酸，升温至 70 时，继续缓慢滴加剩余的 5.5ml 浓硝酸，控制温度在 70-80 ，滴毕继续保温反应 0.5h 。反应完毕，稍冷，倒入冰水 75ml 中，放置 0.5h 。抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入 75 水加热至完全溶解，热抽滤，滤液充分冷却，抽滤，得浅黄色结晶2、 5- 硝基水杨酸还原z.在三颈瓶中加入 5- 硝基

6、水杨酸 2g，水 20ml，加温至沸腾，得橙色悬浊液。然后一勺勺缓慢加入保险粉 3g， 5min 加完。沸腾一小时后，冷却，醋酸（约 10ml）调 pH=7，然后改用稀硫酸调 pH=1，有大量固体析出。 NaCO3水溶液调 pH=3，液面上漂着一层灰白色固体， 抽滤，水洗，干燥，得粗品3、精制将粗品 3g 溶于 35ml 热水中，加亚硫酸氢钠 0.33g 、活性炭 0.67 ，加热回流数分钟，趁热过滤，迅速冷却至 5，保温 1h 后取出过滤， 冰水洗涤两次， 干燥，得白色针状结晶 2.5g ，测熔点。4、结构确证（1）红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。（2）核磁共振光谱法。八、实验流程图水杨

7、酸、水、冰醋酸70下缓缓滴加 70%浓硝酸，控制温度在70-80 ，保温反应 1h反应液倒入 75ml 冰水中，放置 1h 后抽滤，水洗固体（黄色）加水 75ml，加热至沸腾，待全部溶解，热抽滤滤液充分冷却，抽滤5- 硝基 -2- 羟基苯甲酸（浅黄色）（2）还原反应z.水和 5- 硝基水杨酸，加热至沸腾60橙色悬浊液加入 3g 保险粉抽虑滤液 1醋酸调节 PH至 7滤液 2稀硫酸调 pH 至 1大量固体抽虑滤液碳酸钠固体调 PH至 3灰白色固体抽滤，水洗、干燥美沙拉嗪粗品精制：z.100ml 烧瓶加 NaHSO 30.33g回流美沙拉嗪粗品 3g水洗活性炭 0.67g趁热过滤取滤液热水 35m

8、l数分钟迅速冷却至 5保温 1h过滤冰水洗干燥，得结晶九、实验结果产品美沙拉嗪理论产量：实际产量：产率：十、其他合成路线1、水杨酸经硝化、还原制得MS按文献水杨酸硝化反应用70硝酸于 70反应，收率仅为 33，且所用硝酸浓度高，腐蚀性大。陆涛等以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在适宜温度下反应，收率为3115。第二步还原反应可用铁粉、盐酸进行。但存在后处理麻烦和三废问题。陆涛等以氯化钯催化氢化法还原，粗品收率达 90左右，且三废污染少，操作简便。本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。2、对氨基苯酚与C02 进行羧基化反应，一步合成MS。z.此法收率高于 90，产品含量超过

9、99，主要的问题是反应条件需要高压， 设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。3、苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS。本法以雷尼镍为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催化剂可以多次使用。本法的产品纯度高 (>99 ) ，但收率仍不够理想，仅为60 5 ( 以水杨酸计 ) 。十一、注意事项1、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制加热，以保持反应温度在 7080为宜，否则会有二氧化氮气体生成。z.2、热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。过滤速度应可能快，以避免产物在漏斗上析出。3、水杨酸切勿

10、入眼，如果不小心入眼立即用大量水冲洗。4、由于 Na2S2O4+2H2O+O2NaHSO4+2H加热或接触明火会引起燃烧（自燃点250），与水接触能放出大量的热和易燃的氢和硫化氢气体而引起剧烈燃烧，遇氧化剂，少量水或吸收潮湿空气，能发热，引起冒黄烟燃烧，甚至爆炸。连二亚硫酸钠有毒，对眼睛、呼吸道黏膜有刺激性，所以在还原反应操作时要注意。5、利用 5- 硝基水杨酸在冷水与热水中溶解度相差大性质，选用水做溶剂进行重结晶。十二、思考题1. 写出硝化反应的机理。2. 为什么要控制反应温度？3. 加水 150ml 加热至沸腾的目的4. 加热溶解 5- 硝基水杨酸的粗品的目的是什么？5. 在水杨酸的硝化步骤中是否必须分离出水杨酸？十三、参考文献【1】郑玉梅 , 金锡然 .1999 美沙拉嗪的合成 J .黑龙江医药， 12（4）： 204-205.【2】朱志庆 , 吕自红 , 周聪颖 .1999 马沙拉嗪的催化氢解法制备J .