十七合成抗菌药分析

1、十七合成抗菌药分析【发展概况与分代】u 分代分代 代表药代表药 u第一代第一代(1962-1969) (1962-1969) 萘啶酸萘啶酸( (nalidixic acidnalidixic acid) ) 第二代第二代(1969-1979) (1969-1979) 吡哌酸吡哌酸( (pipemidic acid,PPApipemidic acid,PPA） 第三代第三代(1980-1996) (1980-1996) 诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin) (norfloxacin) ( (氟喹诺酮类氟喹诺酮类) ) 第四代第四代(1997-) (1997-) 莫西沙星莫西沙星(moxif

2、loxacin)(moxifloxacin) ( (新型氟喹诺酮类新型氟喹诺酮类) ) 萘啶酸萘啶酸NNOOOH第一代喹诺酮类抗菌药第一代喹诺酮类抗菌药NNNONOOHHN 吡哌酸吡哌酸第第二二代喹诺酮类抗菌药代喹诺酮类抗菌药NOOOHFNHN第三代喹诺酮类抗菌药第三代喹诺酮类抗菌药 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 6位引入氟原子，位引入氟原子，7 位引入哌嗪基位引入哌嗪基诺氟沙星诺氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星1.酸碱两性酸碱两性: 含有羧基和碱性氮原子，含有羧基和碱性氮原子，故显酸碱两性，易溶于酸和碱。故显酸碱两性，易溶于酸和碱。R1OCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8NR2R3R

3、4R5X理化性质理化性质3.旋光性：左氧氟沙星具有旋光性，氧氟旋光性：左氧氟沙星具有旋光性，氧氟沙星、环丙沙星等无旋光性。沙星、环丙沙星等无旋光性。4.分解反应：遇光照可分解，使用前后均分解反应：遇光照可分解，使用前后均应注意避光。应注意避光。2.紫外吸收光谱特征紫外吸收光谱特征5.与金属与金属离子络合反应离子络合反应: 极易和金属离子如钙、极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物镁、铁、锌等形成螯合物 3,4-位羧基和羰基位羧基和羰基R1OCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8NR2R3R4R5X二、鉴别试验二、鉴别试验1.与丙二酸的反应与丙二酸的反应 喹诺酮类药物为叔胺

4、化合物，与丙二酸在酸酐喹诺酮类药物为叔胺化合物，与丙二酸在酸酐中共热时，有棕色、红色、紫色或蓝色呈现。中共热时，有棕色、红色、紫色或蓝色呈现。R1OCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8NR2R3R4R5X示例示例: ChP2010 诺氟沙星乳膏的鉴别诺氟沙星乳膏的鉴别 【鉴别】 取含量测定项下供试品溶液取含量测定项下供试品溶液5ml，置水浴上蒸干，残渣中加丙二酸，置水浴上蒸干，残渣中加丙二酸约约50mg与酸酐与酸酐1ml, 在水浴中加热约在水浴中加热约10分钟，溶液显红棕色。分钟，溶液显红棕色。2、紫外、紫外-可见分光光度法可见分光光度法3、薄层色谱法、薄层色谱法4、高效液

5、相色谱法、高效液相色谱法5、 红外光谱法红外光谱法三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查有关物质有关物质: 工艺杂质、降解产物工艺杂质、降解产物ChP2010检查喹诺酮类药物有关物质主要检查喹诺酮类药物有关物质主要采用采用HPLC法法1.右氧氟沙星；2.左氧氟沙星：手性配位体与金属离子生手性配位体与金属离子生成配合物，与对映体发生成配合物，与对映体发生交换，生成一对可逆的非交换，生成一对可逆的非对映体复合物。对映体复合物。左氧氟沙星光学杂质（右氧氟沙星）的检查四、含量测定四、含量测定 非水溶液滴定法非水溶液滴定法 紫外分光光度法紫外分光光度法 高效液相色谱法高效液相色谱法（1）非水溶液滴定法）非水溶

6、液滴定法ChP2010吡哌酸的非水溶液滴定测定吡哌酸的非水溶液滴定测定 【含量测定含量测定】取供试品约，精密称定，加取供试品约，精密称定，加冰醋酸冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液溶解后，加结晶紫指示液1滴，滴，用高氯酸滴定液用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显纯滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每每1ml高氯酸滴定液高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于的相当于的C14H17N5O3。（2）紫外分光光度法）紫外分光光度法ChP2010诺氟沙星乳膏含量的诺氟沙星乳膏含量的UV测定。测定。（3）高效液相色谱法）高效液相色谱法盐酸洛美

7、沙星：戊烷磺酸钠离子对盐酸洛美沙星：戊烷磺酸钠离子对HPLC测定测定左氧氟沙星：高氯酸钠离子对左氧氟沙星：高氯酸钠离子对HPLC测定测定第二节第二节 磺胺类药物分析磺胺类药物分析 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病得使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制到控制.H2NSO2NH2(1)基本结构基本结构对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺芳伯氨基芳伯氨基磺酰胺基磺酰胺基一、化学结构与性质一、化学结构与性质极弱碱性极弱碱性弱酸性弱酸性NNH2NSO2NH磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SD）嘧啶环嘧啶环H2NSO2NH NOCH3磺胺甲噁唑（磺

8、胺甲噁唑（SMZ）5-甲基异噁唑甲基异噁唑(2) 理化性质理化性质 性状性状 本类药物多为白色或类白色结晶性本类药物多为白色或类白色结晶性 粉末。粉末。在水中几乎不溶，溶于盐酸或氢氧化在水中几乎不溶，溶于盐酸或氢氧化钠溶液，易溶于乙醇、丙酮。钠溶液，易溶于乙醇、丙酮。（2）熔融变色）熔融变色不同的磺胺类药物以直火加热熔融不同的磺胺类药物以直火加热熔融后，可呈现不同的颜色。后，可呈现不同的颜色。如磺胺可显紫蓝色，磺胺嘧啶显红如磺胺可显紫蓝色，磺胺嘧啶显红棕色等。棕色等。3. 具有酸碱两性具有酸碱两性H2NSO2NH2碱性碱性酸性酸性pKa: 78 4. 芳伯胺基反应芳伯胺基反应重氮化重氮化-偶合

9、反应偶合反应氧化反应氧化反应H2NSO2NH25. 磺酰氨基的反应磺酰氨基的反应沉淀反应沉淀反应H2NSO2NH26 . 苯环上的反应苯环上的反应卤代反应卤代反应H2NSO2NH2 含氮杂环含氮杂环在酸性条件下，可与生物碱沉在酸性条件下，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应淀剂发生沉淀反应7. 取代杂环的特性取代杂环的特性1、金属离子的取代反应、金属离子的取代反应与硫酸铜的成盐反应与硫酸铜的成盐反应 活泼活泼H 4CuSO磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑NaOH草绿草绿噁噁磺胺嘧啶磺胺嘧啶黄绿黄绿紫色紫色二、鉴别试验二、鉴别试验 2、重氮化、重氮化偶合反应偶合反应 芳伯氨基芳伯氨基重氮盐磺胺嘧啶磺胺甲恶唑2NaN

10、OHCl偶氮化合物偶氮化合物 猩红色猩红色橙黄色橙黄色OH-萘酚萘酚3. 钠盐反应钠盐反应4. 高效液相色谱法高效液相色谱法5. 红外分光光度法红外分光光度法 一般杂质：一般杂质：氯化物、炽灼残渣、重金属。氯化物、炽灼残渣、重金属。 酸度酸度溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色 特殊杂质特殊杂质三、杂质检查三、杂质检查四、含量测定四、含量测定高效液相色谱法高效液相色谱法滴定法：滴定法：非水溶液滴定法、永停滴定法非水溶液滴定法、永停滴定法 高效液相色谱法高效液相色谱法示例：示例：ChP2010复方磺胺嘧啶片含量的复方磺胺嘧啶片含量的HPLC测定测定流动相：乙腈流动相：乙腈-0.3%醋酸铵（醋酸铵

11、（20:80） ChP2010规定磺胺嘧啶钠、磺胺嘧啶锌规定磺胺嘧啶钠、磺胺嘧啶锌、磺胺甲噁唑、磺胺多辛和磺胺醋酰、磺胺甲噁唑、磺胺多辛和磺胺醋酰钠等原料药和制剂、磺胺嘧啶原料药钠等原料药和制剂、磺胺嘧啶原料药采用永停滴定法。采用永停滴定法。2. 永停滴定法永停滴定法（亚硝酸钠滴定法）（亚硝酸钠滴定法） 【含量测定含量测定】精密称定磺胺多辛约，置烧杯中，加水精密称定磺胺多辛约，置烧杯中，加水40ml与盐酸溶液与盐酸溶液(12)15ml，置电磁搅拌器上，搅拌，置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，使溶解，再加溴化钾再加溴化钾2g，插入铂，插入铂-铂电极后，铂电极后，将滴定管将滴定管的尖端插入液面下约的尖端

12、插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液处，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)迅速滴定，迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。并不再回复，即为滴定终点。磺胺多辛磺胺多辛3. 非水溶液滴定法非水溶液滴定法磺胺异噁唑原料药及片剂磺胺异噁唑原料药及片剂磺胺异噁唑片磺胺异噁唑片 【含量测定含量测定】取磺胺异噁唑片取磺胺异噁唑片20片，精密称定片，精密称定，研细，精密称取细

13、粉适量，研细，精密称取细粉适量(约相当于磺胺异约相当于磺胺异噁唑噁唑0.5g)，加二甲基甲酰胺，加二甲基甲酰胺40ml使溶解，加使溶解，加偶氮紫指示液偶氮紫指示液 3 滴，用甲醇钠滴定液滴，用甲醇钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液恰显蓝色，并将滴定的滴定至溶液恰显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每结果用空白试验校正。每1ml甲醇钠滴定液甲醇钠滴定液(0.1mol/L)相当于的相当于的C11H13N3O3S。一、典型药物的结构一、典型药物的结构二、化学性质：酸碱两性、芳伯氨基反应、二、化学性质：酸碱两性、芳伯氨基反应、磺酰胺的反应磺酰胺的反应三、鉴别：硫酸铜（黄绿三、鉴别：硫酸铜（黄绿-

14、紫）；紫）； 芳香第一胺（猩红）芳香第一胺（猩红）四、含量测定：四、含量测定：HPLC、非水溶液滴定法、永非水溶液滴定法、永停滴定法停滴定法H2NSO2NH2具有丙二酸呈色反应的药物是：具有丙二酸呈色反应的药物是： 诺氟沙星诺氟沙星 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑 司可巴比妥司可巴比妥 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪下列含量测定方法下列含量测定方法,磺胺类药物未采用的是磺胺类药物未采用的是: 高效液相色谱法高效液相色谱法 溴酸钾法溴酸钾法 永停滴定法永停滴定法 非水溶液滴定法非水溶液滴定法A. 亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法测定磺胺甲恶唑含量亚硝酸钠滴定法测定磺胺甲恶唑含量时时, C

15、hP2010选用的指示剂或指示终选用的指示剂或指示终点的方法是：点的方法是： 永停法永停法 外指示剂法外指示剂法 内指示剂法内指示剂法 淀粉淀粉A.碘化钾碘化钾-淀粉淀粉与硫酸铜生成草绿色沉淀的是与硫酸铜生成草绿色沉淀的是 A、磺胺甲噁唑、磺胺甲噁唑 B、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶 C、甲氧苄啶、甲氧苄啶 D、磺胺异噁唑、磺胺异噁唑 E、磺胺醋酰钠、磺胺醋酰钠 多选题：多选题：磺胺类药物的鉴别方法有磺胺类药物的鉴别方法有 A. Kober反应反应 B. 重氮化重氮化-偶合反应偶合反应 C. 与硫酸铜的沉淀反应与硫酸铜的沉淀反应 D. Marquis反应反应 E. 茚三酮反应茚三酮反应 喹诺酮类药物采用

16、的鉴别方法有：喹诺酮类药物采用的鉴别方法有： 硫酸铜反应硫酸铜反应 红外分光光度法红外分光光度法 高效液相色谱法高效液相色谱法 丙二酸反应丙二酸反应A. 紫外分光光度法紫外分光光度法多选题：多选题：喹诺酮类药物的含量测定法有：喹诺酮类药物的含量测定法有：A. 非水溶液滴定法非水溶液滴定法B. 紫外分光光度法紫外分光光度法C. 高效液相色谱法高效液相色谱法D. 荧光分光光度法荧光分光光度法E. 配位滴定法配位滴定法磺胺类药物的鉴别方法磺胺类药物的鉴别方法: 红外光谱法红外光谱法 烯丙基的反应烯丙基的反应 与硫酸铜的反应与硫酸铜的反应 三氯化铁反应三氯化铁反应A.芳香第一胺反应芳香第一胺反应盐酸左氧氟沙星胶囊含量测定盐酸左氧氟沙星胶囊含量测定:取装量差异项下的取装量差异项下的内容物内容物,混匀混匀,精密称定精密称定,(约相当于左氧氟沙星约相当于左氧氟沙星40mg),置置100 ml容量瓶中，加容量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶液溶解并稀盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液10ml，置置100ml容量瓶中，用盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，容量瓶中，用盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取精