生技术生工第二十九章作用于血液及造血器官药物

1、生技术生工第二十九章作用于血液及造血器官药物 血栓血栓 防栓、抗栓、溶栓防栓、抗栓、溶栓 出血出血 止血、促凝血止血、促凝血 贫血贫血 对因及补充疗法对因及补充疗法 抗凝血药 纤维蛋白溶解与抑制药 抗血小板药 促凝血药 抗贫血药和造血细胞生长因子血凝：血凝：是指血液由流动状态变成不能流动是指血液由流动状态变成不能流动的凝胶状态过程。的凝胶状态过程。 凝血结果止血血栓形成止血1.血管破损处血管破损处血小板激活血小板激活释放凝血物质释放凝血物质出现纤维蛋白网出现纤维蛋白网1.血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩2.血小板的黏附和聚集血小板的黏附和聚集 短暂的止血短暂的止血3.激活凝血系统激活凝血系统 4.

2、纤维蛋白形成纤维蛋白形成 有效的止血有效的止血5.血液凝固（即血栓形成）血液凝固（即血栓形成） 凝血只发生在受损血管凝血只发生在受损血管局部局部 同时激活同时激活抗凝血抗凝血系统（凝血酶系统（凝血酶8-10单位单位/ml)凝血因子：指血浆与组织中直接参与血液凝固的凝血因子：指血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。物质。 国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺序，国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺序，以罗马数字编号的有以罗马数字编号的有13种，即种，即- 。常称作。常称作F- F 。 Stuart- Prower因子因子血浆凝血激酶前质血浆凝血激酶前质纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子因子因子同

3、义名同义名同义名同义名因子因子纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶原凝血酶原组织凝血激酶组织凝血激酶Ga2+前加速素前加速素前转变素前转变素抗血友病因子抗血友病因子血浆凝血激酶血浆凝血激酶接触因子接触因子 凝血因子的命名凝血因子的命名附：附： PK 前激肽释放酶前激肽释放酶 Ka 激肽释放酶激肽释放酶 PL或或PF3 血小板磷脂血小板磷脂 HMWK 高分子激肽原高分子激肽原 、凝血因子称维生素凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。依赖性凝血因子。、和和HKHK（高分子激肽原）在凝血反应中起辅因子（高分子激肽原）在凝血反应中起辅因子作用。作用。aaTFaaaaPLaGa2+TFGa2+Ga2+aGa2+PLa

4、Ga2+HKKaPk内源性内源性外源性外源性变化方向变化方向催化方向催化方向难溶性难溶性TF：组织因子：组织因子Ka：激肽释放酶：激肽释放酶Pk：前激肽释放酶：前激肽释放酶HK：高分子激肽：高分子激肽原（一）肝素 (Heparin) 【来源与化学来源与化学】 1. 目前多来自猪肠粘膜和猪、牛肺脏。为硫酸目前多来自猪肠粘膜和猪、牛肺脏。为硫酸粘多糖，分子量粘多糖，分子量5-30kDa。常用其钠盐即肝素。常用其钠盐即肝素钠。钠。 2. 具有强酸性，带有大量负电荷具有强酸性，带有大量负电荷,不易透过生物不易透过生物膜。膜。 3.多存在于肥大细胞血浆及血管内皮细胞中。多存在于肥大细胞血浆及血管内皮细胞

5、中。 1.不能口服，常静脉注射给药。不能口服，常静脉注射给药。2.60%集中于血管内皮，大部分经肝脏单核集中于血管内皮，大部分经肝脏单核-巨噬巨噬细胞系统的肝素酶分解代谢，其降解产物或原细胞系统的肝素酶分解代谢，其降解产物或原型经肾排出。型经肾排出。3.其半衰期因给药剂量而异，其半衰期因给药剂量而异，iv. 100, 400, 800U/kg,抗凝活性半衰期分别为抗凝活性半衰期分别为1、和、和5小时。小时。4.肺气肿、肺栓塞及肝肾功能严重者，其半衰期肺气肿、肺栓塞及肝肾功能严重者，其半衰期明显延长。明显延长。1.抗凝血作用2.调血脂作用3.抗炎作用4.抗血管内膜增生作用5.抑制血小板聚集作用1

6、.体内、外均有强大抗凝作用（肝素肝素1u1u能使能使1ml1ml血浆不凝）血浆不凝）。2.抗凝作用迅速，抗凝作用迅速，iviv后立即抗凝，后立即抗凝，iv 10 min 内血内血液凝固时间及部分凝血酶时间（液凝固时间及部分凝血酶时间（APTT)明显延明显延长，长，但维持时间短（大约但维持时间短（大约 3-4 h3-4 h）. .2.肝素作用的靶点多肝素作用的靶点多可灭活多个凝血因子可灭活多个凝血因子-a、a、a、a、a、 激肽释放酶（激肽释放酶（Ka）和纤溶酶。和纤溶酶。 肝素肝素AT- 肝素肝素- AT- 凝血酶凝血酶 肝素肝素- AT- - 凝血酶复合物凝血酶复合物 发挥抗凝作用发挥抗凝作

7、用 解离解离 肝素肝素 AT- - 凝血酶复合物凝血酶复合物 反复利用反复利用 被单核被单核-巨噬细胞系统清除巨噬细胞系统清除1. AT-是含有丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂。是含有丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂。2. 凝血酶、凝血酶、 a、 a、 a、 a均是含丝氨酸均是含丝氨酸残基的蛋白酶。残基的蛋白酶。3. 使以上凝血因子、激肽释放酶（使以上凝血因子、激肽释放酶（Ka）和纤溶）和纤溶酶活性降低酶活性降低起灭活凝血因子的作用。起灭活凝血因子的作用。4. 但正常情况下但正常情况下, AT-, AT-的抗凝血作用很弱。的抗凝血作用很弱。5. 肝素可明显增强抗凝血酶肝素可明显增强抗凝血酶IIIIII的抗凝活

8、性的抗凝活性可可使其抗凝血作用升高使其抗凝血作用升高达千倍以上。达千倍以上。 肝素与AT-结合 形成复合物，使AT-构型发生改变，暴露活性部位（精氨酸残基） 加速AT-（精氨酸）与各凝血因子（丝氨酸）通过肽键的结合，形成肝素-AT- - 凝血酶复合物 使其灭活抗凝。1.防治血栓栓塞性疾病。主要用于防治血栓栓塞性疾病。主要用于防止血栓形成防止血栓形成 和扩大和扩大, 对已形成的血栓无溶解作用。对已形成的血栓无溶解作用。2. DIC-早期的治疗（主要适应症）：用于脓毒血症、胎早期的治疗（主要适应症）：用于脓毒血症、胎盘早剥，恶性肿瘤溶解等引起的盘早剥，恶性肿瘤溶解等引起的DIC，可防止各种凝，可防

9、止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。血因子和纤维蛋白原消耗。3. 防治心、脑梗死、心血管及外周静脉术后血栓形成：防治心、脑梗死、心血管及外周静脉术后血栓形成：可预防高危患者发生静脉血栓，预防大块前壁心梗患可预防高危患者发生静脉血栓，预防大块前壁心梗患者发生动脉栓塞。者发生动脉栓塞。4.体外抗凝：可用于体外循环、血液透析、心导管检查等。体外抗凝：可用于体外循环、血液透析、心导管检查等。 动、静脉血栓和肺栓塞等1.自发性出血：是主要的不良反应。自发性出血：是主要的不良反应。 预防和处理 （1）定期监测凝血时间（正常定期监测凝血时间（正常50-58秒）；（秒）；（2）停用肝素（）停用肝素（3）应用）应用

10、特效对抗解毒特效对抗解毒剂剂鱼精蛋白。鱼精蛋白。2.2.血小板减少：发生率血小板减少：发生率5%5%，多数发生在用药后，多数发生在用药后7-107-10天，天，与与免疫反应免疫反应有关，停药有关，停药4 4天后可恢复。天后可恢复。3.3.骨质疏松（可能与肝素抑制成骨细胞活性有关）。骨质疏松（可能与肝素抑制成骨细胞活性有关）。4.4.其它：过敏反应、早产和死胎等。其它：过敏反应、早产和死胎等。1mg1mg鱼精蛋鱼精蛋白可中和白可中和100100肝素肝素促进促进PF4释放并与之释放并与之结合形成结合形成PF4-肝素肝素-IgG复合物。复合物。1.肝肾功能不全者禁用。2.有出血倾向者（溃疡病、恶性高

11、BP、颅内出血、血小板减少及紫癜、细菌性心内膜炎、术后和血友病等）3.孕妇使用引起:先兆流产、早产、死胎和畸胎。1.不能与碱性药物合用；不能与碱性药物合用；2.与阿司匹林类药物和右旋糖酐等合用，可增加与阿司匹林类药物和右旋糖酐等合用，可增加出血危险；出血危险；3. 与糖皮质激素和依他尼酸合用可导致胃肠道出与糖皮质激素和依他尼酸合用可导致胃肠道出血；血；4.与胰岛素或磺酰脲类药物合用可导致低血糖；与胰岛素或磺酰脲类药物合用可导致低血糖；5.同时静脉给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活同时静脉给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；性；6.与与ACEI药物合用可引起高血钾。药物合用可引起高血钾。凝血酶是最

12、强的血小板激活剂凝血酶是最强的血小板激活剂。凝血酶抑制药按作用位点可分为2类：1.双功能凝血酶抑制药：可与凝血酶催化位点和双功能凝血酶抑制药：可与凝血酶催化位点和阴离子外位点结合，如水蛭素。阴离子外位点结合，如水蛭素。2.阴离子外位点凝血酶抑制药：仅能通过催化位阴离子外位点凝血酶抑制药：仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合而发挥作用。点或阴离子外位点与凝血酶结合而发挥作用。如阿加曲班。如阿加曲班。 【常用药品】 双香豆素（败坏翘摇素）双香豆素（败坏翘摇素） 华法林（苄丙酮香豆素）华法林（苄丙酮香豆素） 新抗凝（醋硝香豆素）新抗凝（醋硝香豆素） 最初发现于腐败的黄零陵香草最初发现于腐败的黄

13、零陵香草 属口服抗凝血药属口服抗凝血药【体内过程】1.1.吸收：华法林口服吸收快，生物利用度高，双华法林口服吸收快，生物利用度高，双香豆素吸收慢而不规则。香豆素吸收慢而不规则。2.2.分布分布: : 华法林华法林血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率99%99%（双香豆素（双香豆素100%100%）。不能透过血脑屏障，但能透过胎盘屏）。不能透过血脑屏障，但能透过胎盘屏障。障。3.3.代谢和排泄代谢和排泄: :肝脏代谢；肾脏排泄肝脏代谢；肾脏排泄; ;血浆半衰期血浆半衰期约约40h40h，作用维持，作用维持2-52-5天。天。4.4.此类药物与其它血浆蛋白结合率高的药物同服此类药物与其它血浆蛋白结合率高的

14、药物同服时，可增加其游离药物浓度，易诱发出血时，可增加其游离药物浓度，易诱发出血。 香豆素类为竞争性VitK拮抗剂,阻断VitK由环氧化物转变为氢醌形式，可阻止VitK 的反复利用。 在肝内抑制凝血因子在肝内抑制凝血因子-、前前体和抗凝血蛋白体和抗凝血蛋白C C和抗凝血蛋白和抗凝血蛋白S S的的羧化羧化,使其处使其处于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程程 . . 谷氨酸羧化酶谷氨酸羧化酶 、 a、a、a、a 氢醌型氢醌型VitK VitK环氧化物环氧化物 香豆素类作用机制示意图 环氧化物还原酶环氧化物还原酶香豆素类香豆素类 VitK肝素肝素 -(抗凝血

15、酶抗凝血酶III )+香豆素类香豆素类拮抗拮抗VitKVitK 1.口服易吸收,故称为口服抗凝药。2.2.体内抗凝，体外不抗凝体内抗凝，体外不抗凝 香豆素类抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前体的羧化(活化);这些过程是在肝脏内进行的.3.3.抗凝作用缓慢、温和、持久（半衰期在抗凝作用缓慢、温和、持久（半衰期在24-78h)24-78h)4.华法林和新抗凝的抗凝作用较双香豆素强而快。 1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜和房颤血栓等。2.一般与肝素同时-联合使用肝素起效快应急3 4天停药香豆素类作用缓慢而持久，不易控制。 1.过量易引起自发性出血，最严重为颅内出血。

16、 用时应测定凝血酶原时间（保持在18-24秒）2.华法林影响胎儿骨骼和血液蛋白质的-羧化作用，影响胎儿骨骼的正常发育。3.罕见华法林皮肤坏死，发生在用药后3-7天内。可用大量可用大量VitK对抗对抗,但作用缓慢。但作用缓慢。病情较重时病情较重时,要输新鲜血浆、全血要输新鲜血浆、全血对抗对抗(其内含有大量有活性的凝血因其内含有大量有活性的凝血因子子)。1.抗凝药敏感性增高或加强：如：老年人、甲亢患者、肝抗凝药敏感性增高或加强：如：老年人、甲亢患者、肝病患者和药物因素。病患者和药物因素。 （1）保泰松、阿司匹林能使药物从血浆蛋白结合处置换能使药物从血浆蛋白结合处置换出来，增加血药浓度。出来，增加血

17、药浓度。（2）降低维生素降低维生素K的生物利用度的生物利用度和各种原因的胆汁减少，和各种原因的胆汁减少，可增强其作用。可增强其作用。 甲状腺素能增加香豆素类与受体的亲和力。甲状腺素能增加香豆素类与受体的亲和力。 甲氰咪胍、戒酒硫、灭滴灵能抑制该类药物代谢。甲氰咪胍、戒酒硫、灭滴灵能抑制该类药物代谢。 广谱抗菌药抑制肠道产广谱抗菌药抑制肠道产生维生素生维生素K的细菌，维的细菌，维生素生素K吸收减少，妨碍吸收减少，妨碍凝血因子合成。凝血因子合成。2、能降低香豆素类抗凝作用的因素、能降低香豆素类抗凝作用的因素机体方面：多种因素引起的肠道吸收不良机体方面：多种因素引起的肠道吸收不良药物方面药物方面：

18、消胆胺在肠道与华法林结合，降低华消胆胺在肠道与华法林结合，降低华 法林的吸法林的吸收和生物利用度。收和生物利用度。 肝药酶诱导剂巴比妥类、利福平、苯妥英钠能肝药酶诱导剂巴比妥类、利福平、苯妥英钠能使该类药物消除增加。使该类药物消除增加。维生素维生素K能增加凝血因子合成，降低该类药物作能增加凝血因子合成，降低该类药物作用。用。l 肝素与香豆素类作用比较与香豆素类作用比较： 肝素肝素 华法林华法林（苄丙酮香豆素（苄丙酮香豆素) ) Haparin warfarinHaparin warfarin 用法：用法： 静脉静脉 口服口服靶点：靶点： AT- Vit KVit K （抗凝血酶抗凝血酶IIII

19、II）凝血凝血 a、a、a、 a、 （凝血酶原）、（凝血酶原）、因子因子 a、 Ka和纤溶酶和纤溶酶 、解救：解救： 鱼精蛋白鱼精蛋白 VitKVitK、新鲜血浆、全血、新鲜血浆、全血途径：途径： 体内、外体内、外 体内体内时间：时间： 快快 慢、持久慢、持久一、纤维蛋白溶解药常用药物：链激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, UK）二、纤维蛋白溶解抑制药 (抗纤溶药)常用药物:氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）氨甲环酸 （AMCHA）.【作用机制 】 间间/直接激活纤溶酶原转变为直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶，从而降解纤维蛋白和纤维蛋白原。从而降解纤维

20、蛋白和纤维蛋白原。 常用于急性栓塞性疾病常用于急性栓塞性疾病溶解新近形成溶解新近形成的血栓的血栓故称为溶栓药；因对已经机化故称为溶栓药；因对已经机化的血栓无效，故应及早使用的血栓无效，故应及早使用.【作用特点 】溶血性链球菌培养液提取，也有重组链激酶溶血性链球菌培养液提取，也有重组链激酶（rSK)rSK)。2.2.作用机制作用机制 - - 间接激活间接激活3.3.溶解新近形成的血栓（溶解新近形成的血栓（6h6h以内）以内）【临床用途 】1.1.肺栓塞和深部静脉栓塞。肺栓塞和深部静脉栓塞。2.2.用于心急梗死和脑梗死的早期治疗用于心急梗死和脑梗死的早期治疗 激活纤溶酶激活纤溶酶 (链激酶链激酶)

21、SK结合结合SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原复合物纤溶酶原纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原(降解产物降解产物)对羧基苄胺对羧基苄胺(氨甲苯酸氨甲苯酸) )氨甲环酸氨甲环酸（-）1.出血出血( (有严重出血有严重出血) )机制：机制：纤溶酶的选择性差纤溶酶的选择性差对对、 等部等部分凝血因子分凝血因子及及正常正常纤维蛋白纤维蛋白也有降解作用。也有降解作用。处理：处理：静注对羧基苄胺（氨甲苯酸）、同时可补静注对羧基苄胺（氨甲苯酸）、同时可补充新鲜血浆或全血。充新鲜血浆或全血。2.2.抗原性（首次加大剂量）和致热性。抗原性（首次加大剂量）和致热性。 SK(链激酶链激酶) 是从是从溶血性链球菌培养液提取，溶血性链球菌培养液提取，可引起抗原可引起抗原- -抗体反应抗体反应发热、过敏等。发热、过敏等。1.1.活动性出血及有出血倾向者禁用（如活动性出血及有出血倾向者禁用（如: :高高血压、消化性溃疡、术后伤口愈合期）。血压、消化性溃疡、术后伤口愈合期）。2.(2.(链激酶链激酶)SK)SK可水解部分凝血