在临床实际应用和科研工作中评价胰岛素敏感性

1、在临床实际应用和科研工作中评价胰岛素敏感性简介胰岛素抵抗是生理剂量的胰岛素的生物学效应低于正常（1）。它是许多异常的基础，如葡萄糖、血脂和血压稳态（2）。多个代谢异常的集合被称为胰岛素抵抗综合症，X综合症或代谢综合症，而且与2型糖尿病、肥胖、高血压和血脂异常相关（3-5）。实际上，胰岛素抵抗在临床出现单个综合症成分之前就存在很久了(6-8)。流行病学数据显示，胰岛素抵抗与发生动脉粥样硬化和心血管疾病的危险直接相关(9-11)。为了临床识别代谢综合症的患者，ATP建议具有以下3个或更多标准的可以定义为具有代谢综合症：1. 腹型肥胖：腰围>40英寸（男性）>35英寸（女性）2. 高甘油

2、三酯血症：>150mg/dL(1.69mmol/L)3. 低HDL胆固醇：<40mg/dL(1.04mmol/L),男性；<50mg/dL(1.29mmol/L),女性；4. 高血压：130/85mmHg5. 高空腹血糖：110mg/dL（6.1mmol/L）最近一项针对20岁以上成年人的流行病学调查显示，美国的年龄调整的代谢综合症的患病率为23.7%，在少数民族中患病率更高（13）。数个临床试验显示生活方式的改变可以延缓糖耐量受损的患者发展为2型糖尿病的时间（1417），但是，这些研究都没有将胰岛素敏感性的量化评估作为研究设计的必需部分。胰岛素敏感性可能可以通过生活方式的改

3、变（1821）或二甲双胍（22、23）、噻唑烷二酮药物（2426）的药理作用改善。食品和药品协会（FDA）还没有批准任何治疗胰岛素抵抗的药物应用于非糖尿病个体。但是，2型糖尿病、高血压和血脂异常的诊断需要进行以降低心血管致死率和致残率为目标的糖尿病、降压和降脂治疗。肥胖及随后的胰岛素抵抗的流行病学的快速发展使人们更有兴趣致力于寻找在临床研究和临床实践中评估胰岛素敏感性的定量、准确和易行的方法。这样一个工具不仅仅用于早期识别胰岛素抵抗，还可以用于评估治疗这种综合症和它的后续事件的成功的程度。这篇综述总结了我们现有的评估人胰岛素敏感性的方法。讨论了每种方法的内容、判定及限制。空腹血浆胰岛素浓度临床

4、前瞻性评估胰岛素抵抗最常用的方法之一是在整晚禁食后测定血浆胰岛素浓度。由于这种方法不昂贵而且易于实施，所以在多个基于人群的研究中得到应用（2730）。较高的血浆胰岛素浓度反映出胰岛素抵抗的存在。尽管高胰岛素正常血糖钳夹试验显示空腹血浆胰岛素与胰岛素敏感性之间存在着很好的相关性，但是在正常非糖尿病个体中，空腹血浆胰岛素水平解释不同的胰岛素作用的效果不超过550（31、32）。这是由于血浆胰岛素水平不仅决定于胰岛素敏感性，同时还与胰岛素分泌、分布及降解有关（33）。而且，随着糖尿病的发展，空腹血浆胰岛素水平会由于细胞功能失调而下降。所以，血浆胰岛素水平在糖尿病患者中实际上可以反映靶组织的胰岛素抵抗

5、和胰岛素产生的减少。这可以解释为什么空腹血浆胰岛素水平可以在正常血糖人群中比糖耐量受损或2型糖尿病人群中更准确地预测胰岛素敏感性（32、35、36）。另一个应用空腹血浆胰岛素水平来预测胰岛素抵抗的限制是胰岛素和胰岛素原的交叉反应。胰岛素原水平在有胰岛素抵抗的2型糖尿病和IGT人群中很高（37、38），但是在胰岛素抵抗和正常血糖的人群中不高（39）。通常应用的放射免疫测定法（RIA）与两个位点的基于单克隆抗体的胰岛素测定方法（免疫放射法IRMA、免疫酶联法IEMA和免疫荧光法IFMA）相比，特异度和敏感度较低，方法间的变异系数较高（40、41）。在1型糖尿病和2型糖尿病的应用人或动物胰岛素的患者

6、中存在的抗胰岛素自身抗体可以干扰RIA和两位点单克隆方法，除非移除抗胰岛素自身抗体和抗体bound胰岛素。RIA测定的正常胰岛素水平是3-32mU/L（43、44）。但是没有定义的表示胰岛素抵抗的阈值。这种意见的不统一部分可能由于限定异常的方法不同造成。在一项基于人群的检测胰岛素水平和心血管危险性的关系的研究中（8）（Lindahl et al.），将胰岛素抵抗定义为血浆胰岛素水平>7.2 mU/L。McAuley等应用高胰岛素正常血糖钳夹试验作为标准对比发现在正常血糖成年人中，空腹胰岛素>12.2 mU/L可以预测胰岛素抵抗（45）。Laakso等也在正常血糖人群中应用高胰岛素钳

7、夹试验，获得的阈值为18mU/L（32）。最后，Ascaso等将人群最高10值作为异常值，将非糖尿病个体的血浆胰岛素水平等于或大于16.7 mU/L定义为胰岛素抵抗（表1）（46）。这些差异显示出研究设计影响什么样的胰岛素水平可以定义胰岛素抵抗，缺乏特定的标准胰岛素测定方法使这种差异变得更为复杂（47）。空腹血浆胰岛素测定的另一个限制是胰岛素分泌的脉冲方式（1015分钟一个周期，次昼夜周期为13小时）。胰岛素脉冲的周期性、幅度和次昼夜振动在禁食状态不相同，而且在IGT和2型糖尿病时会发生改变（41）。由于这些限制，空腹血浆胰岛素用于临床时作用有限，但是在基于人群的研究中可以作为一个研究工具应用

8、。稳态模型评估（HOMA）因为空腹胰岛素本身不能在糖尿病患者中提供一个对胰岛素敏感性的准确测定，所以人们努力将空腹血浆胰岛素整合到公式中，达到对胰岛素敏感性更好的评估。Matthews等发明了HOMA方法（48），该法通过以下公式，应用空腹血浆胰岛素（FI）和空腹血糖（FG）来评估胰岛素敏感性：HOMA胰岛素抵抗（HOMAIR）FI×FG/22.5FI单位为U/mL，FG的单位为mmol/L。低HOMAIR表示高胰岛素敏感性而高HOMAIR表示低胰岛素敏感性。在Matthews的原始报告中，普通人群HOMAIR水平波动在1.21-1.45，胰岛素抵抗的糖尿病人群HOMAIR（48）。

9、但是，进一步在普通人群中进行的流行病学调查报告了更高的HOMAIR值，如2.1(44)、2.7(31)和3.8(46)。由于空腹血浆胰岛素是这个HOMAIR计算方法的主要成分，所以以前提到的一些限制在这个公式中也存在。需要每隔5分钟取一次血，共3次，来避免由于胰岛素脉冲分泌造成的测定错误。但是更多的研究只测定一次基础胰岛素水平来计算HOMAIR。HOMAIR与从高胰岛素正常血糖钳夹试验中获得的葡萄糖分布率相关性良好（4953）。而且，两位作者发现HOMAIR与频繁取样的静脉葡萄糖耐量试验（FSIVGT）中获得的胰岛素敏感指数（Si）相关性良好（54、55）。相反，Anderson等在这两者之间

10、没有发现良好的相关性。而且，有一些早期报告HOMAIR和钳夹试验中测定的胰岛素敏感性在钳夹过程中应用了较低的胰岛素输注率（20mU×m2-1×min-1），可能没有完全抑制肝糖的输出，也许在计算周围组织的葡萄糖摄取率中发生了错误（5152）。HOMAIR的一个限制是模型假设肝脏和周围组织的胰岛素敏感性是一致的，但是我们都知道在同一个个体中，这两个部位的胰岛素敏感性也会有很明显的差别（50）。而且，一些资料提示，HOMAIR的准确性受到高血糖的限制。一些显示HOMAIR和钳夹试验测定的胰岛素敏感性有很好的相关的研究中作为研究对象的糖尿病患者都没有明显高血糖（4850、52、5

11、3）。Mari等在具有较高血糖（平均基础血糖水平205mg/dL）的2型糖尿病患者中没有发现HOMAIR与钳夹试验有显著相关（56）。而且，Anderson等（35）和Brun等（57）发现HOMAIR和FSIVGT中获得的Si的相关性随着血糖的增加而减弱。这些结果显示Si与HOMAIR之间不存在线性关系。HOMAIR的变异系数（CV）高达31（48），限制了它在临床实践和临床研究中的应用（47）。理想的样本和胰岛素测定方法可以将CV减小到812。总之，HOMAIR是在正常血糖个体和轻度糖尿病个体中最实用的评估胰岛素敏感性的方式，但是，这个指数与单独空腹胰岛素浓度相比，显示出的优势较小或没有优

12、势（31、45、58）。在具有严重高血糖或在细胞功能失调的消瘦糖尿病患者中，HOMAIR可能不准确。它的用途严格限定在需要简单方法评估胰岛素敏感性的大规模的人群研究。定量胰岛素敏感性检测指数（QUICK）QUICK是另一个可以评估胰岛素敏感性的数学模型（59）。QUICK1/log(I0)+log(G0)I0是空腹血浆胰岛素，单位为U/mL，G0是空腹血糖水平，单位为mg/dL。消瘦者、肥胖者和肥胖糖尿病个体的QUICK分别为0.382、0.331和0.304（59）。虽然其它一些研究中也有相似的发现，即在正常健康人群中的QUICK波动在0.372和0.366（60、61），有一个研究显示其波

13、动在较大范围（0.265-0.518）（62）。QUICK和HOMAIR的区别是前者应用了血糖和胰岛素的对数的倒数来解释空腹胰岛素值分布的偏倚。与预期一致，QUICK和HOMAIR的相关性很好（63），尤其是在HOMAIR进行了对数化后（59、62、64、65）。虽然有两个研究都没能说明QUICK与HOMAIR的对数相比具有任何优势（62、65），其它研究说明QUICK可以应用的胰岛素敏感性的范围更广（61、63、64）。QUICK还显示与FSIVGT（66）和高胰岛素正常血糖钳夹试验（58）的相关性良好。但是，在非肥胖的胰岛素敏感个体和胰岛素产生很少的糖尿病患者中，胰岛素水平较低时，它们之间

14、的相关性降低（59、60、62、65、67、68）。这是因为低胰岛素水平导致了胰岛素浓度测定时的变异，也与在健康个体中胰岛素分泌的振动方式有关。这个数学方法的其它限制还包括在1型糖尿病患者中应用受限，因为它们的内生胰岛素分泌缺乏（59），而且在运动后测定也会出现不准确（67）。总之，QUICK可能是一个在流行病学研究中评估胰岛素敏感性的有用和简单的方法，与相比可能具有优势，特别是在相对还有细胞功能的肥胖和糖尿病个体中明显。但是，这个模型还需要在大范围的具有不同糖耐量方式的个体中进行检验，以证实它在临床应用和临床研究中的应用价值。空腹血糖与胰岛素的比值（G/I）G/I是另一个应用空腹胰岛素和空腹

15、血糖评估胰岛素敏感性的数学公式。比值越高，胰岛素抵抗越明显。这个指数与其它胰岛素敏感指数相关性良好（1、45、6975）。它与从口服葡萄糖耐量（OGTT,r=0.82,P<0.005）（1、71）和FSIVGT（r=0.76,P<0.001）（1、69、72）中获得的胰岛素敏感指数相关。Vuguin等发现G/I<7对于识别肾上腺功能早现的年轻女孩的低胰岛素敏感性的敏感性为87，特异度为89（72）。在另一个针对多囊卵巢综合症（PCOS）的白人非糖尿病女性的研究中，Legro等发现，G/I是筛查胰岛素抵抗的最好的检测手段（69）。作者发现，<4.5的阈值检测PCOS的胰岛

16、素抵抗的阳性预测值为87，阴性预测值为94。在健康人群中，发现G/I与HOMAIR(r=0.83,P<0.01)、空腹胰岛素（r=0.95,P<0.001）（73）和QUICK（r=0.91,P<0.0001）（74）相关性良好。G/I比值和正常血糖钳夹试验中获得的胰岛素敏感性的相关资料不一致，有两个试验发现它们显著相关（1、45），另一个没有发现（50）。除了前面提及的胰岛素评估的精确度、胰岛素分泌的脉冲方式和与胰岛素原的相互作用这些问题之外，G/I比值的主要问题在于它在糖尿病患者中使用不准确，主要由于胰岛素分泌缺陷和高空腹血糖造成（1、50、70、76）。在正常血糖人群中

17、，G/I比1/胰岛素（76）或空腹胰岛素测定（45）具有小小的优势。而且，它间接提供了整个机体的胰岛素敏感性的信息，而不是胰岛素在外周组织中作用的信息（1）。总之，这个指数与前面提到的指数一样，只限应用于非糖尿病人群。如果作为研究，它是否优于空腹胰岛素还很难说。持续葡萄糖输注的模型评估（CIGMA）由于较低的基础胰岛素浓度会导致测定的不准确，于是又出现了一个替代的数学方法。这种方法在持续输注葡萄糖并进行模型评估时，在近于稳态的葡萄糖和胰岛素浓度下测定胰岛素敏感性（77）。这个过程模拟了餐后的葡萄糖和胰岛素浓度。CIGMA不仅提供了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的信息，而且还提供了细胞功能的信息。应用

18、葡萄糖稳态的数学模型，可以比较从没有糖尿病家族史的健康瘦型个体中生理状态下葡萄糖输注时的葡萄糖和胰岛素代谢动力资料和测定的葡萄糖和胰岛素的值。在CIGMA中，进行60分钟持续葡萄糖输注（5mg葡萄糖×理想体重kg-1×min-1）的最后15分钟测定血糖和胰岛素的值。每隔5分钟取样一次，避免胰岛素浓度的脉冲波动。平均值与计算机模型的预测值相比较。正常个体的中位数值为1.35，而有轻度高血糖的糖尿病患者的中位数值为4.0。虽然在数个研究中都应用CIGMA来评估胰岛素抵抗（7883），也有少数研究比较了CIGMA与其它的胰岛素敏感指数。在老年正常血糖个体中，CIGMA与平均空腹血

19、浆胰岛素浓度呈显性相关（84）。Hermans等在糖耐量正常到明显糖尿病个体中比较了CIGMA、HOMAIR、FSIVGT和胰岛素耐量试验（ITT）（55）。他们发现，CIGMA和HOMAIR区别胰岛素敏感性的差别的能力与FSIVGT相似，比ITT好。在4种方法中，CIGMA在精确度分析中是最好的区别指标。值得一提的是，在这项试验中，CIGMA是从为时2小时的试验中获得的（与原始的1小时CIGMA相比）。其它也有报告资料来自2小时CIGMA（85、86）。确证CIGMA与钳夹试验测定的胰岛素敏感性指数的资料很少见。在原始研究中，显示在正常人群和轻度高血糖的糖尿病患者中，CIGMA与正常血糖高胰

20、岛素钳夹试验相关性良好（r=0.87,P<0.0001）（77）。但是，在糖尿病患者和严重胰岛素抵抗者中，CIGMA和钳夹试验没有线性关系。Nijpels等研究了90名对象，他们中间大多数糖耐量正常或受损，发现他们的CIGMA和钳夹试验测定的胰岛素敏感性具有中度的相关（r=0.66，P<0.05）（70）。CIGMA的CV波动在17（84）和20（77）。CIGMA和HOMAIR相比具有两个明显的优点。首先，由于葡萄糖刺激，CIGMA测定的胰岛素比HOMAIR要高一些；所以，在低胰岛素浓度时存在的高胰岛素测定方法之间的CV（10%-15%）（41、47）也避免了（55）。第二，在C

21、IGMA时较高的胰岛素浓度刺激了周围血糖摄取，产生了一个稳态的葡萄糖浓度，能够更好地反映外周胰岛素敏感性。虽然CIGMA比FSIVGT和钳夹法更复合生理性，更实用、简单，侵害性更小，但是这个模型不正确地设定肝脏和外周组织的胰岛素抵抗的程度是相同的。而且，在胰岛素缺乏个体，胰岛素反应不足以刺激葡萄糖的摄取，解释CIGMA的结果就变得困难了（33）。由于CIGMA是一个程序而不像空腹胰岛素或HOMAIR一样是一个单纯的测定，它在临床中的应用受到了限制。而且，由于将CIGMA与“金标准”正常血糖高胰岛素钳夹试验对比的资料还不完全，所以它在科研中应用的前景还需要小心评价。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）

22、由于口服葡萄糖耐量部分决定于外周组织对胰岛素的敏感性，所以OGTT被用于评估胰岛素释放和外周组织对胰岛素作用的敏感性。由于与FSIVGT和正常血糖钳夹试验相比，OGTT更便宜，消耗人力更少，所以被认为是一个适用于流行病学（58）、人群筛查和大样本的干预试验的有用方法（50、63、87）。有多个评估胰岛素敏感性的指数都来源于消耗75g葡萄糖后4次取样的胰岛素和葡萄糖水平（0、30、60和120分钟）。基于OGTT的胰岛素敏感指数Levine等是首先应用OGTT葡萄糖曲线下面积（AUC G）和胰岛素曲线下面积（AUC I）来评估胰岛素敏感性的作者之一（88）。后来，AUC I也可以单独用于评估。A

23、UC I胰岛素曲线下面积，NGT正常葡萄糖耐量，IGT=葡萄糖耐量受损，I 30min=负荷后30分钟胰岛素，I2hr=负荷后2小时胰岛素，G30min=负荷后30分钟葡萄糖，G2hr=负荷后2小时葡萄糖，ITT=胰岛素耐量试验，SI=胰岛素敏感性，M=葡萄糖摄取率mg*min-1，G=平均葡萄糖浓度，I=平均胰岛素浓度，DM=2型糖尿病，ISI0,120=从空腹和OGTT负荷后120分钟的胰岛素和血糖浓度获得的胰岛素敏感性指数，MCR=代谢清除率，MSI=平均血清胰岛素，Sib=在基础状态下的胰岛素敏感性，Si2h=在2小时的胰岛素敏感性，fI=空腹胰岛素浓度，fG=空腹葡萄糖浓度，VD=1

24、50ml/kg体重，SiM=胰岛素敏感性指数，ISI（Comp）=全身综合胰岛素敏感性指数，FPG=空腹血浆葡萄糖，FPI=空腹血浆胰岛素，G=葡萄糖，I=胰岛素，ISI=胰岛素敏感指数，INSp=胰岛素面积，GLYp=葡萄糖面积，MCRest=估计的代谢清除率，OGIS=口服葡萄糖胰岛素敏感性，Do=口服葡萄糖剂量，CI ogtt=葡萄糖清除Cederholm和Wibell指数（90）SI=M/G×logIM=葡萄糖负荷/120（0小时血浆葡萄糖浓度2小时血浆葡萄糖浓度）×1.15×180×0.19×体重/120；G=平均血浆葡萄糖浓度，I=

25、平均血清胰岛素。正常参考值为79±14。Gutt et al.指数（91）ISI0,120=MCR/log MSIMSI为平均血清胰岛素，应用了空腹（0分钟）和120分钟的负荷后胰岛素和葡萄糖浓度。MCR（代谢清除率）为m/MPG（平均血浆葡萄糖），m=(75000mg+0min葡萄糖120min葡萄糖×0.19×体重)/120min。参考值为：瘦体型对照89±39，肥胖者58±23，IGT者46±12，糖尿病患者23±19。Avignon et al.指数（92）Sib=108/(I×G×VD) (正常

26、值范围11.99±1.43)Si2h=108/(I2h×G2h×VD) （正常值范围1.79±0.33）I=空腹胰岛素，G=空腹血浆葡萄糖，G2h和I2h=OGTT2小时血浆葡萄糖和胰岛素，VD=量的分布（体重的150mL/kg）。胰岛素敏感指数（SiM）为将Sib与校正系数相乘后两者的平均值：SiM=(0.137×Sib)+Si2h/2 （正常值范围1.71±0.24）Matsuda et al.指数（50）ISI（综合）=10,000/(FPG×FPI)×(G×I)FPG=空腹血浆葡萄糖，FPI=空腹

27、血浆胰岛素，G=平均血浆葡萄糖，I=平均血浆胰岛素浓度。Belfiore et al.指数（93）ISI=2/(INSp×GLYp)1INSp和GLYp分别是个人OGTT的胰岛素面积和葡萄糖面积。正常参考值在1左右，但是在肥胖和肥胖的糖尿病人群通常会显著减少。Stumvoll et al.指数（94）MCRest(OGTT)=18.80.271BMI0.0052×I120027×G90MCRest代表从OGTT获得的评估的代谢清除率，BMI=体重指数，I120=OGTT120分钟时的血浆胰岛素浓度，G90=OGTT90分钟时的血浆葡萄糖。Mari et al.指数

28、（56）OGIS180=637 106(G(120)90)ICI ogttOGIS180=口服葡萄糖胰岛素敏感性，G120=OGTT2h血浆葡萄糖，CI=葡萄糖清除率（mL×min-1×m-2），Do=口服葡萄糖剂量（g/m2），G(120)=OGTT120分钟的葡萄糖，G(180)=OGTT180分钟的血浆葡萄糖，G(0)=空腹血浆葡萄糖，I(120)=120分钟的胰岛素水平，I(0)=空腹胰岛素。在瘦体型对照人群中的参考值为300-600mL×min-1×m-2。如表2中所示，这些公式中的胰岛素敏感性测定与正常血糖钳夹试验（50、89、90、93）和

29、FSIVGT（93）具有很好的相关性。但是，在2型糖尿病患者（50、92、94）和IGT人群（36、58）中，这种相关性要弱一些。Belfiore等建议说他们的公式最好不要应用于有明显胰岛素缺乏的2型糖尿病人群（93）。另一方面，Mari等的公式（OGIS）显示出在2型糖尿病患者中与钳夹数据呈阳性相关（r=0.49,P<0.002）（56）。这种方法除了不能较好地适应胰岛素缺乏状态外，还需要考虑其它一些问题。首先，在口服葡萄糖耐量试验中，抑制肝糖产生的能力很低，从而混淆了血浆葡萄糖的水平。这样，在OGTT数据中，就不能区分整个机体、外周组织或肝脏的胰岛素敏感性（49）。第二，口服的葡萄糖

30、负荷引起的胰岛素的反应还包括了胃肠道的激素、神经刺激和胰腺细胞的整合过程（68）。例如，有试验显示，在口服75克葡萄糖后，肥胖的受试者出现胰岛素过度分泌（95），而2型糖尿病患者表现出反应的钝化（96）。第三，餐后状态的葡萄糖稳态部分由于抑制胰高血糖素的分泌，部分由于消化的葡萄糖进入循环率。这个速率由胃排空速率和内脏葡萄糖摄取所决定（60、61）。第四，OGTT的重复性差。有一些研究显示OGTT结果的重复率只有50-65%（63、97、98）。尽管具有这些限制，OGTT可以在临床实践中用于评估胰岛素的作用，也可以在大型临床和流行病学研究中应用。但是，在不同的葡萄糖耐量人群中需要仔细解释OGTT

31、中的葡萄糖和胰岛素的波动。胰岛素耐量试验（ITT）ITT是最早发展起来的用于评估体内胰岛素敏感性的方法之一（99）。在这个方法中，在禁食810小时后，静脉给予固定量的常规胰岛素（0.1U/公斤体重）。在60分钟时测定血浆葡萄糖的减少值。葡萄糖的浓度下降越快，受试者的胰岛素敏感性越好。血浆葡萄糖线性下降的斜率（KITT）可以用0.693除以血浆葡萄糖半衰期（比基础状态减少50，图1）（100）计算得到。KITT =0.693/t1/2×100图1在非糖尿病受试者中计算KITT（每分钟血浆葡萄糖的下降百分比）。血浆葡萄糖浓度下降到基础状态的50（如从95mg/dL下降到45mg/dL）的

32、时间（t1/2）需要25分钟。公式中显示KITT =0.693/t1/2×100，K值为2.77%。t1/2表示血浆葡萄糖减少的半衰期。正常的>2.0%/分钟，<1.5被认为是不正常。这种方法给出了一种对全身胰岛素敏感性的间接评估。在多个研究中都显示出与正常血糖钳夹试验相关（r=0.811,P<0.001）（101、104）。这个方法的缺点包括应用了超过生理剂量的胰岛素（102），并且不能区分外周胰岛素抵抗和肝脏的胰岛素抵抗。这种方法的主要限制是有发生低血糖的危险，特别是在正常血糖的受试者和老年糖尿病患者中。而且，低血糖还可以触发激素的反向调节反应，可以干扰胰岛素敏

33、感性。将该法中的胰岛素剂量降低到0.05U/kg，或将试验时间减少到15分钟作为一种减少低血糖发生危险的建议（105-107）。低剂量ITT也显示与钳夹试验具有良好相关性（105）。但是，一些试验没有发现在胰岛素敏感个体中具有可以降低低血糖发生危险的效果（55、108、109）。与通常剂量的ITT（CV6-9%）相比，它们还显示出CV的升高（16-31%）(101、103、104、110)。减少时间的版本的想法（101、103）来源于这样一个认识，即激素反应的反向调节只会发生于胰岛素输注20分钟以后（111113）。较短时间的ITT显示与正常血糖钳夹试验具有良好相关性（101、103、105）

34、，并且最近在多个试验中应用（114-117）。总是，ITT在胰岛素敏感个体中需要小心应用，因为他们发生低血糖的危险会增加。即使是在应用较小的胰岛素剂量时也是如此。减少时间的ITT可以在大规模的研究中有效应用，特别是在抵抗的部位不重要时。金标准方法根据美国糖尿病协会对于胰岛素抵抗的一致性发展会议，正常血糖胰岛素钳夹试验和应用微小模型实施FSIVGT是评估外周胰岛素抵抗的唯一两种满意的方法（34）。高胰岛素正常血糖钳夹试验这种方法是目前认为的定量检测体内胰岛素敏感性的金标准（118、119）。将整个机体暴露于一个事先确定的胰岛素量中，维持血浆葡萄糖在正常范围内，测定每单位体重的稳定的葡萄糖代谢量。

35、“钳”一词类似于电压钳方法（细胞膜的静息电位被钳夹在它的基础水平）（68）。相似的是，在钳夹过程中，变量值如葡萄糖和胰岛素的影响都被“钳住”，从而可以进行独立的操作。这个方法包括一个最初的持续胰岛素输注，同时通过输注变化的葡萄糖来维持正常血糖（如90mg/dL左右）。葡萄糖输注的量通过动脉化的静脉血样的血浆葡萄糖来调整。为了得到一个确实的结果，高胰岛素正常血糖钳夹试验假定通过胰岛素和葡萄糖的输注内源性肝脏葡萄糖产生（HGP）被完全抑制，血浆葡萄糖维持在正常血糖范围内，波动很小。维持正常血糖的外源性葡萄糖输注量是外周组织葡萄糖代谢的反映（M值），从而反应了靶组织对胰岛素的敏感性（1）×

36、kg-1×min-1之间（119、120）。其它计算值还包括胰岛素代谢清除率（MCR）、血浆葡萄糖MCR和M/I：MCR=胰岛素输注率/血浆胰岛素比基础时升高的量血浆葡萄糖MCR=葡萄糖摄取率/稳态血浆葡萄糖水平M/I中，M（葡萄糖代谢率）=葡萄糖输注率（如果HGT被完全抑制），I为试验过程中的平均胰岛素水平，经典为15（或20分钟）到120分钟。当葡萄糖输注率稳定后，胰岛素水平除以稳态率即被定义为胰岛素敏感性。为了保证结果的准确性，在方程中进行了校正，来调整当血浆葡萄糖水平不是十分稳定时的稳态葡萄糖浓度的微小变化（space correntionSC）(119)。正常血糖高胰岛素钳

37、夹可以与其它方法一起使用（同位素、局部组织取样、间接测热、核磁共振扫描），以增加葡萄糖稳态生理方面变量的多个信息。特别是应用放射同位素法（如3H-3-葡萄糖），可以定量检测残余的内生性葡萄糖产生以及随后产生的肝脏和外周组织对胰岛素敏感性的差异（119、121）。应用同样的标记物可以示踪甘油和氨基酸，评估胰岛素对脂肪分解和蛋白质代谢的影响（122）。而且，将导管插入肝静脉和股静脉可以用来评估内脏和外周葡萄糖摄取（123）。葡萄糖氧化和非氧化葡萄糖代谢可以用间接热量测定的方法，测量氧消耗、二氧化碳的产生和尿蛋白的排出计算（124）。正电子发射X线断层摄影（PET）也可应用检测局部胰岛素介导的葡萄糖

38、摄取（125）。最后，在钳夹试验之前和之后进行肌肉活检可以用于检测胰岛素对骨骼肌糖原储积的作用，一些侵害性更小的方法如核磁共振不仅可以用于肌肉还可以用于对肝脏的糖原沉积进行定量（126）。葡萄糖钳夹试验本身也可以通过多种途径实现。胰岛素输注率可以根据所研究的人群和研究所解决的问题来进行个体化。胰岛素抵抗状态如2型糖尿病和肥胖人群需要更高的胰岛素输注率（120mU/m2*min）来恰当评估葡萄糖分布。在这些情况下特别重要的是要通过应用标志的葡萄糖来排除不完全的肝脏产生糖，这样M就不会低估葡萄糖的代谢了。另一方面，低胰岛素输注率（40U/m2*min）将血浆胰岛素浓度升高到比基础高100u/mL，

39、对于非肥胖个体较为适合。应用这种胰岛素输注率和3H-3-葡萄糖的正常受试者的研究显示可以将肝糖产生减少到基础状态的10-15%（121）。正常血糖高胰岛素钳夹试验目前是在研究领域应用最为广泛的方法，具有高度可重复性，CV只有6.3±0.9（102、119）。它的一些优点包括：评估定量测定胰岛素介导的葡萄糖分布具有定义胰岛素抵抗的确切部位（肝脏和外周组织）的能力评估高血糖对肝糖产生和葡萄糖摄取的作用因为每隔5分钟测定一次葡萄糖代谢率，可以确定组织对胰岛素敏感性的时间改变过程通过持续输注葡萄糖，避免了低血糖和随后的反向激素调节反应，提供了一个对机体的胰岛素敏感性更具有生理性的评估（102

40、）。同时，这种方法也有一些缺点。第一，它是一个昂贵和侵害性的方法，而且需要操作人员经过很好的培训，从而限制了它在研究中的应用。第二，在该操作中维持的血高胰岛素水平不能复制正常的生理状态（68）。而且，高血浆胰岛素水平可以阻止对脂肪细胞脂解作用的评估，而脂解作用在低生理性血浆胰岛素浓度时具有最大的调节性（127）。除了这种方法在方法学上很复杂外，人们也认识到如果在不同的血浆葡萄糖（128）和/或胰岛素水平（129）进行比较时，结果会变得难以解释，特别是在比较空腹高血糖的个体时更加如此（130）。而且从钳夹试验获得的资料不能区分胰岛素依赖性和胰岛素非依赖性的葡萄糖分布（131、120）。这种区别在

41、高血糖和胰岛素抵抗状态时特别有价值，这个时候非胰岛素介导的葡萄糖摄取增多（128）。频繁取样的静脉葡萄糖耐量试验（FSIVGT）和微小模型第二个评估胰岛素敏感性的金标准是从FSIVGT获得的资料分析（132）。这种方法由于是静脉给予胰岛素，避免了葡萄糖吸收和胃肠道激素刺激的问题。FSIVGT葡萄糖和胰岛素动力学适应于两种独立的数学模型（微小模型方法-MINMOD），可以解释葡萄糖不依赖于胰岛素增加的自身清除增加的作用（葡萄糖作用-Sg）和胰岛素增加的细胞外液中的葡萄糖清除（胰岛素敏感性指数-Si）。FSIVGT包括在0时注射一次葡萄糖（0.3g/kg），并分别在-15，-10，-5，-1，0，

42、1，2，3，4，5，6，8，10，12，14，16，19，22，25，30，40，50，60，70，80，90，100，120，140，160和180时测定血浆葡萄糖和胰岛素。从数学方法上来解释葡萄糖和胰岛素的数据，应用Bergman和他的研究组设计的MINMOD计算方法来计算每个个体的Si。Si代表血浆胰岛素浓度每改变一个单位时葡萄糖的清除率，在非肥胖个体波动在5-7min-1/U每mL，在肥胖个体波动在2-3.5 min-1/U每mL(59、134、135)。Beard等建议了一个修正草案，包括了在葡萄糖输图2 注20分钟后输注甲苯磺丁脲（136），确保内源性胰岛素的适当反应，而且发现这种

43、方法可以提高Si和正常血糖钳夹试验的相关性。由于这种修正只能应用于保存的细胞对促分泌物还有反应的受试者，多个作者在测定缺乏胰岛素分泌个体，如1型糖尿病和胰岛素缺乏的2型糖尿病患者的Si时都必需将甲苯磺丁脲换为胰岛素（137、141）。比较胰岛素修正的FSIVGT和甲苯磺丁脲修正的FSIVGT评估的胰岛素敏感性时发现，这两者具有良好的相关性（r>0.85，P<0.001），然而Si（胰岛素）一直都比Si（甲苯磺丁脲）低，而且从钳夹试验中得到的M值也较低（141-143），反映出这个模型低估了胰岛素敏感性（35、139、144）。学者认为这可能是由于在这个模型中对生理状态进行了过度简化（145、148），并且与葡萄糖钳夹试验相比，在FSIVGT中组织暴露于高胰岛素状态的时间减少造成的（139）。这个试验近似于生理状态，并且只插一根静脉导管，易于实施，对研究人员产生了吸引力。它曾经在多中心的流行病学研究中应用，如HERITAGE研究（149）和Insulin Resistance and Atherosclerosis Study（150-153），显示出Si和心血管危