b型流感嗜血杆菌结合疫苗临床研究.docx

1、【论著】b型流感嗜血杆菌结合疫苗临床研究江山兰芳'，李小波二张立平'，周本立I,宋绍忠I,杨耀】，朱凤才2摘要目的评价b型流感嗜血杆菌(Hib)结合疫苗在3月龄5岁婴幼儿中的安全性和免疫原性。方法采用随机、盲态、同类制品平行对照设计，对15步、712月龄和36月龄组婴幼儿分别接种b型流感嗜血杆菌结合疫苗，观察局部及全身反应，并检测血清抗体滴度。结果3个年龄组接种Hib结合疫苗后不良反应总发生率为24.9%,15岁、712月龄和36月龄组不良反应总发生率分别为19.8%、24.9%和30.0%,其中3-6月龄试验组和对照组间不度反应总发生率差异有统计学意义(P=0.0291),试

2、验组高于对照组，其余2个年龄组试验组和对照组间不良反应总发生率差异无统计学意义(P=0.7378和P=0.7578)。Hib结合疫苗免后阳转率达98.5%。达保护性水平的比例为95.6%，免后抗-Hib平均水平(GMT)为8.77展/ml。结论b型流感嗜血杆菌结合疫苗接种3月龄5周岁受试者达到良好的免疫效果，接种后具有良好的安全性及耐受性。关键词b型流感嗜血杆菌结合疫苗;不良反应;免疫原性;可信区间中图分类号R373.13文献标识码A文章编号1006-172X(2013)01-040-03ClinicalEffectofHaemophilusInfluenzaTypebConjugateVac

3、cineJIANGShan1,LANFang*,LIXiao-bo1,ZHANGLi-ping1,ZHOUBen-li',SONGSbao-zhong1,YANGYao1,ZHUFeng-cai21ChengduInstituteofBiologicalProduct,Co.Ltd,Chengdu610023,SichuanProvince,China.2JiangshuCenterforDiseaseControlandPrevention.AbstractObjectiveToevaluatethesafetyandimmunogenicityofHaemophilusinflue

4、nzatypebconjugatevaccineusedinthechildrenfrom3monthsto5yearsold.MethodsUnderrandom,blindandparalleltrialdesign,childrenof1-5years,7-12monthsand3-6monthswereimmunizedwithHaemophilusinfluenzatypebconjugatevaccine.Localandsystemadversereactionswereobservedandserumantibodywasdeterminedtoo.ResultsTheover

5、allincidenceofadversereactionwas24.9%;adversereactionincidencesof1-5yearsold,7-12monthsand3-6monthswererespectively19.8%,24.9%and30.0%.For3-6monthsofage,theincidenceofadversereactionintestgroupwashigherthanthatofcontrolgroup(P=0.0291).TheadversereactionralesoftheresttwogroupsshowednosigniGcantdiffer

6、ence(P=0.7378,P=0.7578,respectively).Thepositiveconversionrateintestgroupwas98.5%.Rateofantibodythatachievedprotectivelevelwas95.6%andtheanti-PRPGMTachieved8.77jig/mLConclusionHaemophilusinfluenzatypebconjugatevaccineusedinthechildrenfrom3monthsto5yearsoldcanyieldeffectiveimmunogenicity.Thesafetyand

7、toleranceisalsoacceptable.KeywordsHaemophilusinfluenzatypebconjugatevaccine;adversereaction；immunogenicity；confidenceinterval作考单位：1成都生物制品研究所责任有限公司(成都610023)2江苏疾病预防技制中心作者简介：江山，男，硕士，细茵多梯及多栋蛋白饴合疫苗研究开发b型流感嗜血杆菌(Hib)是引起5岁儿童侵袭性细菌感染的主要致病菌之一,是导致婴幼儿脑膜炎和肺炎的主要病因(，_2,o全世界每年至少有300万严重病例发生，约38.6万例死亡。抗生素治疗不能阻止Hib带来的

8、严重危害。20世纪90年代初，欧美等国家将Hib结合疫苗纳入常规儿童免疫规划，Hib侵袭性疾病的发病率迅速降低或消失。我国35岁儿童中Hib自然感染抗体水平低，因此我国有使用Hib结合疫苗的必要。成都生物制品研究所委托江苏省疾病预防控制中心，按照国家食品药品监督管理局药品注册管理办法、药物临床试验质扭管理规范（GCP）及疫苗临床试验技术指导原则的要求，于2007-08在江苏省滨海县进行了b型流感嗜血杆菌结合疫苗临床试验，现将临床研究结果报告如下。1材料和方法1.1疫苗试验疫苗：b型流感嗜血杆菌结合疫苗由成都生物制品研究所研制，生产批号20061209；阳性对照疫苗:b型流感嗜血杆菌结合疫苗由兰

9、州生物制品研究所生产，生产批号：20061204o12对象该次III期临床试验1350名受试者中男性763名，女性587名，男女比例为1.3：1;试验组和对照组所有受试者的年龄、性别差异均无统计学意义。除禁忌症（不足月出生幼儿、低体重儿、有b型流感嗜血杆菌疾病感染史的儿童、有过敏、惊厥、癫痫、脑病和精神病等病史或家族史者、对研究疫苗中任何成份过敏者等。）外的3月龄5岁健康婴幼儿，监护人自愿签署了疫苗接种知情同意书。给药方案如下：注射部位为上臂三角肌,肌肉注射。36月龄儿童：0.5ml/剂：#，每隔1月注射1次，共3次。712月龄儿童：0.5ml/剂量，每隔1月注射1次，共2次。15岁儿童：0.

10、5ml/剂量，注射1次。按照同一给药方案,试验组受试者接种成都生物制品研究所与成都蓉生药业有限公司共同研制的Hib结合疫苗。对照组受试者接种兰州生物制品研究所生产的Hib结合疫苗。1.3安全性评价方法在每次疫苗接种后的第6、24、48、72h,研究人员对受试者进行系统访视，观察全身和局部不良反应/事件。按国家食品药品监督管理局关于预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则的规定,3级以上（包括3级）严重不良反应率应小于15%。14免疫原性评价方法接种者于免前和免后1个月采血34ml,当日分离血清-25T保存。用ELISA法测定血清抗体浓度。以抗-Hib浓度达到0.15ug/ml为阳转，以抗-H

11、ib浓度达到1.0ug/ml为达保护性水平。15统计分析用卡方检验和t检验进行统计分析。2结果2.1安全性该次III期临床试验观察期内，3个年龄组接种Hib结合疫苗后不良反应总发生率为24.9%。所有不良反应均在7d内恢复。所观察到的不良反应均以1级不良反应为主，未观察到3级以上不良反应。在临床试验期间,随访和不良反应观察中均未观察到其他异常反应、偶合反应和任何有临床意义的严重不良事件。2.1.1疫苗接种后局部不良反应发生率局部不良反应总发生率为5.9%（80/1350）,试验组和对照组间局部不良反应总发生率差异无统计学意义;按年龄组看,15岁、712月龄和36月龄组局部不良反应发生率分别为8

12、.2%.4.7%和4.9%,3个年龄组试验组和对照组间局部不良反应发生率差异均无统计学意义（表1）。表1b型流感嗜血杆菌结合疫苗临床试验各组受试者局部不良反应发生情况年於组别观察人数局部不良反应W值P值人数$/%15岁试验组300258.330.0150.9034对照组150128.00合计450378.227-12月龄试验组300124.000.8990.3430对照组15096.00合计450214.6736月龄试验组300155.000.0240.8772对照组15074.67合计450224.89合计试验组900525.780.1060.7444对照组450286.222.1.2疫苗接

13、种后全身不良反应发生率全身不良反应总发生率为22.7%（307/1350），试验组和对照组间全身不良反应总发生率差异无统计学意义;按年龄组看,15岁、712月龄和36月龄组全身不良反应发生率分别为15.3%、23.8%和29.1%,其中36月龄试验组和对照组间全身不良反应发生率差异有统计学意义（P=0.0333）,试验组高于对照组,其余2个年龄组试验组和对照组间全身不良反应发生率差异无统计学意义（表2）。表2b型流感嗜血杆菌结合疫苗受试者全身不良反应发生情况年龄组别观察人数全身不良反应X?值P值人数/%1-5岁试验组3004515.00对照组1502416.000.0770.7814合计450

14、6915.337-12月试验组3007324.33对照组1503422.670.1530.6954合计45010723.7836月试验组3009732.33对照组1503422.674.5280.0333合计45013129.11合计试验组90021523.89对照组4509220.442.0260.15462.2免疫原性试验组Hib结合疫苗免后阳转率达98.5%,达保护性水平的比率为95.6%,免后抗-Hib平均水平(GMT)为8.77裕ml。2.2.1免疫后各组抗-Hib达保护性水平的比较全程免疫后试验组和对照组抗-Hib总的保护率分别为95.6%和95.9%,2组免后抗-Hib保护率差异

15、无统计学意义;从3个年龄组的情况看:试验组免后抗-Hib保护率分别为98.0%、95.1%和93.5%，对照组分别为97.6%、95.9%和94.4%，各试验组与对照组免后抗-Hib保护率差异均无统计学意义(表3)。表3b型流感嗜血杆菌结合疫苗免疫后抗体保护率比较年龄组别检测人数达保护性水平数保护率/%P值1-5岁对照组12312097.560.7221试验组25024598.007-12月龄对照组12111695.871.0000试验组24623495.1236月龄对照组12511894.400.8232试验组24723193.52合计对照组36935495.930.8759试验组74371

16、095.562.2.2免疫后各组抗-Hib平均抗体水平比较全程免疫后试验组和对照组抗-Hib总的平均抗体水平分别为8.77pig/ml和8.37瞄/ml,2组免后抗-Hib保护率差异无统计学意义;从3个年龄组的情况看:试验组免后抗-Hib平均抗体水平分别为13.35pLg/ml、6.60jig/ml和7.60瞄/ml,对照组分别为12.14"ml、7.02妃ml和6.88口g/ml,各试验组与对照组免后抗-Hib平均抗体水平差异均无统计学意义。表4b型流感嗜血杆菌结合疫苗免疫后抗-HibGMT比较年龄组别检测人数抗体GMT95%可信区间下限上限，值P值1-5岁对照组12312.141

17、9.732115.147-0.74300.4580试验组25013.34511.61915.327712月龄对照组1217.01885.89218.36110.53130.5956试验组2466.59905.76237.557336月龄对照组1256.88455.57298.5047-0.74270.4582试验组2477.60176.51868.8648合计对照组3698.37067.42649.4348-0.61640.5378试验组7438.76618.05229.54333讨论成都生物制品研究所研制的b型流感嗜血杆菌结合疫苗,在临床试验安全性观察期内，不良反应总发生率为24.9%,3个

18、年龄组的不良反应总发生率均较低，试验组和对照组间主要局部和全身不良反应发生率差异均无统计学意义。所有不良反应均在7日内恢复。所观察到的不良反应均以1级不良反应为主，未观察到3级以上不良反应。在临床试验期间，随访和不良反应观察中均未观察到其它异常反应、偶合反应和任何有临床意义的严重不良事件。表明本次试验疫苗接种后具有良好的安全性。试验组和对照组总的抗-Hib保护率分别为95.6%和95.9%，免后抗-Hib平均水平分别为8.77以ml和8.37jig/ml。总的抗-Hib保护率和免后抗体水平在试验组和对照组间均无显著性差异。从3个年龄组的情况分别看，抗-Hib保护率和免后抗体水平在试验组和对照组间均无显著性差异。本次试验的Hib结合疫苗与对照疫苗的免疫效果相当，在受试人群中具有较好的免疫原性。成都生物制品研究所研制的Hib结合疫苗免后阳转率达98.5%，达保护性水平的比率为95.6%，免后抗-Hib平均水平(GMT)*8.77岫ml,可使3个月龄5周岁受试者达到良好的免疫效果;且接种后具有良好的安全性及耐受性。4参考文献1KellyDF,MoxonER,PollardAT.HaemophilusinfluenzaetypebconjugatevaccinesJ.Immunology,200