人乳头瘤病毒感染与宫颈癌的关系及其疫苗的研究进展.docx

1、综述.人乳头瘤病毒感染与宫颈癌的关系及其疫苗的研究进展严虹月曹佩应【摘要】人乳头痛病毒(HPV)的持续感染已被证实是诱发宫颈癌的主要原因，其中高危型HPVCHRHPV)-16,-8感染可引起70%以上感染者发生宫颈癌和癌前病变.因此，预防HPV感染是防治宫颈癌的主要途径。而HPV疫苗的成功研制.在预防官颈癌方面取得巨大突破。日朔.全球广泛应用的2种HPV疫苗，分别为4价的Gardasil®(抗HPV-6,-11,-16,-18型.默克公司，美国)和2价的cervarix(抗HPV-16.-18型；葛兰素史克公司，英国)。本研究拟就HPV感染的致癌机制、流行病学现状及预防性HPV疫苗的

2、作用机制及安全性综述如下。【关键词】人乳头瘤病毒感染；预防性疫苗ResearchProgressofRelationshipBetweenHumanPapillomavirusVaccineandCervicalCarcinomaYANHong-yueCAOPet-xia.FirstClinicalMedicalCollegeofNanjingUniversityofChineseMedicine.Nanjing210046.China.Correspondingauthor:YANHongyue,Email:j/i!987512com)(AbstractItiswellacceptedtod

3、aythatalmostcasesofcarcinomao(thecervixarecausedbypersistentinfectionswithhumanpapillomaviruses(HPV)*especiallyhighriskHPV(HR-HPV)-16.-18whichaccountingformorethan70%.ThepreventionofHPVinfectioninthedevelopmentandprogressionofcervicalcarcinomaisveryimportant.ThesuccessofHPVvaccinedevelopmenthasmadeg

4、reatbreakthroughinthepreventionofcervicalcarcinoma.Atpresent.twokindsofHPVvaccinewerewidelyusedintheworld.TheyareGardasil®(anti-HPV-6,-11.-16,18»Merck&Co.Inc.»USA)andCervarix：*4(anti-HPV-16,-18.GlaxoSmithKline.England).Thispaperfocusedonthecarcinogenesisandepidemiologicalsituation

5、ofHPV.themechanismandsafelyofpreventiveHPVvaccine.【Keywords】humanpapillomavirusinfection；preventivevaccine宫颈癌是较常见的妇科恶性肿瘤，严重威胁妇女的健康和生命。20世纪80年代德国科学家HaraldzurHausen首先发现人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染与宫颈癌的发生发展相关，并揭示其中高危型HPV(highriskHPV,HR-HPV)-16,18感染可引起70%以上感染者发生宫颈癌和癌前病变，而低危型HPV(lowriskHPV,LRHPV)-6,

6、-11,则主要引起生殖器疣W。HPV疫苗的成功研制，为宫颈癌的防治指引了方向。1人乳头痛病毒的致癌机制UPV基因组有3个功能区，即早期转录区(E区)，晚期转录区(L区)和上游调控区(upstreamregulatoryregion,URR)OE区由4500bp组成，编码8个早期蛋白(ElE8),参与HPVDNA复制、转录、翻译、调控和细胞转化等功能。其E6.E7蛋白基因在1X)1：!0.3877/cma.j.issn.1673-5250.2012.04.035作者单位：210046江苏南京，南京中殴药大学第一临床医学院(严虹月，常州市中医院佩KJ)通讯作者严虹月(Email：yhl987512

7、)宫颈细胞中的表达增加，产生的E6蛋白可与P53结合导致p53失活，并促进P53在细胞内降解。野生型P53是一种核蛋白.负向调节细胞生长和分化，p53的降解和失活阻碍细胞对DNA损伤的反应，而E7蛋白含有与视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastomaprotein*pRb)结合的部位。力是重要抑癌基因，直接参与细胞周期调控，从而介导被感染的细胞增殖、永生化和恶性转化。宫颈癌组织中E2结构遭破坏，解除对E6,E7的抑制作用。L区编码主要和次要衣壳蛋白L1和L2,L1序列高度保守，L2序列具有多态性，HPV主要通过内吞作用进入宿主细胞，衣壳蛋白L1和L2在此过程中发挥重要作用。URR不编码蛋白

8、，通过与转录因子的相互作用，调节HPVDNA复制、转录和早期转录区基因转录。2人乳头瘤病毒的流行病学现状目前，全世界引起HPV感染最常见的高危因素为性行为、免疫抑制、年龄、避孕方式及其他性传播疾病等。全球范围内,不论宫颈鳞癌还是腺癌，HPV16,-18,-33,-45和-31感染是宫颈癌最常见HPV类型。一项对亚洲女性宫颈病变中HPV类型分布的Meta分析表明，HPV-16,-18感染导致浸润性宫颈癌的几率为69.7%。2007年中国医学科学院对宫颈癌组织中HPV类型的检测结果显示，中国内地HPV类型分布.宫颈鳞癌组织中以HPV-16(76.7%),-18(7.8%),-31(3.2%),-5

9、2(2.2%)和-58(2.2%)感染最为常见；宫颈上皮内痛变(cervicalintraepithelialneoplasia)IHI中，则以HPV-16(68.7%),-58(12.5%),-31(7.4%),-52(6.5%)和-18(3.3%)感染最为常见。3预防性人乳头痛病毒疫苗的作用机制及安全性3.1预防性人乳头瘤病毒疫苗的作用机制2006年8月，默克公司(Merck&Co.,Inc.,美国)研制开发的预防HPV-6,-11,-16和-18的4种型别的4价疫苗(Gardasil8)获得美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministrationFDA)的上市批准。

10、既可预防由HPV-16,-18引起的宫颈癌及宫颈、外阴、阴道癌前病变.也可预防由上述4种HPV类型引起的其他宫颈、外阴及阴道病变，包括生殖器疣等。全球33个国家的一项多中心、联合试验结果显示，该疫苗对宫颈癌、癌前病变及其他生殖道疾病的预防作用可达99%100%。Gardasil®为灭菌悬液注射剂，其抗原是HPV主要衣壳蛋白的L1片段。通过柬组DNA技术，1蛋白在酵母中表达，并自我组装成为构象完整且无感染性的HPV的病毒样颗粒(virus-likcparticles,VLPs)o采用Gardasil®分别于第0,2,6个月时接种，方式为上臂三角肌区肌内注射。2007年葛兰素史

11、克公司(GlaxoSmithKline,英国)推出预防HPV-16,-18的2价疫苗(Cervarix抗原亦为HPV主要衣壳蛋白的L1片段，利用重组杆状病毒系统生产VLPs,并使用新型佐剂AS04。这一专利已用于生产乙型肝炎病毒疫苗。重组的VLPs不含HPVDNA,但其形态及抗原性与真正的HPV类似。Cervarix也分为3针于上臂三角肌区给予肌内注射，分别于第0,1,6个月接种。目前.仅上述两种HPV预防性疫苗获得美国FDA认证上市。HPV预防性疫苗的作用机制主要通过体液免疫预防HPV感染。一般以HPV主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2为靶抗原.诱发机体产生高滴度的中和抗体和有效的局部免疫反

12、应LE,以阻止HPV长期感染和重复感染。1991年，Ianfrazer和周健在实验室中获得HPV-16型VLPs,此后陆续获得其他型别的VLPs,在此基础上，针对L1的HPV预防性疫苗研制成功。由不同的真核表达系统表达的VLPs可减少减毒和灭活疫苗的不良反应；模拟天然病毒，刺激机体产生的抗体，可中和相应的天然病毒，故不会致病毒感染或诱发癌症，可安全使用。3.2预防性人乳头瘤病毒疫苗的安全性齐青掉等口刁的一项关于HPV疫苗对宫颈癌防治的Mem分析结果显示，预防性接种HPV疫苗可使CIN发生率降低95%；CINII、原位癌发生率降低67%,证实HPV疫苗可明显降低CIN及宫颈痛发生率。美国疾病控制

13、预防中心(CentersforDiseaseControlandPreventionCDC)和FDA的不良事件报告系统(vaccineadverseeventreportingsystem,VAERS)数据显示，自2006年6月8日Gardasil®被批准上市至2008年12月31日，共计超过2300万支4价HPV疫苗已在美国用于临床。而截止至2008年12月31日，VAERS共报告11916例接种HPV疫苗后发生的不良事件.但94%被认为是不严更事件，包括导致接种者头晕、晕厥、恶心、注射部位疼痛、头痛、发热及皮疹等；仅6%被认为是严重不良反应事件，包括Guillain-Barr综合

14、征，静脉血栓栓塞和死亡。但美国CDC及FDA认为上述事件与HPV疫苗无明显因果联系。此外，亦未见HPV疫苗增加相关疾病发生率的循证医学证据。4展望第二代预防性人乳头痛病毒疫苗新的第二代预防性HPV疫苗，直接添加新的HPV的VLPs类型是最直接使HPV疫苗拥有更多HPV类型覆盖面的疫苗。细菌为载体的HPV疫苗具有相对廉价和便于生产等优点，对于发展中国家具有实际意义mJ。L2编码蛋白的HPV疫苗能激发更多的交叉免疫反应,但激发的中和反应低于HPVL1编码蛋白所引起的免疫应答最新研究显示，通过采用最优化密码子的专利技术，利用更多有效的佐剂增强疫苗的免疫原性，用以亳微粒为单位的药物传递系统(drugd

15、eliverysystems,DDS)或新型较权威的佐剂，嵌合体HPV的VLPs疫苗在将来至少包含每种HPV类型的L1衣壳蛋白，并且可能制成口服疫苗，从而可在预防所有HPV感染的同时明显降低费用WW,未来HPV疫苗有希望具有预防和治疗宫颈癌及其癌前病变的双重功能。目前大量临床研究结果已证实，HR-HPV在人体内的持续与反复感染与宫颈癌的因果关系。因此早筛查、早干预、早治疗对防治宫颈癌具有重大意义。参考文献1 KirnbauerR.SchellenbachcrC.Shafti-KeramatS.etal.HBVinfectionsoftheoralandgenitalmucosa.Possibi

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23、06-30)严虹月.曾俱我.人乳头瘤病毒感染与宫颈癌的关系及其疫苗的研究进展J/CD.中华妇幼临床医学杂志：电子版，2012.8（4）：512-514.了肖'息、2011年国际输血及血液学杂志入选中国科技论文统计源、期刊暨中国科技核心期刊2011-1202.在北京国际会议中心召开的“中国科技论文统计结果发布会”上.<2011年版中国科技期刊引证报告（核心版）正式发布.继四川大学华西第二医院主办的中华妇幼临床医学杂志（电子版）>2007年被中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）收录G6892007以来，经科技部中国科学技术信息研究所组织的多项学术指标综合评定及同行专家评估

24、推荐.由四川大学华西第二医院主办的国际输血及血液学杂志于2011年被中国科技论文统计源期川（中国科技核心期刊）收录G8962011,这表明国际输血及血液学杂志已达到国家对科技期刊的高质此要求和已进入高水准科技期刊行列；同时，也为广大作者在高层次期刊发表研究成果提供了新的交流平台。2005年10月，四川大学华西第二医院为扩展输血及血液学领域的广泛交流.为该领域科研人员搭建更加迅捷的科技成果与信息传播平台将具有26年办刊历史的国际输血及血液学杂志XInternationalJournalofBloodTransfusionandHematology）（ISSN1673-419X,CN51-1693/R）从中国医学科学院输血研究所整体并入四川大学华西第二医院，杂志由卫生部主管，中华医学会、熙川大学华西第二医院、中国医学科学院输血研究所共同主办，四川大学华西第二医院擀清奎教授任总编辑。国际输血及血液学杂志