HPV疫苗研究进展

1、HPV疫苗争辩进展 天津市静海县医院 王彦 徐雅会摘要：宫颈癌致病因素是高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染。高危型HPV基因组编码三个蛋白，E5，E6和E7，E6和E7主要在高级别病变和宫颈癌中表达，并是宫颈癌恶性表型发生和形成的必要条件。疫苗的靶点是全部早期癌蛋白，因此癌蛋白E6、E7是HPV疫苗治疗的主要干预靶点。目前，国际上已有多种HPV相关疫苗进入动物和临床试验阶段，HPV疫苗将在预防HPV感染及治疗由HPV感染所引起的相关疾病方面发挥重要作用。 关键词： 人乳头瘤病毒；疫苗；进展Progress in research on human papillomavirus vaccin

2、eXU Ya-hui ,WANG Yan. Tianjin Jinghai Hospital , Tianjin 301600 ,ChinaAbstract: The risk factors of cervical cancer is the persistent infection of high-risk human papilloma virus. High-risk HPV genome encode three proteins, E5, E6 and E7. E6 and E7 are mainly expressed in high level lesions and cerv

3、ical cancer.they are the necessary condition for the occurrence and formation of malignancy. The targets of vaccine are all early oncoproteins, thus oncoprotein E6 and E7 are the main intervention targets in HPV vaccine treatment. At present, there have been a variety of HPV vaccine into animal and

4、clinical trials in the world. HPV vaccine will play an important role in prevention HPV infection and treatment the related diseases of HPV infection. Key words: human papillomavirus；vaccine； development        宫颈癌发病率居妇科恶性肿瘤首位，但由于宫颈脱落细胞学检查的普及，宫颈癌前病变及宫颈癌得到及早发觉与治疗，尤其是发达国家

5、还开展了人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗的接种，使浸润癌发病率明显削减。子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia,CIN）的诊断大大提高宫颈癌患者的生存率以及改善患者对治疗的反应1。持续的HPV感染增加癌细胞转化风险，持续高危型HPV感染可转变细胞周期，使细胞易消灭基因不稳定和致癌基因突变。在大多数状况下，免疫细胞可以清除这些感染，然而，只有一小部分的HPV感染者会进展为宫颈癌。因此免疫缺失，突变或内在的基因组不稳定性可能是导致宫颈癌的进展。现在，可以通过检测E6和E7 mRNA的表达评估宫颈癌1,2。目前已确定

6、的HPV型别有170种3。国际癌症争辩机构（IARC）进行的一项争辩显示，有超过30000的宫颈癌患者参与此项争辩，感染型别的调查结果显示：主要型别是16，18，58，33，45，31，59，39，52，35，51，56，其中HPV 16型感染> 50%，HPV 16和18感染者> 70% 1 ，说明HPV 16和18是宫颈浸润癌最常见的类型4。疫苗治疗是通过刺激细胞毒性T细胞作用于靶细胞、上调MHC-I的表达来消退或削减感染HPV的细胞，疫苗介导的免疫治疗是经过至少两个阶段直接作于癌变细胞，预防性疫苗旨在通过HPV抗体抑制HPV粘附细胞或进入细胞，从而阻挡细胞感染HPV。治疗性疫

7、苗旨在通过细胞免疫和体液免疫，削减或消退体内已受HPV感染的细胞甚至肿瘤细胞，并防止癌前病变连续恶化5。疫苗的靶点是全部早期癌蛋白，E6、 E7蛋白是 HPV 阳性的肿瘤细胞表达的癌蛋白，因此癌蛋白E6、E7是HPV疫苗治疗的主要干预靶点6。HPV E6、E7癌蛋白是目前临床争辩的热点7、8。在此，对目前疫苗争辩状况进行简洁阐述。1.蛋白质类或肽类疫苗迄今为止，几种蛋白质或肽的疫苗正在处于临床试验阶段。蛋白或肽类HPV 疫苗比其他减毒活疫苗平安，尤其是对免疫力低下者，并且 MHC 特异性不受限制，但此类疫苗细胞免疫反应弱、表达水平低。蛋白质含有全部多个HLA抗原表位，肽类疫苗的作用是通过结合不

8、同的等位基因HLA分子，进而诱导机体产生细胞毒性T细胞反应。另一方面，蛋白质类疫苗主要通过MHC-II加工抗原呈递途径，诱导初始CTL反应。蛋白质类或肽类疫苗抗原性弱，一般需要辅以佐剂，TLR感动剂9作为蛋白疫苗的佐剂。肽类疫苗不仅可以提高患者的免疫力量，而且可以破坏MHC的限制性，提高细胞毒性T细胞的反应强度。作为佐剂TLR感动剂亦可激活先天免疫和适应性免疫力量。目前，通过小鼠模型证明，肽类疫苗如TLR 9、TLR3和TLR4感动剂为佐剂，将其注入已感染HPV16的小鼠，通过利用CTL抗原打算族融合到帮助T细胞抗原打算簇或泛DR抗原打算簇，诱导小鼠产生猛烈的细胞免疫应答并抑制肿瘤细胞生长。这

9、些结果表明，肽类疫苗以树突状细胞为帮助靶点是可行的。最新争辩，TLR感动剂聚肌苷酸胞苷酸和CD8+T细胞表位的HPV 16 E7（aa49-57）通过调整单克隆性抗CD40共刺激分子，清除小鼠癌症模型中HPV感染的肿瘤细胞10。Granadillo 等11争辩证明，HPV 16 E7肽类疫苗可诱导小鼠猛烈的 T 细胞反应并抑制肿瘤细胞的生长。很多临床试验证明，蛋白质类或肽类疫苗平安性良好，毒性低，但免疫反应和临床效果存在不全都性，疫苗需要加强进一步改进。此外，肽类疫苗稳定，制备简洁，易于生产，且具有很高的平安性。争辩的重点是解决肽类疫苗的主要限制性，即如何有效保持肽类疫苗的低抗原性，还能加强其

10、抗原呈递力量，增加免疫应答。争辩证明，肽类疫苗免疫耐受的HPV16感染细胞，CD4+、CD25+、Foxp3+调整性T细胞的数目明显增多12，而Foxp3+T细胞的存在与肿瘤免疫受损有关，因此，可通过干扰免疫系统的负调整机制来增加免疫应答。一项随机对比临床试验II期争辩表明，HPV16型高级别CIN患者经这种疫苗治疗后，特异性T细胞数目明显增多，证明白肽类疫苗的有效性13。2.细菌或病毒载体疫苗细菌，如乳酸乳球菌，干酪乳杆菌，沙门氏菌和芽孢杆菌卡介苗；病毒载体包括牛痘病毒（VV），腺病毒，腺相关病毒，-病毒载体，和它的衍生物，都已被作为活载体，此类活载体疫苗可引起较强的抗原特异性免疫反应。病毒

11、载体用于HPV抗原的表达中，如腺病毒，-病毒和牛痘病毒。牛痘病毒是历史上第一个治疗性HPV疫苗的病毒载体。最近禽病毒已经进展成为疫苗开发的新载体。虽然禽病毒的复制被限制在鸟类体内，但大多数哺乳动物细胞允许禽病毒进入，并可转基因表达禽病毒，而且其疫苗具有免疫的非交叉反应，因此避开了与既往感染天花的患者发生交叉免疫反应。禽痘病毒具有较好的免疫原性，争辩证明，禽痘病毒载体疫苗可以抑制C57BL6小鼠宫颈癌细胞HPV16 E7的表达，并可诱导特异性的 CTL 反应14，进而抑制肿瘤的生长。在另一项争辩中，表达E6和E7抗原、IL-2的重组牛痘病毒疫苗（TG4001/R3484）对CIN 23进行疗效评

12、价，结果显示，观看6个月有10例受试者（48%）病变减轻，观看12个月，8例CIN 2 / 3的患者的宫颈上皮内瘤变消逝，而且也检测不出HPV16感染15。3.联合疫苗高危型HPV持续感染，导致HPV-DNA整合到宿主基因，是引起宫颈肿瘤的重要缘由16，然而，只有一小部分的HPV感染者会进展为宫颈癌。在大多数状况下，免疫细胞可以清除这些感染，说明患者局部微环境在病情进展中有重要作用，联合疫苗就是旨在转变病变局部免疫反应，增加HPV的清除力量，阻断HPV感染，其主要通过放疗或化疗，使病变局部细胞处于同一细胞周期，增加免疫反应，诱导肿瘤细胞凋亡。Tseng等17在临床前争辩中建立了试验模型，利用H

13、PV疫苗联合低剂量放疗有效治疗了肿瘤。此外，还有临床前模型证明18,19,20，利用化疗药物与DNA疫苗联合有效的治疗HPV感染，如低剂量的环磷酰胺可转变局部免疫力量，消退持续低危型HPV感染。此疫苗主要适应人群为健康人，从发病的源头入手，有期望成为预防宫颈癌的首选疫苗。因此，HPV疫苗的研制已转向放疗和化疗的联合方法。展望近10年，HPV疫苗光辉的应用前景使HPV疫苗的争辩进展迅猛，很多疫苗已完成/期临床试验，预备进行更深化的争辩。但其临床副作用、对环境的平安性，如何优化载体等，是目前争辩亟待解决的问题。因此，要研制出一种抱负的HPV治疗疫苗并在临床广泛应用尚需时日。参考文献1.Woodma

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