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1、癫痫型脑病的基因争辩进展 摘要:癫痫性脑病(epileptic encephalopathies,EEs)是癫痫性特别导致进展性脑部功能障碍,是一种儿童期常见的脑部疾病,以多种严峻的癫痫症候群为特征的神经系统功能紊乱性疾病。EES病因尚不明确,多数争辩将病因指向癫痫基因,本文在查阅大量国内外文献资料基础上综述癫痫基因的争辩进展。关键词:癫痫型脑病;基因;突变Genetic research advances in epileptic encephalopathyAbstract: epileptic encephalopathy (epileptic encephalopathies, EEs

2、) is epileptic defect in advanced brain dysfunction, is a common childhood disease of the brain, is characterized by a variety of severe epilepsy syndrome function disorder of the nervous system.The etiology of EES is not clear. Most studies point to epilepsy genes. This paper reviews the research p

3、rogress of epilepsy genes based on a large number of domestic and foreign literature.Keywords: epilepsy encephalopathy;Genes;mutationEEs是发生在婴儿和儿童的严峻痉挛性疾病,首次发病多见儿童、青年时期,男性高于女性1,癫痫儿童死亡率是成人的10倍2,然而癫痫型脑病的病因、发病机制仍不格外明确3,年龄依靠性是EES的共同特征,早发性癫痫性脑病(early-onset epileptic encephalopathies,EOEE)包括早发性肌阵挛脑病(early

4、myoclonic epileptic encephalopathy,EMEE)、大田原综合征(Ohtahara syndrome,OS)、婴儿恶性游走性部分性癫痫(malignant migrating partial seizures in infancy,MMPSI)、West综合征及Dravet综合征。目前临床仍局限于对症治疗,近年来的争辩将癫痫病因指向基因突变和全基因拷贝数变异,虽然缺乏精确的数据和对应的基因型-表型关系,但是随着基因检测技术的不断提高,对癫痫型脑病基因争辩渐渐明朗,目前发觉多种基因变异可导致癫痫型脑病的发生。1.癫痫型脑病的基因争辩 EEs主要是由于癫痫发作或者癫痫

5、间隙频繁放电引起,婴幼儿时期的癫痫型脑病影响大脑发育,突触可塑性形成以及神经环路形成,可导致认知、运动功能发育迟缓,智力发育迟缓、孤独症等严峻神经系统后遗症。有争辩显示70%的癫痫病因与遗传因素有关4,目前癫痫基因争辩进展速度较快,有一部分基因筛查已经在临床开展。基因争辩技术从早期的微阵列技术进展到二代基因测序技术,现代的全外显子测序(whole-exome sequencing,WES)与全基因组测序,加速了癫痫基因的检出率,对癫痫基因争辩供应有益的挂念,基于目标捕获的WES 技术将为EES基因争辩供应有力证据5。从遗传学的角度来看,有几十个基因与EEs相关,而且到目前为止,很难找到一个共同

6、机制来解释EEs6。1.1 STXBP1突触融合蛋白结合蛋白1基因(STXBP1)位于9q34.1编码STXBP1蛋白,遗传方式为显性遗传,在神经元中表达,调整神经元钙通道敏感性,负责突触间神经递质的释放,促进突触囊泡的沉淀与膜融合,参与突触囊泡循环。STXBP1致EES机制为该蛋白质通过结合syntaxin-1A(STX1A)调整突触小泡融合和神经递质释放,转变其构象并调整SNARE复合物【7】。在蛋白质水平,该突变导致STXBP1的结构域3b和结构域2的部分完全丢失。STXBP1(munc18 - 1)突变与各种类型的癫痫有关,目前已发觉的STXBP1基因突变有32个杂合突变类型,主要发生

7、在生命早期。Milh等8对52位早期癫痫脑病患儿进行基因筛查,MRI脑皮质检查和阴性代谢筛查,记录标准脑电图和视频脑电图,52例患儿中包括38例Ohtahara综合征,结果发觉5种新的STXBP1突变,全部消灭突变的患者都表现出Ohtahara综合征,提示STXBP1基因突变是Ohtahara综合征的可能病因。Saitsu9-10同样在患有Ohtahara综合征中发觉STXBP1突变,另一项争辩显示Ohtahara综合征患儿在婴儿晚期癫痫发作停止、脑电图表现为阵发性活动继而消灭快节律,猛烈提示STXBP1基因突变。然而Deprez等11在106例癫痫发作性脑病患者中发觉了6例STXBP1畸变,

8、没有一例STXBP1基因突变被诊断为Ohtahara综合征,由此可见STXBP1在Ohtahara综合征的特异性并不明确。1.2 CDKL5细胞周期蛋白依靠性蛋白激酶样-5(Cyclin-dependent kinase like 5,CDKL5)位于Xp22.13,其基因特别导致早期癫痫性脑病,主要累及女童,以生命早期难治性惊厥为特点,随着年龄增加可消灭Rett样症状,例如咬手指等刻板动作、自闭症、大脑发育缓慢、睡眠障碍、过度换气等,MRI可见白质内高强信号。CDKL5致EES机制目前尚无定论,CDKL5基因突变在女性早期癫痫脑病患儿中发病率为9-28%12-13。Melani14对6例EE

9、s患儿进行视频脑电图监测和基因检测,其中2例患有癫痫性痉挛,4例患有固定型简单的癫痫发作模式,5例患儿CDKL5基因特别,CDKL5特别患儿均为女童。虽然CDKL5为X染色体基因,但是在部分男性癫痫脑病患儿中也发觉CDKL5基因突变,Liang Jao-Shwann15对125例EEs患者进行基因检测发觉5%的男性患者和14%的癫痫性脑病女性患者有CDKL5转变, Bahi-Buisson12认为表型异质性与基因突变的性质或位置无关,或与x染色体失活的模式有关,Liang Jao-Shwann15认为女性CDKL5基因特别频率高于男性缘由可能为女性有两个X染色体。1.3 SPTAN1SPTAN

10、1基因位于9q33.3-q34.11,在调整突触结构稳定性、脊髓和运动神经的髓鞘化发育过程中发挥重要作用。SPTAN1特别在West syndrome(WS)中被发觉,患儿伴有髓鞘形成削减,不良的视觉留意力,以及发育迟缓。Campbell16争辩了10位9q34.11区域的DNA拷贝数丢失的儿童,10位患儿中4例为EES,10位儿童都表现出中重度语言障碍,3例消灭斜视,10例肌张力减退,部分消灭张力亢进或共济失调,10例患者均消灭中至重度自闭倾向,6例MRI示脑部发育不良,其中1例髓鞘发育迟缓,2例小垂体,3例Chiari一类畸形,脑电图显示1例多病灶特别放电,7例中度生理缺陷,1例小脑患者,

11、1例胃肠道畸形,基因检测显示5位患儿9q34.11区域SPTAN1杂合子内缺失,提示SPTAN1突变与早期的顽固性癫痫发作之间的因果关系。Saitsu17报道了日本两例患有早期严峻痉挛的儿童,两名患儿的脑MRI显示严峻的脑血管萎缩,白质削减,脑干、脑组织发育不全,胼胝体削减,在三个被试者中,1个SPTAN1和STXBP1杂合,临床表现与STXBP1突变的患儿相像,如早期的痉挛,脑电图抑制-爆发模式,之后过渡到West syndrome,严峻发育迟缓,提示SPTAN1突变导致癫痫型脑病,可能的机制为病理聚合/血红蛋白形成和特别轴突起始段完整性受损造成SPTAN1突变。1.4 ARX A

12、RX基因染色体位于Xp22.13,ARX蛋白不仅把握神经节内隆起的氨基丁酸能神经元的切向迁移,而且还可以诱导从皮层下的脑室区的径向迁移18。ARX基因变异主要累及男孩,至今已有44种不同的突变类型被报道,常见于Ohtahara综合征或早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)抑制裂开,Ohtahara综合征是最严峻和最早的与年龄相关的癫痫性脑病,该综合征的特点是早期发作性痉挛,与严峻持续的突发活动模式有关,导致了癫痫顽固性发作和严峻的智力迟钝。ARX致EES突变的机制尚不清楚,Pavone19在Ohtahara综合征患儿中发觉了至少4种基因的特异性突变,其蛋白产物在较低的大脑神经元和神经元间发挥必不行少的

13、功能,包括线粒体呼吸链在与EIEE无关的个体中被识别:(1)Xp22.13(EIEE - 1变异)的ARX(与aristaless关联的)homeobox基因;(2)Xp22(eiee - 2变种)CDKL5(SYK9)基因;(3)11p15.5(eiee - 3变种)的SLC25A22(GC1)基因;(4)Stxbp1(munc18 - 1)基因9q34 - 1(eiee - 4变种)。Shin18争辩了一个X连接无脑回伴有生殖器特别的婴儿,发觉该患儿大脑氨基丁酸能神经元亚群中消灭ARX基因突变,同时在神经元细胞迁移标志物化学反应试验中发觉含有谷氨酸脱羧酶和钙蛋白的细胞在新皮质中明显削减。1

14、.5 PCDH19粘附蛋白19基因(Protocadherin 19,PCDH19,OMIM number 300460),在神经元高度表达的跨膜蛋白,可能参与调整钙离子依靠细胞粘附和神经元的连接,至今作用机制不明。PCDH19和SCN1A突变的患者有格外相像的临床特征,包括早期发热或不伴发热,发育缓慢和语言、行为障碍,认知退化,可导致多态性癫痫发作,特殊是罕见的肌阵痉挛,主要累及女性,男性也可发病。Depienne Christel20在Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)患儿中发觉一名男性患儿PCDH19基因的染色体Xq22.1的半合子缺失,同时在11名女性患者中发觉

15、9个不同的点PCDH19基因突变(4个错义和5个剪切突变),提示PCDH19在癫痫性脑病中起着重要的作用。2.其它基因 KCNQ2和KCNQ3基因突变对家族性新生癫痫(BFNS)具有肯定的影响,Sarah21对80例不明缘由癫痫发作及相关精神运动阻滞患者进行KCNQ2和KCNQ3突变分析,8例(10%,8/80)消灭异合KCNQ2突变。SCN1A基因是一种最常见的突变的人类癫痫基因,尽管有超过1200种不同的突变报告,但仍旧很难画出清楚的基因型表型关系图。Harkin22在188名患有Dravet综合征患者中发觉隐源性多灶性癫痫(22%)的特殊子组(共5例)中有3例发生SCN1A突变,SCN1

16、A突变表现型的特征是早期的多焦点发作和认知力量下降,提示Dravet综合征的诊断增加SCN1A检测。Usluer23等人在土耳其SCN1A基因的突变筛查中发觉两名不明缘由癫痫型脑病患者中存在SCN1A突变,提示SCN1A突变与多种表型之间存在联系,SCN1A为建立了一种快速有效的大基因突变检测方法供应可能。田小娟24等人对547例Dravet综合征患儿进行进行SCN1A基因突变筛查,69.3%患儿SCN1A基因发生突变,其中92.9%为新生突变,仅7.1%位遗传性突变,提示SCN1A基因突变与Dravet综合征的发生有亲密骨关系,该基因突变以新生突变为主,在Dravet综合征患儿中应进行SCN

17、1A基因突变检测,有助于早期诊断。SCN2A基因突变可导致Dravet综合征,婴儿痉挛症、新生儿良性家族性惊厥、全面性癫痫伴热性惊厥附加症等多种癫痫综合征。SCN8A、CACNB4和SCN9A被认为发挥调整子的作用,这些基因的突变通常和其他癫痫表型相关,溶质载体家族 25 / 22、膜关联鸟苷酸激酶反转 2( MAGI2)、叉头框G1基因(FOXG1、肌细胞增加因子2C(MEF2C)、GRIN1、GRIN2A、STK9等编码的蛋白参与前脑发育和突触传递功能,与EEs表型存在亲密的关系,但是由于基因突变的多效性及异质性,缺乏灵敏度和特异性报道。3.全基因组拷贝数变异(rare copy numb

18、er variants, CNVs)CNVs(删除和重复)已经成为癫痫的重要危急因素,CNVs可导致最具破坏性且往往是病因不明的癫痫。Heather等25对315例癫痫病患者进行了评估,并对其进行了高密度、外聚焦、全基因组寡核苷酸阵列的争辩发觉25例(7.9%)携带罕见的CNVs,可能导致其表型,至少有50%明显或有可能致病性,在7q21和2例相同重复的患者中发觉了2例有重叠缺失的患者,其重复部位为16p11.2,同样在没有患有癫痫性脑病的突变人群中发觉罕见的CNVs,提示罕见的CNVs在癫痫性脑病中的重要性。4.基因检测WES技术是利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕获并富集后进行高

19、通量测序的基因组分析方法,WES彻底转变了诊断癫痫性脑病的方式26,用于确定未分类的EOEEs致病基因突变27。WES技术不仅有利于神经发育疾病的诊断,还有助于发觉癫痫型脑病的发生气制,明确致病的突变基因。由于EEs的临床分型和基因分型繁多、简单,同种基因突变可致多种临床表型,同样同一临床表型可能由多种突变基因导致。因此EEs诊断基因检测基础上应当认真筛选临床分型,临床上若消灭生命早期癫痫性痉挛,肌阵挛性发作、抗药性癫痫,不明缘由癫痫持续状态、发育缓慢甚至停止,癫痫伴运动障碍,生殖器、器官畸形,脑电图呈爆发抑制、高度失律,影像检查无脑回,胼胝体、髓鞘化特别、脑萎缩应考虑基因突变。5.小结与展望

20、综上,EEs与多种相关基因变异存在亲密、简单的关系,由于目前技术局限仍旧缺乏对基因-临床表型的认知,EEs在临床分型和基因检测时存在诸多困难,加之医疗诊断水平、技术、设备的不完善,EEs患儿仍有多数得不到有效救治。因此,留意对EEs病因、病机的争辩、加强产前检查、围产期检查、降低EEs患儿诞生率可有效降低患儿家庭负担和社会负担,信任随着基因检测技术,如高通量基因检测技术、WES技术的不断提高,为EEs患儿基因背景供应进一步加深了解的可能,基因变异的机制和种类会渐渐被发觉。参考文献:1Sillanpää M1, Lastunen S, Helenius H

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