长效CCB在肾性高血压治疗中的应用

1、整理ppt中山大学附属第一医院长效长效CCBCCB在肾性高血压治疗中的应用在肾性高血压治疗中的应用 整理pptMDRD（Modification of Diet in Renal disease)研究：1996年美国对1795例CKD患者高血压发生的流行病学调查l CRF黑人人群中，高血压发病率为93%；l CRF白人人群中，高血压发病率为81%；l 肾小球疾病引起的CRF人群中，高血压发病率为85%；l 由小管间质性疾病引起的CRF人群，高血压发病率63%；l2 CRF人群，高血压发病率为65%；l2 CRF人群，高血压发病率为90%；肾性高血压的流行病学调查整理ppt高血压是导致ESRD的

2、重要原因慢性肾衰原发病患者比例糖尿病31.0%高血压27.0%肾小球肾炎14.0%阻塞性尿路疾患5.7%多囊肾(疾)病3.6%其他5.7%未知13.0%整理ppt27%ESRD患者以高血压首诊透析患者的首次诊断情况糖尿病50.1%高血压高血压27%肾小球肾炎13%其他10%United States Renal Data System. Annual data report. 2000.患者人数Projection95% CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240每千名患者发

3、病人数整理ppt我国约40% IgA肾病患者伴发高血压1987年1月至1999年12月于301医院住院，经肾活检确诊的IgA肾病患者, 共540 例血压标准140/90 mmHg庄永泽，陈香美等，FJ Medical Journal Vo l123, No13 2001.01020304050男性患者患病情况女性患者患病情况总人群发病比例39.62%整理ppt慢性肾脏病与多种常见病密切相关冠心病中风高血压高血压高血糖高血脂高尿酸肥胖整理ppt血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116 119r =0.69; P13

4、0/85140/90GFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mm Hg)未治疗的高血压Mogensen CE. J Intern Med. 2003 Jul; 254(1):45-66.整理ppt SBP降低 肾衰事件降低 2-15mmHg 35%16-20mmHg 40%20mmHg 60%Arch Intern Med 1993;s76-s71整理pptJ Am Coll Cardiol.1996;27;1214-1218Arch Intern Med 1993;s76-s71降低%良好的血压控制使各种并发症发生率显著下降Fata/Non-fatal Deaths Fata/No

5、n-fatal-52-38-35-21-16-60-50-40-30-20-100CHFStrokes LVHCVDCHD events整理pptUKPDS：严格血压控制的益处Tight Control %Risk ReductionP valueAny diabetes-related end point240.0046Diabetes-related deaths320.019Heart failure 560.0043Stroke440.013Myocardial infarction21NSMicrovascular disease370.0092JKPDS Group.BMJ.199

6、8;317:703-7131148例2型DM，随访9年Average BP lowered to 144/82mmHg(control: 154/87mmHg) 整理ppt高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压：肾脏损伤的关键因素之一 高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时伴有高血压的慢性肾病患者同时伴有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素损伤损伤高血压高血压蛋白尿蛋白尿其他其他蛋白尿蛋白尿其他其他高血压高血压GFR肾衰肾衰整理ppt慢性肾病高血压的慢性肾病高血压的3 3大降压治

7、疗目标大降压治疗目标1.严格控制血压严格控制血压目标血压：目标血压：130/80 mmHg如果蛋白尿如果蛋白尿1g/天天：目标血压则更低目标血压则更低2.保护肾脏，延缓肾病进展保护肾脏，延缓肾病进展3.降低心血管疾病危险降低心血管疾病危险整理ppt收缩压收缩压(mm Hg)平均使用的降压药物个数平均使用的降压药物个数1UKPDS144ABCD132MDRD127HOT139AASK127研研 究究234IDNT 140Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 2004;44:431-438 Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:

8、851-860.(N=758)(N=237)(N=432)(N=6262)(N=1146)(N=540)整理pptCCBCCB拥有最多的联合治疗方案拥有最多的联合治疗方案: : 权威权威指南的声音指南的声音Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.整理ppt众多证明ACEI/ARB优于对照组的临床试验中，CCB在其中起了重要作用：RENNAL：77.9%联用CCBMICROHOPE： 46.3%联用CCBJuliana CN, et al. Diabetes Care. 2004;27:874-9. N Engl J Med. 2000;342:145

9、-53.整理pptCCBCCB肾脏保护作用的争论肾脏保护作用的争论 没有肾脏保护作用 扩张入球动脉使肾小球滤过压增加 没有非血流动力学作用 ？整理pptDHP/CCB：主要扩张入球小动脉：主要扩张入球小动脉肾血管球肾血管球Bowman囊囊入球入球 小小动脉动脉出球小动脉出球小动脉Bowman囊囊肾血管球肾血管球入球入球 小小动脉动脉出球小动脉出球小动脉ACEI：扩张入球和出球小动脉：扩张入球和出球小动脉肾小球压肾小球压白蛋白排泄率白蛋白排泄率整理pptCCBCCB对出入球小动脉作用的对出入球小动脉作用的新新证据证据Koichi Hayashi,et al.Circulation Researc

10、h.2007;100:342-353.通常的观点通常的观点CCB主要扩张入球小动脉主要扩张入球小动脉肾小球压力肾小球压力对肾小球产生不利影响对肾小球产生不利影响新证据新证据(2007年发表年发表)不同不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，对出、入球小动脉的作用不同，取决于取决于CCB作用的作用的Ca2+通道亚型通道亚型整理ppt不同不同CCBCCB对钙离子通道亚型的作用对钙离子通道亚型的作用 肾小球分布的电位门控性钙离子通道主要有L、N、T、P/Q几个亚型。 L型受体主要分布于入球小动脉血管平滑肌 N型受体分布于控制入球和出球小动脉收缩的神经末梢 氨氯地平能同时作用于L、N型钙通道的CCB，所

11、以它能同时抑制入球和出球小动脉血管平滑肌的收缩，降低肾小球内压 而同样作为二氢吡啶类CCB的某些药物，则只能高选择性的作用于L亚型钙通道，因此只能舒张入球小动脉，有增加肾小球内压的可能。整理pptL-型型Ca 2+通道通道仅分布于入球小动脉仅分布于入球小动脉钙离子通道亚型的分布钙离子通道亚型的分布 & CCB作用的区别作用的区别整理ppt 氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡 硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡小动脉直径改

12、变小动脉直径改变(%)(mg/kg/min)动脉直径动脉直径 (%)时间时间(分分)氨氯地平研究氨氯地平研究硝苯地平研究硝苯地平研究整理pptCCB 肾脏保护作用的机制肾脏保护作用的机制改善肾血流动力学，CCB一般不会导致高灌注 全身有效降压背景下肾小球内灌注压明显下降 CKD时入球动脉已代偿性扩张 CCB以扩张入球小动脉为主，但也不同程度扩张出球小动脉 动物模型证明用CCB后肾小球跨膜压并不上升Epstein M. Cardiovascular Drug Reviews, 1994,12:344-356整理pptCCBCCB对肾脏保护作用的机制对肾脏保护作用的机制非血流动力学作用 减少肾脏肥

13、大 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用 减少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着Epstein M. Cardiovascular Drug Reviews, 1994,12:344-356整理ppt氨氯地平抵抗系膜细胞的增殖氨氯地平抵抗系膜细胞的增殖* *对照对照Angll氨氯氨氯地平地平贝那贝那普利普利缬沙坦缬沙坦氨氯氨氯+贝纳贝纳 氨氯氨氯+缬缬200015001000500（）（） Chinese J of Hypertension 2002,10(2) 159-162* * * * 氨氯地平有效抑制氨氯地平有效抑

14、制Ang 引起的肾小球系膜细胞肥大引起的肾小球系膜细胞肥大 联合用药：联合用药：CCB+ACEI/ARB 疗效比单用显著疗效比单用显著3 H-亮氨酸结合率亮氨酸结合率整理pptJens Kristian Madson JK ;Nephrol Dial Transplant 1998；13: 2327-34对照组非洛地平组RPF：肾血浆流量GFR：肾小球滤过率6周12周6周12周300250150200RPF (ml/min )100300250150200100N=31N=30P0.05N=27N=24P0.01N=24P=0.05GFR (ml/min）5040302050403020N=3

15、1N=30N=27NS原因：CsA肾EC直接毒性ET为主的缩血管物质释放Ca+内流细胞内Ca+高血压肾损伤内皮细胞 CCBCCB对肾脏保护作用对肾脏保护作用环孢霉素A肾毒性整理pptCCB对肾脏保护作用对肾脏保护作用造影剂肾毒性造影剂肾毒性造影剂造影剂肾血管强烈收缩肾血管强烈收缩对肾小管上皮直接毒性对肾小管上皮直接毒性肾灌注ARFCCB：可以使肾血管扩张：可以使肾血管扩张抑制抑制Ca+内流后，对肾小管内流后，对肾小管EC有保护作用有保护作用对造影剂导致的ARF的保护作用整理pptCCB对肾脏保护作用对肾脏保护作用急性肾小管坏死急性肾小管坏死 缺血缺血-毒素毒素肾小管上皮细胞损伤旁分泌旁分泌（T

16、GF-，HGF，IGF-1）内分泌内分泌（HGF）自分泌自分泌（ IGF-1，EGF，HGF，），）肾小管上皮细胞再生 细胞分化和形态发生肾功能恢复CCB急性肾衰肾小管上皮细胞增殖修复途径抑制Ca+内流整理pptCCBCCB在在CKDCKD高血压治疗中的地位高血压治疗中的地位 严格控制血压 保护肾脏延缓肾脏疾病进展 降低心血管疾病的危险是CKD高血压治疗的三大目标整理ppt高质量降压高质量降压: : 强效强效氨氯地平氨氯地平治疗时间治疗时间5年年4.2年年5.5年年3.2年年病人数病人数18102 15245192574728基线血压基线血压146/84mmHg155/88mmHg164/95

17、mmHg163/92mmHg整理ppt氨氯地平高质量降压氨氯地平高质量降压: : 强效强效非洛地平缓释片非洛地平缓释片5-20mg氨氯地平氨氯地平5-10mg24小时动态收缩压下小时动态收缩压下降值降值(mmHg)两种药物治疗两种药物治疗8周后的周后的24小时动态收缩压下降值小时动态收缩压下降值整理ppt56810121416182022024657080901101201301405:00-11:00 am氨氯地平高质量降压氨氯地平高质量降压: : 持久持久整理pptVALUE研究研究24小时动态血压亚组小时动态血压亚组(n=695):服药后服药后24小时内缬沙坦组小时内缬沙坦组 vs.氨氯

18、地平组收缩压差值氨氯地平组收缩压差值Ole Lederballe Pedersen et al.Journal of Hypertension 2007, 25:707712给药后时间给药后时间(小时小时)氨氯地平高质量降压氨氯地平高质量降压: : 持久持久整理ppt氨氯地平有效控制多种肾脏疾病患者血压氨氯地平有效控制多种肾脏疾病患者血压血压达标率血压达标率(%)血压达标标准：血压达标标准：收缩压收缩压整理pptCCBCCB在在CKDCKD高血压治疗中的应用高血压治疗中的应用 保护肾脏，延缓CKD进展 改善肾脏血流 延缓有效肾小球滤过率eGFR的降低 减少血肌酐和血尿酸 减少尿蛋白 对抗CsA

19、、阿霉素、高草酸的副作用 对抗系膜细胞的增殖作用整理ppt氨氯地平有效改善肾血流灌注氨氯地平有效改善肾血流灌注 在这项接受一氧化氮合成酶抑制剂在这项接受一氧化氮合成酶抑制剂(L-NMNA)的试验中的试验中(n=57)，两组患者分别，两组患者分别 口服氨氯地平和缬沙坦口服氨氯地平和缬沙坦氨氯地平显著改善氨氯地平显著改善eNO合成障碍高血压患者的肾血流灌注合成障碍高血压患者的肾血流灌注p=NSp=NS基线基线基线基线 治疗后治疗后治疗后治疗后缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平整理ppt氨氯地平改善氨氯地平改善CsACsA引起的肾血管收缩引起的肾血管收缩 Margriet R,et al. Hyperte

20、nsion, 1995;25(1):77-81氨氯地平除降压外，有效改善氨氯地平除降压外，有效改善CsA引起的肾血管收缩，引起的肾血管收缩，改善肾血流灌注。改善肾血流灌注。ACEI没有这种作用没有这种作用CsA是肾移植术后常用的免疫抑制剂，可是肾移植术后常用的免疫抑制剂，可明显收缩肾血管，引起明显收缩肾血管，引起GFR和和ERPF的下的下降从而使降从而使70%的患者血压升高的患者血压升高整理ppt氨氯地平改善氨氯地平改善CsACsA引起的肾移植患者肾引起的肾移植患者肾血流动力学改变血流动力学改变N=20 CsA+安慰剂安慰剂 CsA+氨氯地平氨氯地平CsA合用氨氯地平后，肾移植患者的肾血流动力

21、学明显改善合用氨氯地平后，肾移植患者的肾血流动力学明显改善肾血管阻力肾血管阻力(mmHg mL/min)有效肾血浆有效肾血浆流量流量(mL/min)肾小球滤肾小球滤过率过率(mL/min)平均动脉压平均动脉压(mmHg)P0.5P0.5整理pptl多种通过细胞色素多种通过细胞色素P-450P-450代谢的代谢的CCB ,CCB ,联用联用CsACsA时需要调整剂量时需要调整剂量l对于服用对于服用CsACsA的高血压肾移植患者，的高血压肾移植患者，5-10mg/5-10mg/天的氨氯地平可有效天的氨氯地平可有效降低血压，并不影响降低血压，并不影响CsACsA的分布和代谢的分布和代谢第0天(安慰剂

22、)第28天(氨氯地平)最大浓度Cmax,g/L564.3150.9592.4162.4峰值时间Tmax,h2.401.512.601.96曲线下面积AUC,gL-1h19854492059474Cmax/AUC, h-10.280.0360.290.071整理ppt氨氯地平有效改善利尿剂引起的氨氯地平有效改善利尿剂引起的GFRGFR暂时降低暂时降低 噻嗪类利尿剂引起服药后噻嗪类利尿剂引起服药后4-6h4-6h内肾小球滤过率内肾小球滤过率(GFR)(GFR)暂暂 时性降低，服用氨氯地平可明显改善时性降低，服用氨氯地平可明显改善GFRGFR的暂时下降的暂时下降4-6hGFR4-6hGFR下降水平下

23、降水平( (治疗起点为治疗起点为100%)100%)整理pptALLHAT:ALLHAT:氨氯地平有效保护肾功能氨氯地平有效保护肾功能* p0.05 vs 氯噻酮氯噻酮整理ppt* p0.05 vs 氯氯噻噻酮酮*ALLHAT:ALLHAT:氨氯地平有效保护肾功能氨氯地平有效保护肾功能整理ppt* p0.001 vs 氯氯噻噻酮酮ALLHAT:ALLHAT:氨氯地平有效保护肾功能氨氯地平有效保护肾功能整理ppt氨氯地平保护心脏移植患者的肾功能氨氯地平保护心脏移植患者的肾功能肌酐清除率变化肌酐清除率变化2) 氨氯地平氨氯地平/安慰剂逐渐加量治疗安慰剂逐渐加量治疗1年，氨氯地平组心脏移植患者的年，

24、氨氯地平组心脏移植患者的肌酐清除率变化明显少于安慰剂组肌酐清除率变化明显少于安慰剂组整理ppt氨氯地平（氨氯地平（n=9）ACEI（n=6）ACEI（n=3）氨氯地平（氨氯地平（n=4）中度肾功能不良中度肾功能不良重度肾功能不良重度肾功能不良氨氯地平有效维持肌酐清除率氨氯地平有效维持肌酐清除率 氨氯地平治疗一年后，中、重度肾功不全患者的肌酐氨氯地平治疗一年后，中、重度肾功不全患者的肌酐清除率无明显变化清除率无明显变化 整理pptVALUEVALUE：血尿酸：血尿酸373373394373360365370375380385390395400缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平基线基线基线基线实验结束实

25、验结束实验结束实验结束血尿酸血尿酸( mol/L) 氨氯地平有效保护患者肾清除血尿酸的功能氨氯地平有效保护患者肾清除血尿酸的功能整理ppt Mario Velussi,et al. Diabets,1996;45:216-222白蛋白排泌率基线 第三年西拉普利氨氯地平 N=9*基线 第三年N=9 氨氯地平显著改善高血压合并非胰岛素依赖性糖尿病患氨氯地平显著改善高血压合并非胰岛素依赖性糖尿病患者微白蛋白尿者微白蛋白尿整理pptNS尿蛋白尿蛋白(g /day)NS2610 29123112 3519尿素氮尿素氮(mg/dL)NS 重度肾衰组重度肾衰组NS34.310.1 30.78.5 中度肾衰组

26、中度肾衰组肌酐倒数肌酐倒数102NS2.20.7 2.50.8*血肌酐血肌酐(mg/dL)P值值ACEI (n=12)氨氯地平组氨氯地平组(n=16)整理ppt氨氯地平保护肾脏氨氯地平保护肾脏, , 联合联合ACEIACEI更有效减少蛋白尿更有效减少蛋白尿整理ppt高草酸摄入加用氨氯地平间质纤维化草酸钙结晶氨氯地平防止高草酸摄入引起的肾损伤氨氯地平防止高草酸摄入引起的肾损伤高草酸组的肾间质出现明显的纤维化(绿色)，而加用氨氯地平组的纤维化程度较轻；高草酸摄入组的肾间质区可见大量的草酸钙结晶，肾小管形态破坏严重，而加用氨氯地平组未见明显的草酸钙结晶。染成绿色的组织很多，纤维化严重染成绿色的组织很

27、少，纤维化轻微大量草酸钙结晶，小管结构破坏未见结晶，小管形态正常整理ppt 氨氯地平氨氯地平减少脑卒中更多减少脑卒中更多P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.整理ppt氨氯地平减少冠心病事件更多氨氯地平减少冠心病事件更多P=0.031P=0.009Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.整理ppt络活喜络活喜 更多获益更多获益: : 显著减少心肌梗死显著减少心肌梗死76543210VALUE研究:络活喜比缬沙坦更显著降低致死及非致死性心肌梗死危险%Julius S et al. Lancet 2004; 363: 20222031.20042004整理ppt氨氯地平为糖尿病肾病提供更多心血管保护氨氯地平为糖尿病肾病提供更多心血管保护 Tomas Berl et al. Ann Intern Med. 2003;138:542-549.整理ppt不同不同CCBCCB差别很大差别很大Clive Rosendorff et al