冠心病治疗指南的新思考

1、与时俱进：冠心病治疗指南的新思考明确长效钙通道阻滞剂在冠心病治疗中的地位世界心脏联盟主席 Philip A. Poole Wiilson 教授Philip A. Poole Wiilson 教授是英国Simon Marks心脏基金会的心脏病学教授，伦敦大学帝国理工学院国立心肺研究所心血管学科主任，伦敦Brompton & Harefield 皇家医院的名誉顾问医师。Poole Wiilson教授于1994年至1996年任欧洲心脏病学协会主席，2003年至2005年任世界心脏联盟主席。他在许多机构工作过，如卫生部，医学研究委员会（MRC），英国心脏基金会（BHF）和大不列颠联合王国维康基

2、金会。他是多个顶级杂志的编委，许多大型临床试验指导或监测委员会的主席或成员。2001年他被巴黎Sante学院授予2001年度Le Prix 欧洲医学奖。1. 动脉粥样硬化世界各国卫生系统的日益增长的巨大负担动脉粥样硬化是一个长期慢性复杂的病变过程，从最初的泡沫细胞演变成最后复杂的脂肪斑块直至斑块破裂，通常要经历数十年的病理过程。随着生活水平的提高及不健康的饮食习惯，近年来血管粥样硬化疾病逐渐成为欧美发达国家的主要死亡原因（图1）。同时在中国，这也是一个不可忽视的卫生问题。根据2002年国际卫生统计报告，38的中国人死于心血管疾病，心血管疾病逐渐成为世界各国卫生系统日益增长的巨大负担。图1：各国

3、3574岁男性主要死亡原因统计2. 降压药物在冠心病领域的重要临床试验ACTION研究对于冠心病患者来说，钙通道阻滞剂（CCB）是一类既能够缓解胸痛症状同时又能够改善冠心病进程的药物，这一点已经为ALLHAT、VALUE以及INSIGHT试验所证实。但是1995年，Furberg CD等人在Circulation杂志发表了一篇关于短效CCB临床研究的荟萃分析，结果显示，短效CCB会增加冠心病患者的总死亡率，并且与剂量相关。作者指出短效CCB具有共同的性质，包括：加重心肌缺血、负性肌力作用、致心律失常作用、促胃肠道出血作用以及会造成显著的低血压，由此引发了学术界对CCB类药物长期使用安全性的争论

4、。为了证明CCB本身的安全性，需要一个长期大型的临床试验，ACTION试验正是在这种背景下被提出。ACTION，即A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS，试验的首要目的是评价硝苯地平控释片（拜新同®）与安慰剂相比对接受当代冠心病强化治疗的稳定型心绞痛患者无心血管事件生存率的影响，这是第一项针对稳定型心绞痛患者的安慰剂对照临床试验。3. ACTION研究方法及主要终点ACTION试验在1996年11月至1998年12月间，共入选了7 665名冠心病患者。入选患者为年龄35岁，病情稳定超过1个

5、月的已确诊为冠心病，左室射血分数>40，同时能进行门诊随访的患者。一级有效性终点包括全因死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、心力衰竭、致残性脑卒中以及外周血管再通治疗的联合事件发生率。一级安全性终点为全因死亡、心肌梗死和致残性脑卒中的联合事件发生率。4. ACTION研究的结果4.1 硝苯地平控释片在指南规定的冠心病强化治疗基础上进一步降低血压在基础降压治疗之上，硝苯地平控释片进一步降低收缩压6mmHg以及舒张压3mmHg。由于对照组同时在按照指南要求积极进行降压治疗，所以硝苯地平控释片的降压效果令人印象深刻。同时我们可以看到对照组的平均心率减少了1次/分，这可能是由于对照组较硝苯地平控释片组

6、使用了更多的受体阻滞剂所致。4.2 硝苯地平控释片治疗冠心病的安全性得到证实在ACTION试验预先设定的研究终点中，硝苯地平控释片在不影响一级安全性和有效性终点的前提下，显著减少了二级终点事件的发生。这个结果对于硝苯地平控释片在冠心病患者中长期使用安全性的质疑，提供了一个有力的回答。Furberg曾经在他的荟萃分析中认为CCB会增加患者心梗的发生，但是ACTION试验的结果证明这个推断是错误的，在ACTION试验中，硝苯地平控释片并没有额外增加冠心病患者心梗的风险（图2）。图2：ACTION试验单独终点统计4.3 硝苯地平控释片可以显著减少合并高血压的冠心病患者一级终点事件在基线状态具有高血压

7、患者中，硝苯地平控释片的临床益处体现的更加明显。与对照组相比，硝苯地平控释片显著降低一级终点事件13（P0.015）。硝苯地平控释片对于基线高血压患者明显的临床益处说明目前的高血压治疗策略并不完美，这个试验结果有助于重新定义冠心病合并高血压患者的治疗标准。4.4 硝苯地平控释片显著减少稳定型心绞痛患者行冠状动脉造影及CABG的需要试验结果显示：与对照组比较，硝苯地平控释片显著减少了冠心病患者行冠状动脉造影（18，P <0.0001）以及CABG（21，P0.0021）的需要，这是由于硝苯地平控释片具有降压之外的抗心绞痛、改善内皮功能、延缓动脉粥样硬化的进程和心肌保护作用。另外，试验中观察

8、到外周血管事件的增加正是因为硝苯地平控释片缓解了心绞痛患者的胸痛症状，从而使得患者活动增多导致的，这从另一个方面说明了硝苯地平控释片缓解冠心病患者临床症状的作用。4.5 硝苯地平控释片显著减少稳定型心绞痛患者新发心衰29在ACTION试验中，一个令人惊喜的试验结果是：硝苯地平控释片显著降低了冠心病患者新发心衰达29(P =0.015)。本试验诊断心衰的标准十分严格，是由独立的事件委员会确诊。而以前的研究统计中可能包含了一些外周水肿的病例，导致过高的报告了心衰例数。心衰减少的原因可能是因为硝苯地平控释片不仅降低了血压，而且改善了冠脉的灌注，进而减少了缺血事件发作的次数，运动耐量的改善及伴随症状的

9、缓解都有助于提高患者的依从性。5. 谨慎分析临床试验的意义在ACTION试验公布结果之后，许多心血管专家对ACTION试验提出了质疑。他们提出在ACTION试验中，硝苯地平控释片显著降低了治疗组的血压达6/3mmHg，但是似乎并没有降低相应程度的心血管事件，并且对血压反应敏感的卒中结果与对照组相比也没有显著差异，这是否是硝苯地平控释片疗效不佳的表现呢？要回答这个问题，首先让我们回顾一下近年来所有的降压药物大型临床试验中，收缩压对心血管事件影响的荟萃分析，我们可以看到ACTION试验的数据并没有处于其他试验之外。这说明在ACTION试验中硝苯地平控释片在降压的同时降低了相应程度的心血管事件，与其

10、他降压药物的心血管试验并无不同（图3）。图3：近年降压药物大型临床试验收缩压与心血管事件发生荟萃另外我们应该注意到ACTION试验对于卒中的定义是非常严格的，这一点与其它的冠心病临床试验有很大的不同。在ACTION试验中使用了致残性卒中的评价指标，致残性卒中的定义为：自急性卒中发作之日30日之后患者仍然存在一个以上的器官功能障碍或30日内因卒中而死亡。如果我们象其他的冠心病临床试验一样将所有卒中及TIA都纳入分析，我们就可以发现，硝苯地平控释片治疗组的卒中显著减少了28（P0.00063）。所以对于临床试验的结果分析需要谨慎，仅仅依靠试验结果而不看具体事件的定义是不可取的。6. ACTION试

11、验中发现的与冠心病危险程度相关的独立危险因素在ACTION试验中我们发现了3个与冠心病患者预后相关的3个独立危险因素，它们是：年龄、射血分数以及白细胞计数。在主要危险因素中出现白细胞计数，我认为这和动脉粥样硬化本身是一个慢性炎症过程相关。7. 治疗冠心病的理想选择硝苯地平控释片ACTION试验证实：硝苯地平控释片是安全的。在所有冠心病患者中，硝苯地平控释片能够降低：冠脉造影18；冠脉旁路手术21；死亡、临床事件及介入治疗的联合发生率21；新发心衰29；卒中22。心绞痛伴高血压的患者应该长期使用硝苯地平控释片治疗。ACTION试验证实硝苯地平控释片（拜新同®）是一个安全有效、理想的冠心病治疗药物。8. PooleWilson教授个人的冠心病指南：根据多年临床实践和临床试验结果，我认为硝苯地平控释片（拜新同®）是一个安全有效的冠心病治疗药物。它不仅能够缓解胸痛症状，同时能够改善冠心病预后。ACTION试验的揭晓使我们对长效钙通道阻滞剂在冠心病治疗领域地位的认识达到一个新的高度。我对冠心病治疗指南的建议如下：