促红细胞生成素的作用

1、促红细胞生成素的作用良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质供应并排除代谢产物基本保证。各种原因引起组织器官血液灌注量减少时常发生缺血性损伤，而缺血的组织、器官经恢复血流灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤（ischemi-a-reperfusion injury）。肝缺血再灌注损伤(Hepatic ischemia reperfusion injury  HIRI)是肝脏外科手术期间非常重要的并发症，一些长时间的肝脏大手术尤其是肝脏移植手术往往会存在肝脏缺血的过程1，同时肝缺血再灌注损伤还可以影响肝切除后肝脏的再生及肝功能的

2、恢复，因此，如何进行围术期的肝脏保护研究，合理用药，防治肝脏缺血再灌注损伤将具有重要的临床意义。 肝缺血再灌注损伤主要产生机制主要为（1）氧自由基生成：（2）钙超载的损伤作用；（3）细胞凋亡；（4）炎性介质的释放；（4）kupffer细胞激活及中性粒细胞的聚集、黏附并活化，增强与内皮细胞黏附2 ；（5）内皮素（ET）和一氧化氮（NO）浓度的失衡；（6）血小板激活因子的作用；（7）微循环功能障碍等。HIRI是由于各种机制相互影响，综合作用的结果。促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素，是一种含唾液酸的酸性蛋白。人类EPO基因位于7号染色体长臂22区

3、，相对分子量为34，000，有4个糖基化位点。自从1989年美国Amgen公司3在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin, rHuEPO）, 其理化性质和生物学活性与天然内源性红细胞生成素相同。EPO 通过与靶细胞上特异性的EPO 受体(erythropoietin receptor，EPO-R)结合发挥生物效应。传统认识中，EPO 是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化和成熟的内分泌激素，对机体供氧状况发挥重要的调控作用。随着近年来研究不断深入，对于 EPO 的认识产生了一次革命性的飞跃，EPO 还可表现出非促红细胞

4、生成作用。最近的研究4认为EPO是一种由缺氧诱导因子( hypoxia-inducibh factor, HIF)家族诱导产生的多功能细胞因子超家族成员,对于多种器官均有保护作用5。研究已经发现，EPO 不仅在肾脏和肝脏中分泌，而且在脑、卵巢、输卵管、子宫和睾丸都有 EPO 的分泌，而 EPO 受体在骨髓的红细胞的前体细胞（erythroidprecursors）、巨核细胞（megakar -yocytes）、内皮细胞、脑的一些区域培养的神经元细胞以及胎盘、肾脏、心脏、肝脏均有表达。现有研究显示：rHuEPO 可与机体各处的 EPO-R 受体结合，发挥器官保护作用。目前，国内外研究报道，rHu

5、EPO 对心、脑、肾等的 IRI 有保护作用，尤其对心、脑缺血再灌注损伤研究较多，而对肝脏的IRI的保护作用研究较少。研究表明促红细胞生成素除能调节红细胞生成以增加组织供氧外，还具有抗氧化、抗凋亡、抗炎及促进血管生成的作用，在对肝脏缺血再灌注损伤的保护具有一定的生物学机制。1、清除自由基，抗氧化作用。氧自由基的产生是肝IRI产生的重要机制之一。中性粒细胞粘附于内皮细胞后,呼吸爆发产生大量氧自由基，它不仅引起内皮细胞介导的血管舒张功能障碍，还对炎性细胞具有很强的趋化作用，进一步加重炎症反应的恶性循环过程，最后导致心肺等重要器官等功能的严重损伤。超氧化物歧化酶(Super Oxide Dismut

6、ase, SOD)量下降及MDA水平上升是氧自由基损伤的依据。实验表明EPO能增强脑中超氧化物歧化酶、谷光甘肽过氧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶的活性6下调肝丙二醛（MDA）水平7。 王砚青等8使用EPO对大鼠心肌IRI模型进行研究，发现EPO能降低心肌组织MDA含量，增加心肌组织谷光甘肽过氧化酶（GSH-PX）及SOD活性。2、减轻钙超载研究表明EPO 可通过调节Ca2 + 内流发挥作用。当EPO 与EPOR 结合后, EPOR 即被激活并直接作用于Ca2 + 通道,通过去极化抑制Ca2 + 内流,从而减少了突触小泡释放的谷氨酸盐对神经细胞的损伤9。王砚青等8使用EPO对大鼠心肌IRI模型进行研

7、究，同时发现促红细胞生成素显著降低再灌注室性心律失常的发生，明显减轻缺血一再灌注对心肌超微结构的损伤，对大鼠 MIRI 有明显的保护作用，其机制可能与减轻氧自由基及钙超载损害有关。3、 抗凋亡作用凋亡是在一定病理生理条件下的程序性死亡,在各种损伤中占重要地位。研究表明EPO 是一种抗凋亡因子,能抑制血管内皮因子发生凋亡，刺激内皮前体细胞有丝分裂，诱导细胞间质金属蛋白酶-2的产生，并促进血管的的形在。Koury 等10报道EPO 调节红细胞生成的一种主要机制就是防止红系祖细胞凋亡。此外EPO 还具有减少神经元11 、心肌细胞12 、肾小管上皮细胞13 、视网膜神经节细胞(RGCs) 1

8、4 、血管内皮细胞15及人乳腺癌细胞(MCF27) 16 凋亡的作用,其机制与保持线粒体膜稳定、上调bcl22 、bcl2X(L) 以及下调caspase23有关。4、 抗炎作用：EPO 能减少许多致炎因子的释放、减轻炎性细胞的浸润从而发挥重要的抗炎作用。Villa 等17 报道EPO 能显著减少脑梗死区内的致炎因子如干扰素2、TNF2、IL26 等的释放,减轻炎性细胞如星形细胞及小胶质细胞的浸润;Brines 等18报道在鼠实验性的自身免疫性脑脊髓炎及鼠钝器脑外伤模型中,EPO能明显减轻神经炎症反应; Patel 等19报道EPO 预处理能减少肾缺血/ 再灌注损伤中白细胞的浸润;

9、Sezgin 等7研究肝缺血/ 再灌注损伤时发现EPO预处理能减少血TNF2a 、IL-2从而减轻肝脏的组织病理损害。5、促进血管生成作用维护血管结构和功能在各种损伤修复中占重要的地位。血管生成主要是由血管内皮生长因子(vascular endothelial growth-factor,VEGF)介导的。大量表达的VEGF与血管内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶结合，进一步触发细胞内的下游级联信号通路，启动血管生成。EPO 能通过促进血管内皮细胞增生和增加基质金属蛋白酶- 2 生成, 介导早期血管生成以及促进细胞分化,同时介导晚期血管生成20。而且EPO 在促进毛细血管生成的同时并不削弱细胞之间紧

10、密连接, 因而不会增加渗出21。下午13：0017：00B实行不定时工作制的员工，在保证完成甲方工作任务情况下，经公司同意,可自行安排工作和休息时间。312打卡制度.1公司实行上、下班指纹录入打卡制度。全体员工都必须自觉遵守工作时间，实行不定时工作制的员工不必打卡。.2打卡次数：一日两次，即早上上班打卡一次，下午下班打卡一次。.3打卡时间：打卡时间为上班到岗时间和下班离岗时间； .4因公外出不能打卡：因公外出不能打卡应填写外勤登记表,注明外出日期、事由、外勤起止时间。因公外出需事先申请，如因特殊情况不能事先申请，应在事毕到岗当日完成申请、审批手续，否则按旷工处理。因停电、卡钟（工卡）故障未打卡

11、的员工，上班前、下班后要及时到部门考勤员处填写未打卡补签申请表，由直接主管签字证明当日的出勤状况，报部门经理、人力资源部批准后，月底由部门考勤员据此上报考勤。上述情况考勤由各部门或分公司和项目文员协助人力资源部进行管理。.5手工考勤制度.6手工考勤制申请：由于工作性质，员工无法正常打卡（如外围人员、出差），可由各部门提出人员名单，经主管副总批准后，报人力资源部审批备案。.7参与手工考勤的员工，需由其主管部门的部门考勤员(文员)或部门指定人员进行考勤管理，并于每月26日前向人力资源部递交考勤报表。.8参与手工考勤的员工如有请假情况发生，应遵守相关请、休假制度，如实填报相关表单。.9 外派员工在外

12、派工作期间的考勤,需在外派公司打卡记录;如遇中途出差,持出差证明,出差期间的考勤在出差地所在公司打卡记录;3.2加班管理定义加班是指员工在节假日或公司规定的休息日仍照常工作的情况。A现场管理人员和劳务人员的加班应严格控制，各部门应按月工时标准，合理安排工作班次。部门经理要严格审批员工排班表，保证员工有效工时达到要求。凡是达到月工时标准的，应扣减员工本人的存休或工资；对超出月工时标准的，应说明理由，报主管副总和人力资源部审批。 B因员工月薪工资中的补贴已包括延时工作补贴，所以延时工作在4小时（不含）以下的，不再另计加班工资。因工作需要，一般员工延时工作4小时至8小时可申报加班半天，超过8小时可申

13、报加班1天。对主管(含)以上管理人员，一般情况下延时工作不计加班，因特殊情况经总经理以上领导批准的延时工作，可按以上标准计加班。.2员工加班应提前申请，事先填写加班申请表，因无法确定加班工时的，应在本次加班完成后3个工作日内补填加班申请表。加班申请表经部门经理同意，主管副总经理审核报总经理批准后有效。加班申请表必须事前当月内上报有效，如遇特殊情况，也必须在一周内上报至总经理批准。如未履行上述程序，视为乙方自愿加班。.3员工加班，也应按规定打卡，没有打卡记录的加班，公司不予承认；有打卡记录但无公司总经理批准的加班，公司不予承认加班。.4原则上，参加公司组织的各种培训、集体活动不计加班。.5加班工

14、资的补偿：员工在排班休息日的加班，可以以倒休形式安排补休。原则上，员工加班以倒休形式补休的，公司将根据工作需要统一安排在春节前后补休。加班可按1：1的比例冲抵病、事假。加班的申请、审批、确认流程.1加班申请表在各部门文员处领取，加班统计周期为上月26日至本月25日。.2员工加班也要按规定打卡，没有打卡记录的加班，公司不予承认。各部门的考勤员(文员)负责加班申请表的保管及加班申报。员工加班应提前申请，事先填写加班申请表加班前到部门考勤员(文员)处领取加班申请表，加班申请表经项目管理中心或部门经理同意，主管副总审核，总经理签字批准后有效。填写并履行完审批手续后交由部门考勤员(文员)保管。.3部门考

15、勤员（文员）负责检查、复核确认考勤记录的真实有效性并在每月27日汇总交人力资源部，逾期未交的加班记录公司不予承认。下午13：0017：00B实行不定时工作制的员工，在保证完成甲方工作任务情况下，经公司同意,可自行安排工作和休息时间。312打卡制度.1公司实行上、下班指纹录入打卡制度。全体员工都必须自觉遵守工作时间，实行不定时工作制的员工不必打卡。.2打卡次数：一日两次，即早上上班打卡一次，下午下班打卡一次。.3打卡时间：打卡时间为上班到岗时间和下班离岗时间； .4因公外出不能打卡：因公外出不能打卡应填写外勤登记表,注明外出日期、事由、外勤起止时间。因公外出需事先申请，如因特殊情况不能事先申请，

16、应在事毕到岗当日完成申请、审批手续，否则按旷工处理。因停电、卡钟（工卡）故障未打卡的员工，上班前、下班后要及时到部门考勤员处填写未打卡补签申请表，由直接主管签字证明当日的出勤状况，报部门经理、人力资源部批准后，月底由部门考勤员据此上报考勤。上述情况考勤由各部门或分公司和项目文员协助人力资源部进行管理。.5手工考勤制度.6手工考勤制申请：由于工作性质，员工无法正常打卡（如外围人员、出差），可由各部门提出人员名单，经主管副总批准后，报人力资源部审批备案。.7参与手工考勤的员工，需由其主管部门的部门考勤员(文员)或部门指定人员进行考勤管理，并于每月26日前向人力资源部递交考勤报表。.8参与手工考勤的

17、员工如有请假情况发生，应遵守相关请、休假制度，如实填报相关表单。.9 外派员工在外派工作期间的考勤,需在外派公司打卡记录;如遇中途出差,持出差证明,出差期间的考勤在出差地所在公司打卡记录;3.2加班管理定义加班是指员工在节假日或公司规定的休息日仍照常工作的情况。A现场管理人员和劳务人员的加班应严格控制，各部门应按月工时标准，合理安排工作班次。部门经理要严格审批员工排班表，保证员工有效工时达到要求。凡是达到月工时标准的，应扣减员工本人的存休或工资；对超出月工时标准的，应说明理由，报主管副总和人力资源部审批。 B因员工月薪工资中的补贴已包括延时工作补贴，所以延时工作在4小时（不含）以下的，不再另计

18、加班工资。因工作需要，一般员工延时工作4小时至8小时可申报加班半天，超过8小时可申报加班1天。对主管(含)以上管理人员，一般情况下延时工作不计加班，因特殊情况经总经理以上领导批准的延时工作，可按以上标准计加班。.2员工加班应提前申请，事先填写加班申请表，因无法确定加班工时的，应在本次加班完成后3个工作日内补填加班申请表。加班申请表经部门经理同意，主管副总经理审核报总经理批准后有效。加班申请表必须事前当月内上报有效，如遇特殊情况，也必须在一周内上报至总经理批准。如未履行上述程序，视为乙方自愿加班。.3员工加班，也应按规定打卡，没有打卡记录的加班，公司不予承认；有打卡记录但无公司总经理批准的加班，

19、公司不予承认加班。.4原则上，参加公司组织的各种培训、集体活动不计加班。.5加班工资的补偿：员工在排班休息日的加班，可以以倒休形式安排补休。原则上，员工加班以倒休形式补休的，公司将根据工作需要统一安排在春节前后补休。加班可按1：1的比例冲抵病、事假。加班的申请、审批、确认流程.1加班申请表在各部门文员处领取，加班统计周期为上月26日至本月25日。.2员工加班也要按规定打卡，没有打卡记录的加班，公司不予承认。各部门的考勤员(文员)负责加班申请表的保管及加班申报。员工加班应提前申请，事先填写加班申请表加班前到部门考勤员(文员)处领取加班申请表，加班申请表经项目管理中心或部门经理同意，主管副总审核，

20、总经理签字批准后有效。填写并履行完审批手续后交由部门考勤员(文员)保管。.3部门考勤员（文员）负责检查、复核确认考勤记录的真实有效性并在每月27日汇总交人力资源部，逾期未交的加班记录公司不予承认。下午13：0017：00度。全体员工都必须自觉遵守工作时间，实行不定时工作制的员工不必打卡。.2打卡次数：一日两次，即早上上班打卡一次，下午下班打卡一次。.3打卡时间：打卡时间为上班到岗时间和下班离岗时间； .4因公外出不能打卡：因公外出不能打卡应填写外勤登记表,注明外出日期、事由、外勤起止时间。因公外出需事先申请，如因特殊情况不能事先申请，应在事毕到岗当日完成申请、审批手续，否则按旷工处理。因停电、

21、卡钟（工卡）故障未打卡的员工，上班前、下班后要及时到部门考勤员处填写未打卡补签申请表，由直接主管签字证明当日的出勤状况，报部门经理、人力资源部批准后，月底由部门考勤员据此上报考勤。上述情况考勤由各部门或分公司和项目文员协助人力资源部进行管理。.5手工考勤制度.6手工考勤制申请：由于工作性质，员工无法正常打卡（如外围人员、出差），可由各部门提出人员名单，经主管副总批准后，报人力资源部审批备案。.7参与手工考勤的员工，需由其主管部门的部门考勤员(文员)或部门指定人员进行考勤管理，并于每月26日前向人力资源部递交考勤报表。.8参与手工考勤的员工如有请假情况发生，应遵守相关请、休假制度，如实填报相关表单。.9 外派员工在外派工作期间的考勤,需在外派公司打卡记录;如遇中途出差,持出差证明,出差期间的考勤在出差地所在公司打卡记录;3.2加班管理定义加班是指员工在节假日或公司规定的休息日仍照常工作的情况。A现场管理人员和劳务人员的加班应严格控制，各部门应按月工时标准，合理安排工作班次。部门经理要严格审批员工排班表，保证员工有效工时达到要求。凡是达到月工时标准的，应扣减员工本人的存休或工资；对超出月工时标准的，应说明理由，报主管副总和人力资源部审批。 B因员工月薪工资中的补贴已包括延