肿瘤标志物在肺癌的应用改版

1、关于肿瘤标志物在肺癌关于肿瘤标志物在肺癌的应用改版的应用改版第一页，共40页幻灯片肺癌定义 肺癌是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，绝大多数起源于支气管粘膜上皮，或起源于腺体或肺泡上皮。第二页，共40页幻灯片流行病学 发达国家肺癌发病率，在男性占常见恶性肿瘤首位，女性占第二、三位甚至首位 WHO报告：肺癌居癌症死因第一位 我国肺癌居癌症死因第三位，城市居第一，农村居第四位 肺癌的5年生存率低于15%，在814% 确诊时85%已为晚期第三页，共40页幻灯片CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.肺癌的流行病学肺癌的流行病学第四页，共40页幻灯片CA CANCER J CLIN

2、2011;61:212236.肺癌的流行病学肺癌的流行病学男性死亡率第五页，共40页幻灯片CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.肺癌的流行病学肺癌的流行病学女性死亡率第六页，共40页幻灯片危险因素 吸烟 benzopyrenebenzopyrene 吸烟指数吸烟指数 主动与被动吸烟主动与被动吸烟 职业危害 石棉石棉 石棉与吸烟有协同致癌作用石棉与吸烟有协同致癌作用 空气污染 outdoor pollution indoor pollution 电离辐射 既往肺部疾病 结核病尤其结核瘢痕者结核病尤其结核瘢痕者 肺梗塞肺梗塞 支扩支扩 结节病结节病 硬皮硬皮病病 肺间质纤

3、维化肺间质纤维化 慢性脓肿慢性脓肿 遗传因素 其它 饮食与营养饮食与营养 维生素维生素A A 第七页，共40页幻灯片肺癌肺癌 主要的肺癌类型：主要的肺癌类型： 小细胞肺癌（SCLC）：25% 浸润性高，生长迅速，疾病早期通过淋巴结转移到远处脏器 非小细胞肺癌（NSCLC）：75% 组织学亚型：腺癌、鳞癌和大细胞肺癌（LCLC）；手术是唯一 治愈方案 治疗取决于肺癌的组织学分型：治疗取决于肺癌的组织学分型： 非小细胞肺癌早期和其他肺转移瘤（单一病灶）大部分手术切除 晚期NSCLC，小细胞肺癌和多处肺转移癌选择放疗或（和）化疗第八页，共40页幻灯片肺癌诊断方法： 胸部X线检查 CT 仿真内窥镜成像

4、 MRI PET（正电子发射计算机体层扫描技术） ECT (单点子发射计算机断层显像） 痰脱落细胞检查 痰标本4-6次为宜 SCLC细胞学与组织病理学符合率最高，鳞癌次之，腺癌最低 支气管镜检查 诊断 治疗 经胸壁细针穿刺活检 纵隔镜 胸腔镜 其他细胞或病理检查 开胸肺活检 免疫及血清学检查第九页，共40页幻灯片肺癌的诊断肺癌的诊断常用诊断常用诊断 胸部影像学检查： 鉴别NSCLC和SCLC非常必要 鉴别诊断可疑肺部肿块和性质不明的肺结节对选择治疗方案非常重要*病情不稳定或条件不允许、无法开展病理检查，可辅助明确组织学类型CYFRA21-1、 NSE 、和、和proGRP 辅助明确肺癌的组织学

5、类型并指导治辅助明确肺癌的组织学类型并指导治疗方案的选择疗方案的选择第十页，共40页幻灯片肺癌的肿瘤标志物肺癌的肿瘤标志物 肺癌可产生多种肿瘤标志物：肺癌可产生多种肿瘤标志物：癌胚抗原（ CEA ）神经元特异性烯醇化酶（ NSE ）细胞角蛋白片段19 （ CYFRA 21-1 ）胃泌素释放肽前体（ProGRP）鳞状细胞癌抗原（ SCC ）NSE和ProGRP仅由SCLC产生，具有鉴别诊断作用，因临床原因或医疗条件限制不能活检时更具特别意义。第十一页，共40页幻灯片肺癌常用的肿瘤标志物（肺癌常用的肿瘤标志物（EGTM/NACBEGTM/NACB）肿瘤标志肿瘤标志生物学特性生物学特性分子量分子量临

6、床应用临床应用NSENSE烯醇化酶的二聚体烯醇化酶的二聚体87KD87KD小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤分泌肿瘤CEACEA糖蛋白糖蛋白180KD180KD肺癌、胃肠肿瘤及其他腺癌肺癌、胃肠肿瘤及其他腺癌CYFRA21-1CYFRA21-1细胞角蛋白片段细胞角蛋白片段191930KD30KD肺癌和膀胱癌肺癌和膀胱癌SCCSCC肿瘤抗原肿瘤抗原T4T4的糖蛋的糖蛋白片段白片段48KD48KD鳞癌鳞癌CA125CA125糖蛋白糖蛋白200KD200KD肺癌、卵巢癌肺癌、卵巢癌ProGRPProGRP胃泌素释放肽前体胃泌素释放肽前体30KD30KD小细胞肺癌

7、小细胞肺癌第十二页，共40页幻灯片细胞角蛋白片段细胞角蛋白片段1919 （CYFRA21-1CYFRA21-1）生理学和生物化学特点特点细胞角蛋白是上皮中间纤维丝亚基的结构蛋白;广泛分布在正常组织表面, 如层状或鳞状上皮中在恶性上皮细胞中,激活的蛋白酶加速了细胞降解，使得大量角蛋白片段 释放入血已明确20种不同的细胞角蛋白多肽，可用于肿瘤病理的分化完整的细胞角蛋白多肽几乎不溶，片段可溶，因此可在血清中检测细胞角蛋白片段-19，Cytokeratin 19 Fragment (分子质量约为30KD）,能与两株单克隆抗体KS19.1和BM19.21特异结合故称为CYFRA21-1（由于癌症分泌入血

8、，非小细胞肺癌常见） 第十三页，共40页幻灯片细胞角蛋白细胞角蛋白1919片段（片段（CYFRA21-1CYFRA21-1）适应症和临床应用非小细胞肺癌非小细胞肺癌 (NSCLC(NSCLC）-肺部病灶性质不明，CYFRA21-1水平30 ng/mL提示原发性支气管肺癌-对早期和晚期NSCLC均有明确的预后预测价值，血清水平高提示肿瘤处于进展期且预后差-初治的阶段，CYFRA 21-1可预测治疗反应 -监测NSCLC，可早期发现初治的复发病例-治疗有效，血清水平迅速回落并恢复至正常范围-水平升高则提示疾病进展，通常早于临床症状或影像学检查其他癌其他癌-肝癌或其他转移性肝癌：监测化疗的疗效（如选

9、择性的内照射（SIRT）或化学栓塞（TACE）-在泌尿系统、胃肠道和妇科肿瘤中也可见其水平升高第十四页，共40页幻灯片神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（NSENSE）生理学和生物化学性质性质烯醇糖酵解神经元特异性同工酶，分子量约为80 kD3个免疫源性不同的，和亚基形成不同的二聚体异构体，亚型和，也被称为神经元特异性烯醇化酶（NSE）或-烯醇。主要在神经元以及神经内分泌细胞来源的肿瘤中出现高表达，如 -小细胞肺癌（SCLC） -神经母细胞瘤透析患者，白血病可导致透析患者，白血病可导致NSE水平升高水平升高第十五页，共40页幻灯片神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（NSENSE

10、）适应症和临床应用小细胞小细胞 (SCLC) (SCLC)80%的SCLC出现高浓度（100ng/mL) 结合可疑肺部包块，提示SCLC的高度可能 辅助辅助SCLCSCLC的鉴别诊断：的鉴别诊断：NSCLC：CYFRA 21-1优于NSE监测SCLC进展，早期发现首次治疗后复发的病例；用于化疗的疗效监测： 第一个治疗周期后，肿瘤细胞坏死可导致NSE水平暂时升高 第一个治疗周期末期其血清水平在1周内快速下降 水平升高提示复发用于SCLC的治疗监测： 诊断灵敏度：93%；阳性预测值：92%神经母细胞瘤神经母细胞瘤 62%的患儿血清水平30ng/mL ，NSE的升高程度与疾病分期和生存期密切相关其他

11、癌其他癌脱羧细胞瘤、胰腺癌、胃癌、结直肠癌或乳腺癌出现中度升高有报道14%的局限期癌和46%的转移性肾癌水平升高第十六页，共40页幻灯片胃泌素释放肽前体（胃泌素释放肽前体（ProGRPProGRP）生理学和生物化学特点特点 胃泌素释放肽（GRP）是一个重要的调节因子胃肠激素和哺乳动物对应的两栖类蛙皮素 调节胃粘膜释放胃泌素 GRP受体在SCLC中高表达并广泛分布在哺乳动物的神经系统、胃肠道和呼吸道 前蛋白原裂解出一个信号肽之后，经过呈递形成含有27个氨基酸的GRP和含有6868个氨基酸的个氨基酸的proGRPproGRP GRP GRP在血清中的半衰期短，仅为在血清中的半衰期短，仅为2 2分钟

12、分钟血浆中难以检测GRP 使用免疫检测法检测proGRP，其在血液中半衰期较长第十七页，共40页幻灯片胃泌素释放肽前体（胃泌素释放肽前体（ProGRPProGRP）适应症和临床应用SCLC高特异性的肿瘤标志物（少数NSCLC也出现浓度异常，但其浓度 明显低于SCLC）血清浓度与肿瘤侵润范围相关浓度150 pg/mL提示SCLC的可能性高达93%ProGRP和NSE联合应用，SCLC检出的灵敏度提高至60-70%建议在以下临床实践中应用： -疑似支气管肿瘤 -SCLC的鉴别诊断 -肺结节的鉴别诊断 -怀疑肿瘤诱发的多神经病变 -SCLC和神经内分泌癌的随访和治疗监测对于对于SCLC，ProGRP

13、 不能代替不能代替NSE，约，约15-20%的肺癌仅表达的肺癌仅表达ProGRP 或或 NSE第十八页，共40页幻灯片肿瘤标志物在肺肿瘤标志物在肺癌的应用癌的应用肺癌的诊断与鉴别诊断肺癌组织学分型与分期 肺癌治疗疗效的监测 肺癌的预后评估第十九页，共40页幻灯片肺癌的诊断与鉴别诊断肺癌的诊断与鉴别诊断合理的选择肿瘤标志物组织学类型组织学类型发生频率发生频率治疗前治疗前治疗和复发监测治疗和复发监测未知CYFRA21-1、NSE、ProGRP、CEA根据组织学类型而定非小细胞肺癌 -腺癌-鳞状细胞癌-大细胞癌约占75%30-40%20%15%CYFRA21-1 和 CEASCCCYFRA21-1

14、和 CEA CYFRA21-1 和/或 CEASCCCYFRA21-1 和/或 CEA 小细胞肺癌约占25%ProGRP、NSEProGRP 和/或 NSE第二十页，共40页幻灯片肿瘤标志物与肺癌的诊断肿瘤标志物与肺癌的诊断NSCLC肺癌的诊断和鉴别诊断 肺癌、肺部良性疾病和健康人CYFRA21-1的水平有显著性差异 肺部不能明确诊断的病灶，如果伴有检测结果的增高（大于30ng/mL），预示患原发性支气管肺癌的可能相当高 CYFRA21-1的水平还可以反应病灶内部是否形成空洞空洞 Satoh H, et al. Lung Cancer. 2005;48(1):151-2. 第二十一页，共40页

15、幻灯片肿瘤标志物与肺癌的组织分型肿瘤标志物与肺癌的组织分型CYFRA21-1与肺癌鳞癌相关性最高Zaeska M, et al. Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):14-20.第二十二页，共40页幻灯片肿瘤标志物与肺癌的分期肿瘤标志物与肺癌的分期CYFRA21-1与肺癌的TNM分期相关Karnak D, et al. Lung. 2001;179(1):57-65.第二十三页，共40页幻灯片肿瘤标志物与肺癌的诊断肿瘤标志物与肺癌的诊断NSE用于小细胞肺癌的诊断 小细胞未分化肺癌的NSE水平最高， NSE对SCLC的诊断具有较高的特异性和灵敏度，灵敏度高达93%

16、，阳性预测值高于92% NSE水平随着肿瘤分期的升高而增高，广泛期肺癌患者NSE水平明显高于局限期患者的水平1.Fizazi K, et al. J Cancer, 1998, 82 (6): 2161-21682. 蔡燕燕, 等. 中国肿瘤. 2007第二十四页，共40页幻灯片肿瘤标志物与肺癌的鉴别诊断肿瘤标志物与肺癌的鉴别诊断ProGRP与SCLCProGRP 特异性=95%鉴别非恶性肺疾病的敏感性=86.5%鉴别其他类型的肺癌的敏感性=83.8%广泛期ProGRP的水平高于局限期有转移的proGRP的水平高于无转移肺癌Hye-Ran Kim et al J Korean Med Sci

17、2011; 26: 625-630 第二十五页，共40页幻灯片ProGRP在非恶性肺疾病、非小细胞肺癌和小细胞肺癌的水平分布ProGRP对SCLC诊断有很好的特异性M Takadal., et al. British Journal of Cancer (1996) 73, 1227-1232肿瘤标志物与肺癌的鉴别诊断肿瘤标志物与肺癌的鉴别诊断ProGRP与SCLC第二十六页，共40页幻灯片肺癌治疗的监测肺癌治疗的监测肿瘤标志物的意义 用于疗效监测的肿瘤标志物： 肿瘤标志物的初始水平肿瘤标志物的初始水平可作为治疗监测的相关标志，并可作为肿瘤治疗后监测的基础水平 治疗完成后的肿瘤标志物浓度下降可

18、用于初步评估残留肿瘤组织和肿瘤完全消除的程度 治疗前升高而于治疗后明显下降明显下降： 是一个重要的预后良好的指标 治疗后肿瘤标志物的浓度不下降或下降很少不下降或下降很少： 预示着肿瘤治疗不完全或存在多发性肿瘤第二十七页，共40页幻灯片肺癌治疗的监测肺癌治疗的监测理想的变化月月初始浓度高初始浓度高. .治疗响应，减少治疗响应，减少缓解，低浓度缓解，低浓度复发，浓度逐渐增加复发，浓度逐渐增加. .化学治疗化学治疗肿瘤标志物的水平肿瘤标志物的水平经治疗缓解的病人经治疗缓解的病人第二十八页，共40页幻灯片肿瘤标志物与肺癌治疗的监测肿瘤标志物与肺癌治疗的监测CYFRA21-1反映肺癌手术的效果复发患者未

19、复发患者手术完全切除的患者，CYFRA21-1迅速下降至正常水平，且维持在一个较低的水平（虚线)术后出现CYFRA21-1水平的持续升高，则提示肿瘤的复发，并且这种改变在临床症状出现数月前Yeh JJ, et al. Lung. 2002;180(5):273-9.第二十九页，共40页幻灯片CYFRA21-1CYFRA21-1早期发现肺癌远处转移早期发现肺癌远处转移IV期NSCLCPavievi R, et al. Coll Antropol. 2008 Jun;32(2):485-98.接受综合治疗IV期NSCLC患者（鳞癌），局部复发后患者血清的CYFRA21-1水平升高早于临床诊断第三十

20、页，共40页幻灯片肿瘤标志物与肺癌治疗的监测肿瘤标志物与肺癌治疗的监测NSE指导肺癌的临床治疗 小细胞肺癌对放化疗比较敏感，但缓解时间短，易出现化疗的耐药 化疗有明显反应的患者NSE水平在3个周期的化疗后平均下降17.0ng/ml 对化疗无反应者，血清NSE不下降或下降幅度不大 NSE水平在治疗后会出现一过性升高 出现复发或转移的患者NSE水平会持续升高张丽君, 等. 国外医学分册. 2001,（28):2, 136-138Ebert W, et al. J Anticancer Res, 1997,17(4B):2875-2878. 第三十一页，共40页幻灯片肿瘤标志物与肺癌治疗的监测肿瘤标

21、志物与肺癌治疗的监测NSE监测小细胞肺癌的复发和转移 血清NSE在复发前12周出现持续升高，且早于临床影像学检查 NSE水平与肺癌转移程度相关，但与转移的部位无关 复发前出现NSE升高，复发部位临床一般不易探查，如肾上腺、肝脏、深部淋巴结的转移 复发出现NSE升高，进行补救化疗的敏感性要远高于NSE不升高的NitaT, et al. Br J Cancer,1996,74(3):463-467第三十二页，共40页幻灯片肿瘤标志物与肺癌预后的评估肿瘤标志物与肺癌预后的评估 肺癌的预后与治疗前肿瘤标志物的肺癌的预后与治疗前肿瘤标志物的基础水平基础水平存在关系：存在关系： 基础水平越高高 可能处于癌

22、症晚期 通常预后较差 基础水平正常正常或仅轻微升高： 可能是不表达或者表达受到抑制 提示肿瘤无疾病复发时间的延长 提示生存期延长第三十三页，共40页幻灯片肿瘤标志物与肺癌预后评估肿瘤标志物与肺癌预后评估CYFRA21-1早期预测NSCLC的生存 I期NSCLC患者术后血清CYFRA21-1和CEA水平升高，提示这部分患者存在较高的早期死亡风险 肿瘤指数（TMI）评估I期NSCLC患者生存率的研究发现TMI与患者生存率呈反比A：TMI0.83 A vs B， p=0.017，A vs C， p=0.0008,B vs C， p=0.077.Muley T, et al. Anticancer R

23、es. 2004 :24(3b):1953-6.第三十四页，共40页幻灯片肿瘤标志物与肺癌预后评估肿瘤标志物与肺癌预后评估NSE治疗前的水平与患者中位生存时间相关治疗前SCLC患者的NSE血清水平反映肿瘤负荷的大小治疗前血清NSE水平特别高的患者预后一般不佳Wjcik E, et al . Anticancer Res. 2008 Sep-Oct;28(5B):3027-33.Zaeska M, et al . Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):14-20.第三十五页，共40页幻灯片肿瘤标志学术组织肿瘤标志学术组织 美国临床生化学会 欧洲肿瘤标志专家组 美国临床肿瘤学会第三十六页，共40页幻灯片EGTM /NACBEGTM /NACB指南指南肺癌类型与标志物选择组织类型组织类型EGTMEGTM治疗前治疗前EGTMEGTM治疗后随访治疗后随访NACBNAC