药物制剂检验技术

1、药物制剂检验技术 药物制剂的目的？药物制剂的目的？保证用法、用量之准确；保证用法、用量之准确； 增强药物稳定性；增强药物稳定性； 使用、贮存、运输方便；使用、贮存、运输方便； 提高药物生物利用度；提高药物生物利用度； 降低药物毒副作用等。降低药物毒副作用等。制剂分析的特点？（与原料药的区别）制剂分析的特点？（与原料药的区别）符合符合质量质量标准标准的原的原料药料药赋形剂、稀释剂赋形剂、稀释剂附加剂附加剂（稳定剂、防腐（稳定剂、防腐剂、着色剂）剂、着色剂）不不同同制制剂剂中国药典中国药典2010年版年版阿司匹林阿司匹林阿司匹林片阿司匹林片鉴别鉴别三氯化铁试验；醋酸试验；三氯化铁试验；醋酸试验；红

2、外光吸收图谱红外光吸收图谱三氯化铁试验；三氯化铁试验；HPLC图图谱中主峰谱中主峰tR检查检查溶液澄清度；游离水杨酸溶液澄清度；游离水杨酸（0.1%）；易碳化物；）；易碳化物；有关物质；干燥失重；重有关物质；干燥失重；重金属金属游离水杨酸（游离水杨酸（标示量标示量0.3%）；溶出度；片剂）；溶出度；片剂项下有关各项规定项下有关各项规定含量含量测定测定酸碱滴定酸碱滴定HPLC片剂片剂 注射剂注射剂 酊剂酊剂 栓剂栓剂 胶囊剂胶囊剂 软膏剂软膏剂 眼用制剂眼用制剂 丸剂丸剂 植入剂植入剂 糖浆剂糖浆剂 气雾剂气雾剂 膜剂膜剂 颗粒剂颗粒剂 口服溶液剂口服溶液剂 散剂散剂 耳用制剂耳用制剂 鼻用制剂

3、鼻用制剂 洗剂洗剂 搽剂搽剂凝胶剂凝胶剂 贴剂贴剂一、片剂的分析一、片剂的分析片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂.第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析一、片剂的分析一、片剂的分析（一）外观性状（一）外观性状 应完整光洁、色泽均匀、有适宜的硬度和应完整光洁、色泽均匀、有适宜的硬度和耐磨性。耐磨性。色泽色泽光洁度光洁度片形完整性片形完整性硬度硬度素片素片 光亮度光亮度包衣片包衣片 色泽均匀度色泽均匀度 包衣完整性包衣完整性 二、注射剂的分析二、注射剂的分析是指药物与适宜的溶剂或分散介

4、质制成的是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。或浓溶液的无菌制剂。第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析（一）外观性状（一）外观性状 溶液型：应澄明溶液型：应澄明 混悬型：混悬型：15m m以下以下 乳状液型：静脉用乳状液型：静脉用55m m第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析3.其他常规检查其他常规检查可见异物：可见异物：50m m不溶性微粒：光阻法；显微计数法不溶性微粒：光阻法；显微计数法无菌检查无菌检查细菌内毒素：鲎试

5、剂法细菌内毒素：鲎试剂法 或热源：家兔法或热源：家兔法三、胶囊剂的分析三、胶囊剂的分析胶囊剂（胶囊剂（capsules）系指将药物填装于空）系指将药物填装于空心胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成心胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的的固体制剂固体制剂 第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析三、胶囊剂的分析三、胶囊剂的分析（一）外观性状（一）外观性状 应完整光洁、不得有黏结、变形、渗漏或应完整光洁、不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂，囊壳破裂，（二）常规检查（二）常规检查 检查装量差异和崩解时限。凡检查含量均检查装量差异和崩解时限。凡检查含量均匀度的，不再进行装量差异的检查。凡规匀度的，不再进

6、行装量差异的检查。凡规定检查溶出度或释放度的，可不进行崩解定检查溶出度或释放度的，可不进行崩解时限检查。时限检查。 四、颗粒剂的分析四、颗粒剂的分析 颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状的制剂；颗定粒度的干燥颗粒状的制剂；颗 粒剂可分为可溶颗粒剂、混悬颗粒、泡腾粒剂可分为可溶颗粒剂、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒剂和控释颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒剂和控释 颗粒等。供口服用。颗粒等。供口服用。 四、颗粒剂的分析四、颗粒剂的分析 颗粒剂应干燥，色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。 检查粒度、干燥失重、装量差异 凡规定检查含量均匀度的

7、颗粒剂，可不再进行装量差异的检查 五、丸剂的分析五、丸剂的分析 丸剂系指药物与适宜的辅料以适当方法制丸剂系指药物与适宜的辅料以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。成的球状或类球状固体制剂。 丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。 丸剂应大小均匀、色泽一致，无粘连现象丸剂应大小均匀、色泽一致，无粘连现象 检查重量差异和溶散时限。第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析第二节第二节 药物制剂常规检查技术药物制剂常规检查技术1.重量差异重量差异l定义：每片重量与平均重量之差异定义：每片重量与平均重量之差异平均片重或标示片重平均片重或标示片重重量差异限度重量差异限度0.30g以下以

8、下7.5%0.30g及及0.30g以上以上5%l规定规定 超出限度片超出限度片2片片 超出限度超出限度1倍片倍片 1片片与与标标示示片片重重比比较较与与平平均均片片重重比比较较每每片片重重量量l方法方法平均片重素片片20第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析l糖衣片应包衣前检查（片芯）；薄膜衣片糖衣片应包衣前检查（片芯）；薄膜衣片应包衣后检查应包衣后检查l凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再检查重量差异检查重量差异第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析2.装量差异装量差异l注射用无菌粉末注射用无菌粉末平均装量

9、 装量差异限度平均装量装量差异限度0.05g15%0.15X0.50g7%0.05X0.15g10%0.50g以上5%检查取检查取5瓶（支）；复瓶（支）；复查另取查另取10瓶（支）瓶（支）须除去标签，铝盖，须除去标签，铝盖，外壁清洁外壁清洁第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析2.装量装量l液体制剂液体制剂2ml取取5支检查支检查2X50ml取取3 3支检查支检查50ml以上以上按按“最低装量检查法最低装量检查法”第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析3.崩解时限崩解时限l凡规定检查溶出度、释放度的片剂，不再进凡规定检查溶出度、释放度的片剂，不再进行崩解时限检查行崩解时限检查第二节第二

10、节 一般制剂的分析一般制剂的分析3.崩解时限崩解时限l定义：固体制剂在规定的介质中崩解溶散定义：固体制剂在规定的介质中崩解溶散至至2mm的碎粒（或溶化、软化）所需时间的碎粒（或溶化、软化）所需时间的限度。的限度。第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析3.崩解时限崩解时限升降式崩解仪升降式崩解仪素片素片 15薄膜衣片薄膜衣片 30糖衣片糖衣片 60肠溶衣片肠溶衣片 =120完整完整(盐酸溶液盐酸溶液) 60 崩解崩解(磷酸缓冲液磷酸缓冲液)l规定规定37泡腾片泡腾片 5（1525）l方法方法同同时时测测定定片片 不合格时另取不合格时另取6片复试片复试第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析

11、 “重量差异”检查法 1 简述 1.1 本法适用于片剂的重量差异检查。凡规定检查含量均匀度的片剂， 一般不再进行重量差异的检查。 1.2 在片剂生产中，由于颗粒的均匀度和流动性，以及工艺、设备和 管理等原因，都会引起片剂重量差异。本项检查的目的在于控制各片重量的一致性，保证用药剂量的标准。 2 仪器与用具 2.1 分析天平 感量0.1mg（适用于平均片重0.30g以下的片剂）或感 量1mg（适用于平均片重0.30g或0.30g以上的片剂）。 2.2 扁形称量瓶。 2.3 弯头或平头手术镊。3 操作方法 3.1 取空称量瓶，精密称定重量；再取供试品20片，置此称量瓶中， 精密称定。两次称量值之差

12、即为20片供试品的总重量，除以20，得平均片重（m）。 3.2 从已称定总重量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别 精密称定重量，得各片重量。 4 注意事项 4.1 在称量前后，均应仔细查对药片数。称量过程中，应避免用手直 接接触供试品。已取出的药片，不得再放回供试品原包装容器内。 4.2 遇有检出超出重量差异限度的药片，宜另器保存，供必要时的复核用。 4.3 糖衣片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣。 包衣后不再检查差异。 4.4 薄膜衣片在包衣后也应检查重量差异。 5 记录与计算 5.1 记录每次称量数据。 5.2 求出平均片重（m），保留三位有效数字。修约至两位有效数

13、字， 选择重量差异限度。 5.3 按下表规定的重量差异限度，求出允许片重范围（mmX重 量差异限度）。 平均重量 重量差异限度 0.30g以下 7.5% 0.30g或0.30g以上 5% 6 结果与判定 6.1 每片重量均未超出允许片重范围（mmX重量差异限度）；或与 平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重相比较），均未超出上表中的重量差异限度；或超出重量差异限度的药片不多于2片，且均未超出限度1倍；均判为符合规定。 6.2 每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的药片多于2片； 或超出重量差异限度的药片虽不多于2片，但其中1片超出限度的1倍；均判为不符合规定。 融变时限

14、检查法 本法系用于检查栓剂、阴道片等固体制剂在规定条件下的融化、软化或溶散情况。 仪器装置 由透明的套筒与金属架组成（如图）。(图略) 透明套筒 为玻璃或适宜的塑料材料制成,高为60mm,内径为52mm，及适当的壁厚。 金属架 由两片不锈钢的金属圆板及3个金属挂钩焊接而成。每个圆板直径为50mm，具39个孔径为4mm的圆孔（如图）(图略)；两板相距30mm，通过3个等距的挂钩焊接在一起。 检查法 取供试品3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套筒内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.00.5水的容器中，其上端位置应在水面下90

15、mm处。容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。 结果判断 除另有规定外,脂肪性基质的栓剂3粒均应在30分钟内全部融化、软化或触压时无硬心；水溶性基质的栓剂3粒均应在60分钟内全部溶解。如有1粒不合格，应另取3粒复试，均应符合规定。 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率 和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 第一法 仪器装置 如图1。(图略) 测定法 测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮底部距溶出杯的内底部25 mm2mm。除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在370.5后，取供

16、试品6片（粒、袋），分别投入6个干燥的转篮内，按照各品种项下的规定调节电动机转速，待其平稳后，将转篮降入溶出杯中，自供试品接触溶出介质起，立即计时；至规定的取样时间，吸取溶出液适量（取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处；在多次取样时，所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的1%之内，如超过总体积的1%时，应及时补充溶出介质，或在计算时加以较正），立即用适当的微孔滤膜（滤孔应不大于0.8um,并使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定）滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片 （粒、袋）的溶出量。 结果判断 符合下述条

17、件之以者，可判为符合规定： （1）6片(粒、袋)中，每片(粒、袋)的溶出量按标示含量计算，均应不低于规定限度(Q)； （2）6片（粒、袋）中，如有12片（粒、袋）低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q； （3）6片（粒、袋）中，有12片（粒、袋）低于Q，其中仅有1片（粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q时，应另取6片（粒、袋）复试；初、复试的12片（粒、袋）中有13片（粒、袋）低于Q，其中仅有1片（粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。 以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率（%）。 释放度系指口服药物

18、从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等 在规定溶剂中释放的速度和程度。凡检查释放度的制剂，不再进行崩解时限 的检查。 第一法 用于缓释制剂或控释制剂 测定法 照溶出度测定法项下进行，但至少采用三个时间取样，在规定 取样时间点、吸取溶液适量，立即经不大于0.8m微孔滤膜滤过,自取样至滤过 应在30秒钟内完成，并及时补充所耗的溶剂。取滤液，照各药品项下规定的方 法测定，算出每片（个）的释放量。结果判断 除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定： （1）6 片(粒)中，每片(粒)在每个时间点测得的释放量按标示量计算均未超出规定范围； （2）6片（粒）中，在每个时间点测得的释放量，如有12

19、片（粒）超出规定范围，但未超出规定范围的10%，且在每个时间点测得的平均释放量未超出规定范围； （3）6片（粒）中，在每个时间点测得地释放量，如有12片（粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但 未 超出规定范围的20%，且其平均释放量未超出规定范围，应另取6片（粒）复试；初、复试的12片（粒）中，在每个时间点测得的释放量，如有13片（粒）超出规定范围 ， 其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但未超出规定范围的20%，且其平均释放量未超出规定范围。 以上结果判断为所示规定范围的10%、20%是指相对于标示量的百分率（%）， 其中超出规定范围10%是指：每个时间点测得的释

20、放量不低于低限的-10%，或 不超过高限的+10%；每个时间点测得的释放量应包括最终时间测得的释放量。 含量均匀度系指小剂量或单剂量固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。 除另有规定外，片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片（个）标示量不大于10mg或主药含量小于每片（个）重量5%者；其他制剂，每个标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%者，以及透皮贴剂，均应检查含量均匀度。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片（个）标示量不大于25mg者，也应检查含量均匀度，复方制剂仅检查符合上述条件的组分。 除另有规定外，取供试品10片(个

21、)，照各药品项下规定的方法，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A100-X)；如A1.80S15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若AS15.0，则不符合规定 ；若A1.80S15.0，且AS15.0，则应另取20片(个)复试。根据初、复试结果，计算30片(个)的均值X、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A+1.45S15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A1.45S15.0，则不符合规定。 含量均匀度的限度应符合各品种项下的规定，除另有规定外，单剂量 包装的口服混悬剂、内充混悬物的软胶囊剂、胶囊型或泡囊型粉雾剂、单 剂量包

22、装的眼用、耳用、鼻用混悬剂、固体或半固体制剂，其限度均为20%； 透皮贴剂、栓剂的限度为25%。 如该药品项下规定含量均匀度的限度为20或其他数值时，应将上述各 判断式中的15.0改为20.0或其他相应的数值，但各判断式中的系数不变。 在含量测定与含量均匀度检查所用方法不同时，而且含量均匀度未能从响应值求出每片含量情况下，可取供试品10片（个），照该药品含量均匀度项下规定的方法，分别测定，得仪器测定法的响应值Y(可为吸收度、峰面积等)，求其均值Y。另由含量测定法测得以标示量为100的含量X，由X除以响应值的均值Y，得比例系数K(KXY)。将上述诸响应值Y与K相乘，求得每片标示量为100的相对含

23、量(1%)X(XKY)，同上法求X和S以及A，计算，判定结果，即得。 (XX) S n1 第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析5.溶出度溶出度 （释放度、溶出速率）（释放度、溶出速率）主要用于难溶性的药物及控释、缓释制剂主要用于难溶性的药物及控释、缓释制剂l定义：在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊定义：在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法。情况的体外试验法。 l方法方法 取取6片（个）分别置溶出度仪的片（个）分别置溶出度仪的6个个吊篮（或烧杯）中，吊篮（或烧杯）中，370.5恒温下，恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量。定时间内测定药物的溶出量。第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析l方法方法第二节第二节 一般制剂的分析一般制剂的分析第一法（转篮法）：第一法（转篮法）：1000ml第二法（浆法）：搅拌桨第二法（浆法）：搅拌桨第三法（小杯法）：第三法（小杯法）：250mll计算计算每片（个）溶出量相当于标示量的百分含量。每片（个）溶出量相当于标