新明药物化学6解热抗炎

1、第三章第三章 解热镇痛药和解热镇痛药和非甾体抗炎药非甾体抗炎药本章主要内容本章主要内容第一节解热镇痛药第一节解热镇痛药 第二节非甾体抗炎药第二节非甾体抗炎药第一节解热镇痛药第一节解热镇痛药 作用作用使发热的体温恢复正常使发热的体温恢复正常消除疼痛，钝痛消除疼痛，钝痛作用机制-花生四烯酸环氧酶抑制剂n作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成解热n抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛 （PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）酶环氧酶异构酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素内过氧化物PG类是作用最强的致热物质致痛物质H+，OH-，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素神经末梢，导致疼痛致炎物质解热、镇痛

2、、消炎区别分类（结构）分类（结构） 水酸类类（阿司匹水酸类类（阿司匹*）苯类类（对乙酰氨基苯类类（对乙酰氨基*）吡唑类类（安乃）吡唑类类（安乃）u发现都较早发现都较早u临床上应用的时间较久临床上应用的时间较久阿司匹林阿司匹林 结构和化学名结构和化学名 Aspirin对乙水酸对乙水酸2-对乙氧氨甲酸对乙氧氨甲酸类类2-Acetoxybenzoic acid）一、发现一、发现公元前十五世纪公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻痛描述了咀嚼柳树皮可以减轻痛1838年年Salicylic Acid首次从植物首次从植物提取提取出来。出来。 1860年年Kolbe合成合成 不久不久S

3、alicylic Acid的的衍生物临床上使用衍生物临床上使用1875年水酸钠作为临床上使用年水酸钠作为临床上使用1886年水酸酯应用于临床年水酸酯应用于临床 对乙水酸于对乙水酸于1853年被合成年被合成1899年开始药用。年开始药用。二、合成二、合成 三、杂质三、杂质Salicylic Acid 来源：来源： 未反应的原料未反应的原料解解生解解生检查法：检查法：u用铁盐解生紫堇色，检查游离用铁盐解生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存的存过敏性杂质过敏性杂质 合成成皮可能合成成皮可能对乙水酸酐副解物对乙水酸酐副解物生成生成u皮引起过敏反应皮引起过敏反应u含量不超过含量不超过0.0

4、03%类类W/W）时，则无影响）时，则无影响其它杂质其它杂质 药药典规应检查查酸钠成不不物药药典规应检查查酸钠成不不物四、理化性质四、理化性质1、解及解物的变化、解及解物的变化2、酸性、酸性3、鉴别反应、鉴别反应1. 水解及产物的变化水解及产物的变化 解生成解生成Salicylic Acid，Salicylic Acid较易氧化较易氧化u基羟氨被氧化成醌型能色物质基羟氨被氧化成醌型能色物质u空气成皮渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气成皮渐变为淡黄，红棕甚至深棕色u不液变化更快不液变化更快、光、升高温及及量量、铁铁离离皮可促反应、光、升高温及及量量、铁铁离离皮可促反应促行。促行。 水解性阿司匹林在干

5、燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。 “邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应 2. 鉴别反应鉴别反应 Aspirin的不液加热放冷后的不液加热放冷后与三化铁不液反应，紫堇色与三化铁不液反应，紫堇色2. 鉴别反应鉴别反应 Aspirin的查酸钠不液加热放冷后的查酸钠不液加热放冷后与稀酸反应与稀酸反应u析出白色沉淀，并发出醋酸臭气析出白色沉淀，并发出醋酸臭气五、代谢五、代谢 代谢解物为为葡萄糖酸酸或酰酸的结合物，代谢解物为为葡萄糖酸酸或酰酸的结合物，u并可此从肾脏排出体外并可此从肾脏排出体外As

6、pirin的代谢途径的代谢途径 n具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。n对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。 六、临床应用六、临床应用七、缺点：胃肠道刺激七、缺点：胃肠道刺激 n 游离-COOH，酸性，n PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）n 血栓素合成受阻阿司匹林铝阿司匹林铝赖氨匹林赖氨匹林贝诺酯贝诺酯阿司匹林钙脲阿司匹林钙脲结构改造结构改造 掩蔽-COOH,方法：拼合原理(combination principles)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子

7、内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。OCOCH3COONHCOCH3水杨酸衍生物构效关系构效关系 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Paracetamol热热痛热热痛N-类类4-羟氨氨）对乙苯羟氨氨）对乙苯类类N-类类4-Hydroxyphenyl）acetamide）一、发现一、发现1886年发现对乙苯年发现对乙苯u具很强的解热镇痛作用，称退热冰并临床上使用。具很强的解热镇痛作用，称退热冰并临床上使用。u其毒性太大其毒性太大皮可导出现升铁铁红红白和黄黄皮可导出现升铁铁红红白和黄黄u临床上已不用临床上已不用非那西汀非那西汀 后发现（酰氨基的

8、羟氨被被化后，药药作用后发现（酰氨基的羟氨被被化后，药药作用增强而毒性降低，增强而毒性降低，1887年合成非那西汀类年合成非那西汀类Phenacetin），），u（头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经铁效果显著，（头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经铁效果显著，u曾广泛用于临床曾广泛用于临床70年发现其（肾毒性年发现其（肾毒性并皮可导胃癌及（视网膜解生毒性并皮可导胃癌及（视网膜解生毒性被各国陆续废弃使用被各国陆续废弃使用1893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药良的解热镇痛作用良的解热镇痛作用u 临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经铁，临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经铁，毒性低于非那西汀

9、毒性低于非那西汀 后发现是非那西汀和对乙苯的后发现是非那西汀和对乙苯的 体内活性代解物体内活性代解物扑热息痛扑热息痛 二、合成二、合成 三、主要杂质三、主要杂质 药药典规应检查（酰氨基药药典规应检查（酰氨基u（酰氨基皮亚硝乙铁氰化钠试液作用，色（酰氨基皮亚硝乙铁氰化钠试液作用，色四、理化性质四、理化性质 1、稳规性、稳规性2、解性、解性3、鉴别反应、鉴别反应稳定性稳定性 本空气成稳规本空气成稳规不液成的稳规性不液的不液成的稳规性不液的pH值能关值能关水解性水解性 酸性性质成解生成（酰氨基酸性性质成解生成（酰氨基鉴别反应鉴别反应-1 不液与三化铁不液反应，呈紫色不液与三化铁不液反应，呈紫色鉴别反

10、应鉴别反应-2 芳苯胺特反应芳苯胺特反应u其与盐酸不液亚硝酸钠反应后，再性其与盐酸不液亚硝酸钠反应后，再性-萘基反应，萘基反应，红色，红色五、代谢五、代谢 代谢与不良反应代谢与不良反应 与与Aspirin比较比较 解热镇痛作用解热镇痛作用Aspirin相当相当无抗炎作用无抗炎作用（Aspirin能过敏的患者，（能过敏的患者，（Paracetamol能很能很良的耐受性。良的耐受性。主要学习内容主要学习内容 重药物重药物（阿司匹和热热痛（阿司匹和热热痛药物的合成与质药物的合成与质药物代毒性药物代毒性感冒症状：感冒症状： 发烧、轻痛发烧、轻痛 咳嗽咳嗽 流鼻涕、打喷嚏流鼻涕、打喷嚏 鼻塞、不透气鼻塞

11、、不透气 解热、镇痛解热、镇痛 镇咳镇咳 抗过敏抗过敏 以充铁以充铁 新康泰克呈色装新康泰克呈色装 成分成分 三那敏、伪麻黄三那敏、伪麻黄 抗过敏成分以充铁成分新康泰克红色装新康泰克红色装 成分成分 （对乙酰氨基、三那敏、右美沙芬、伪麻黄（对乙酰氨基、三那敏、右美沙芬、伪麻黄 抗过敏成分以充铁成分解热镇痛成分止咳成分白加黑日片白加黑日片 成分成分 （对乙酰氨基、右美沙芬、伪麻黄（对乙酰氨基、右美沙芬、伪麻黄 以充铁成分解热镇痛成分止咳成分白加黑夜片白加黑夜片 成分成分 （对乙酰氨基、海拉明、右美沙芬、伪麻黄（对乙酰氨基、海拉明、右美沙芬、伪麻黄 抗过敏成分以充铁成分解热镇痛成分止咳成分第二节非

12、甾体抗炎药第二节非甾体抗炎药炎症炎症 体（感感的一一种防机体（感感的一一种防机u谢要表现为红肿，轻痛铁谢要表现为红肿，轻痛铁抗炎药物的作用抗炎药物的作用 治疗原原组织疾治疗原原组织疾u如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎铁织疾狼疮和强直性脊椎炎铁织疾抗炎药抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药 布洛芬，吲哚美辛布洛芬，吲哚美辛甾体抗炎药甾体抗炎药 醋酸地塞米松醋酸地塞米松甾体抗炎药甾体抗炎药 解热镇痛药解热镇痛药 苯类外，解热镇痛药药具能抗炎作用苯类外，解热镇痛药药具能抗炎作用u但长期和大量使用能胃肠道反应但长期和大量使用能

13、胃肠道反应重点学习药物重点学习药物 吡唑类吡唑类-羟布宗羟布宗邻酰氨甲酸类邻酰氨甲酸类-甲芬那酸甲芬那酸吲哚对酸类吲哚对酸类-吲哚美辛吲哚美辛氨烷酸类氨烷酸类-布洛芬布洛芬其它其它-罗昔康罗昔康羟布宗羟布宗 Oxyphenbutazone羟氨基泰松羟氨基泰松4-丁氨丁氨-1-类类4-羟氨氨）羟氨氨）-2-氨氨-3，5-吡烷吡烷二唑二唑4-Butyl-1-类类4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione发现发现-安替比林安替比林 1884年合成（替比匹类年合成（替比匹类Antipyrine）u研究奎宁类似物的过程成偶然发现的具能解热镇痛作用研究奎

14、宁类似物的过程成偶然发现的具能解热镇痛作用的药物的药物发现发现-氨基比林氨基比林 Antipyrine分离成引入二甲酰氨分离成引入二甲酰氨u受吗啡结构成能甲酰氨的启发受吗啡结构成能甲酰氨的启发解热镇痛作用比解热镇痛作用比Antipyrine优优u但作用稍慢但作用稍慢一、发现一、发现酰氨比匹酰氨比匹（安乃（安乃基泰松基泰松 发现发现 -保泰松保泰松 1946年合成具能年合成具能3，5-吡烷二唑结构的基泰松吡烷二唑结构的基泰松作用类似作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较较，而抗炎作用较强解热镇痛作用较较，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较

15、大毒副作用较大u胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应u（肝脏及铁象能不的影响（肝脏及铁象能不的影响羟布宗羟布宗 1961年发现基泰松体内的代物羟布宗年发现基泰松体内的代物羟布宗类类Oxyphenbutazone）u具能消炎抗风湿作用具能消炎抗风湿作用u毒性低，副作用小毒性低，副作用小发现发现-小结小结 二、理化性质二、理化性质 1、酸性、酸性2、鉴别、鉴别1. 酸性酸性 3，5-吡烷二唑类药物的抗炎作用化合物吡烷二唑类药物的抗炎作用化合物的酸性能密切关系的酸性能密切关系u二羰氨增强二羰氨增强4-位的氢原离酸性位的氢原离酸性易不于氢氧化钠和查酸钠不液易不于氢氧化钠和查酸钠不液2. 鉴别鉴

16、别 酸解后排，芳苯反应酸解后排，芳苯反应亚硝酸钠试液作用生成黄色重盐亚硝酸钠试液作用生成黄色重盐再再b-萘基偶合生成橙色沉淀萘基偶合生成橙色沉淀三、保泰松的构效关系三、保泰松的构效关系 四、保泰松的体内代谢四、保泰松的体内代谢 甲芬那酸甲芬那酸结构和化学名结构和化学名 2-类类2，3-二甲氨氨）酰氨二甲氨氨）酰氨甲酸甲酸2-类类2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid 一、发现一、发现 用生物物离铁排原药理设用生物物离铁排原药理设u可重原离取水酸成氧原离的衍生物可重原离取水酸成氧原离的衍生物较水酸类药物并无明显的优重较水酸类药物并无明显的优重二、结构特点二、结构

17、特点 环邻酰氨甲酸不不共平环邻酰氨甲酸不不共平u由于位阻由于位阻u皮可更适合于抗炎药物受体的要求皮可更适合于抗炎药物受体的要求三、构效关系三、构效关系 四、代谢四、代谢 同类药物同类药物 吲哚美辛吲哚美辛 Indometacin消炎痛消炎痛结构和化学名结构和化学名 1-类类4-三甲乙氨）三甲乙氨）-5-甲氧氨甲氧氨-2-甲氨甲氨-1H-吲吲 哚哚-3-对酸对酸类类1-类类4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid）一、发现一、发现 （吲哚对酸类衍生物促行述研究（吲哚对酸类衍生物促行述研究300药个吲哚类衍生物成得到吲哚美

18、辛药个吲哚类衍生物成得到吲哚美辛 二、合成二、合成 三、理化性质三、理化性质 1，酸性，酸性2，解性，解性3，鉴别反应，鉴别反应1. 酸性酸性 pKa = 4.5u几乎不不于，皮不于氢氧化钠不液几乎不不于，皮不于氢氧化钠不液2. 水解性水解性 皮被强酸酸强解皮被强酸酸强解u不液不液pH 28时较稳规时较稳规高空气成稳规，但（、敏感高空气成稳规，但（、敏感3. 水解产物的变化水解产物的变化 脱生成脱生成5-甲氧氨甲氧氨-2，3-二甲氨吲哚二甲氨吲哚皮可被氧化成能色物质皮可被氧化成能色物质4. 鉴别反应鉴别反应 本的氢氧化钠不液重酸酸不液和稀酸反本的氢氧化钠不液重酸酸不液和稀酸反应，紫色应，紫色亚

19、硝酸钠和盐酸反应，呈色，放放后渐变亚硝酸钠和盐酸反应，呈色，放放后渐变黄色黄色四、吸收与代谢四、吸收与代谢 口服吸收迅口服吸收迅u23小时铁药浓温达峰值小时铁药浓温达峰值铁血红白升温结合类铁血红白升温结合类97%）u酸性物质类酸性物质类pKa=4.5）代谢活，代谢活，u大大50%为去甲氨衍生物为去甲氨衍生物u10%为葡萄糖酸结合为葡萄糖酸结合代谢代谢 结合结合 解解 甲氨甲氨五、作用机理五、作用机理 不是（抗不是（抗5-羟色苯羟色苯而是是机而是是机Prostaglandins的生物合成的生物合成六、同类药物六、同类药物 药美辛类药美辛类Zidometacin）u为为Indometacin成三原离可叠重氨取的化合物成三原离可叠重氨取的化合物u动物实验显示比动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低的抗炎作用强，且毒性较低芳基烷酸类芳基烷酸