心肌损伤标志物在儿科心肌损害性疾病诊断的临床价值评价

1、修改稿JY-2021-0115-00053_A_001退修意见回馈第一位专家评审意见：1儿童处于成长期，多种心肌损伤标志物在其他脏器中含量丰富，且其它疾病均可导致其异常，建议就此点在文中进行重点、集中表达；已遵照建议修改。2. 文章篇幅过长，非儿科特色的，如“心肌损伤标志物的生物学特点，共性 的内容可精简，局部语言文字欠精炼；已精简。3. 参考文献偏多，但近5年外文文献及进展内容引用偏少。已精简，并查新。4. 文章结构还缺乏逻辑性和系统性，文章需再理清思路重新架构。已遵照建议修改5. 文中没有明确心肌酶谱和心肌损伤标志物的定义，没有明确具体是哪些检测项目让读者易混淆。在文中增加了心肌酶谱和心肌

2、损伤标志物的定义，以及具体包含的工程。6. 局部语句表达不清晰，如“临床上常以 CK-MB超过CK总活性的3倍离子交换柱层析法或10倍免疫抑制法作为急性心肌梗死的诊断依据是CK-MB的活性还是质量，如果是活性那么存在一定问题，通常CK-MB勺活性不会比CK总活性高，文章后面的内容也证实了这一点。已将此内容删除。7. 文章内小标题与内容不符。如生物参考区间范围的制定的内容， 关于生物参考 区间只提及了成人与儿童的区别，主要内容介绍的是影响心肌损伤标志物的因素，此局部内容最好能介绍成人与儿童的生物参考区间不同在临床应用时带来什 么问题，建立儿童的生物参考区间的价值所在。已遵照建议修改涉及的小标题为

3、“建立儿童的心肌损伤标志物生物参考区间的价 值：介绍成人与儿童的生物参考区间不同在临床应用时带来的问题，建立儿童的生物参考区间的价值所在。8. 文献的引入有罗列文献的感觉，作者对文献所表达的科学价值应用自己的语言 进行介绍，且思维较混乱。已进行修改，不当之处尽请提出再修改。9. 第三局部“心肌损伤标志物在儿科心肌损害性疾病的应用研究中提到心肌损 伤标志物的价值，联系前文作者引用的文献中给出的灵敏度和特异度的评估其心肌损伤标志物的cutoff值是否与成人不一样。心肌损伤标志物应用在儿科较成人晚，大多实验室沿用成人的生物参考区间；对 CK-MB儿科在健康和疾病人群的研究较多，文章中已进行了描述，但

4、是也很少建 立自己实验室的生物参考区间；cTn、Mb目前没有权威性或大样本的健康儿童人 群的研究，大多实验室使用的 CK-MB cTn、Mb的cut off 值只是验证厂家提供 的数据，与成人相同。我所心血管专业对心肌损伤标志物的cut off值自使用以来未曾提出异议，我中心进行cTn生物参考区间评审结论也符合临床诊断。文章所要表达的意思正是想说明，由于儿科独特生理情况，心肌损伤标志物各项的特 点，诊断心肌损伤时需与临床病症和辅助检查综合考量，单纯一项指标的阴阳性均需要谨慎判断，否那么容易出现诊断扩大化或误诊、漏诊。10. 文中多处语句还不通畅或不符合中文表达习惯，请作者核对。已进行修改，不当

5、之处尽请提出再修改。11. 文中还存在错别字，请作者修改。 已进行修改。第二位专家评审意见：1. 文章段落衔接缺乏连贯性，缺乏次级标题。如心肌损伤标志物在儿科的检测与生物参考区间范围的制定中使用段落太多，容易引起混乱无序的感觉；四、综合评估、动态监测心肌损伤标志物对儿科心肌损伤相关性疾病诊断的重要性段落中利用首先然后等词语代替小标题导致上下文表达略显混乱，等。已遵照建议修改，参加次级标题。不当之处尽请提出再修改。2. 文章格式缺乏统一性。例如：字体格式不统一，标题行间距格式不统一，参考文献字体及标点符号缺乏一致性， 正文中英文字体使用不统一，例如，cTn的缩写在全文中出现了 CTn，有些英文字

6、体是 Times new roman，有些是宋体； “ MK肌激酶"的写法应该是 肌激酶MK 两个时间点的连接是用还是-？等。已遵照建议修改。3. 参考文献在文章中的插入顺序混乱，应按照从1至75的顺序。已遵照建议修改2021.1.29心肌损伤标志物在儿科心肌损伤性疾病诊断的临床价值评估马丽娟首都儿科研究所附属儿童医院检验中心【摘要】儿科心肌损伤常见于感染、窒息缺氧、川崎病、心力衰竭等方面，可以 是缺血性损伤或直接损伤，为心肌局灶性或弥漫性炎性病变，是心肌细胞水肿、 细胞浸润、凋亡和坏死所致。临床上应用心肌损伤标志物始于成人急性冠状动脉 综合征ACS，主要有肌红蛋白Mb、肌酸磷酸激酶

7、同工酶CK-MB 、肌 钙蛋白cTnT/l等，其灵敏、特异性的逐步提高使 ACS的诊断进入小时时代。但 由于造成儿科心肌损伤的原因和成人ACS勺发病机理多不同，且新生儿阶段的特 殊性，有必要对儿科进行该类检测的应用价值进行评估，严格制定或验证适合本实验室的生物参考区间范围，充分表达心肌损伤标志物的儿科应用价值。【关键词】 心肌损伤标志物；儿科；心肌损伤性疾病临床上应用心肌损伤标志物始于成人急性冠状动脉综合征ACS，主要有 肌红蛋白Myoglobin，Mb、肌酸磷酸激酶同工酶creatine kinase muscle B CK-MB 、肌钙蛋白cardiac troponinT /I, cTn

8、T/l，诊断策略最早源于 NAC和IFCC 的共识。心肌损伤标志物在心肌急性缺血后早期出现升高，异常持续时间长， 检测方便，检测报告时间短，具有临床高度敏感性和特异性，是理想的生化标志 物，也是目前临床和检验界公认的心肌损伤标志物2-3。心肌损伤标志物最早在儿科用于评估胎儿心脏发育，后用于心肌缺血与非缺血损伤的鉴别。儿科 ACS 非常少见，但导致心肌损伤的疾病却较多，近来儿科和检验的研究者对各种原因 的心肌炎，继发于窒息缺氧、川崎病、心力衰竭等全身性疾病的心肌损伤进行了 大量研究，与AC发病机理和病理过程不同，非血栓形成、血小板聚集、可逆性 缺血等，儿童心肌损伤的病理为心肌局灶性或弥漫性炎性病

9、变，其特征为心肌间质炎性细胞浸润，表现为心肌细胞水肿、细胞浸润溶解、凋亡和变性坏死；由于 心肌细胞破坏引起的心肌损伤标志物升高是心肌损伤性疾病的改变之一5，正确的诊断需综合所有临床表象和检测证据。一、心肌损伤标志物的生物学特点根据中华医学会检验学会文件心肌损伤标志物的应用准那么建议6，将诊断ACS的心肌损伤标志物分为二类：一类为早期标志物，如Mb CK-MB等，在胸痛发作2小时内血中浓度出现升高或比值变化；另一类是确定标志物，如心脏肌钙 蛋白，虽常在发病后6-9小时才明显升咼，但对心肌损伤有很咼的特异性和灵敏 度，发病后持续升高几天乃至两周。而传统的心肌酶谱，一般包含 AST ALTLDH H

10、BDH CK CK-MB活性，生化法检测，因检测简单方便一直被临床普遍 应用和接受，但其缺乏心肌损伤标志物所具有的敏感性和高组织特异性。Mb是一种氧结合血红素蛋白，主要分布于心肌和骨骼肌组织 ,是即时的最 易检出的心肌损伤的生化标志物。在急性心肌损伤后最先释放入血，9-12小时到达峰值，阳性持续时间短，24-36小时后恢复正常。Mb不仅可作为患儿早期 心肌和骨骼肌受损的监测指标，而且可用于评判疗效；假设Mb持续在一个较高水 平，提示心肌或骨骼肌细胞不断有新的坏死。Mb出现峰值早于CK-MB是小儿各 种肌炎早期灵敏度较高的指标，但心肌特异性差，可以用于早期排除诊断6-7。肌酸激酶Creatine

11、 kinase CK 广泛存在于各种组织中，由 M、B亚单位 合成CK-BB、CK-MM、CK-MB三种同工酶，在细胞线粒体内还有线粒体CK同工酶(mit CK)。 CK-BB主要存在于脑组织、胃肠道及 前列腺、子宫平滑肌中， 正常人血液中含量极少；CK-MM主要存在于骨骼和心肌，正常人血液中大局部 是此型；CK-MB那么主要存在于心肌，血液中含少量。血清 CK-MB测定的最重 要意义在于诊断急性心肌梗死和心肌炎。目前国内实验室应用最多检测CK-MB活性的方法是免疫抑制法。其中因 CK-BB在成人血清中含量甚微而忽略计算， 将CK-B活性测定值乘以2代表CK-MB的活性。如果血清中有CK-BB

12、升高因 素，即可造成CK-MB假性升高。儿童由于其生理因素，如血脑屏障发育不完善 性、肠痉挛多发，血清中CK-BB含量可高于成人。因此，采用免疫抑制法测得 的CK-MB活性在儿科易造成假阳性 。腺苷酸环化酶和巨-CK等不能被抗M抗 体所中和而引起 CK-MB假性增高，肌激酶(MK)、免疫球蛋白结合 CK(macro CK)、mit CK等也是引起血中CK-MB活性测定结果误差的主要原因。正常CK-MB/CKV5%，当有心肌损害时多在 6-30%，假性升高使 CK-MB>CK，故推 荐儿科使用化学发光免疫分析法检测肌酸激酶同工酶质量(CK-MB mass)可准确的反映真实的CK-MB含量9

13、。肌钙蛋白由肌钙蛋白C ( cTnC)、肌钙蛋白T ( cTnT)和肌钙蛋白I ( cTnl) 3 个亚基组成。它是心肌与横纹肌收缩蛋白的组成局部 。cTn的氨基酸序列不同于 骨骼肌成分，具有心肌特异性，起病约 2-3小时血液中即可检出，可持续 3周 之久10-11。Katus12等于1989年首次开发第一代免疫测定心脏的肌钙蛋白 T(cTnT),观察到可用心脏特异性肌钙蛋白来诊断急性心肌梗死。众多研究证明cTn检测对小儿心肌损伤的敏感性、特异性和诊断窗口期均高于CK-MB及传统的 心肌酶谱,心肌微小病变的敏感性高于 CK- MB，且cTn增高与心肌损伤程度和 损伤面积一致，明显增高提示预后不

14、良13-14。二、建立儿童的心肌损伤标志物生物参考区间的价值?全国临床检验操作规程?第三版对心肌损伤标志物检测的不同方法间正常 成人参考区间进行了描述，未涉及儿童；且国内有多家成人实验室、不同检测系 统检测心肌损伤标志物参考区间来源和决定限的大样本研究15，均为成人该决定限的使用和管理提出建议。依据美国临床实验室标准化委员会C28-A2文件和国际临床化学联合会的建议推荐16-17，儿科应建立符合本地儿童人群特征的心肌 损伤标志物生物参考区间范围，或者至少能够验证由其他途径获得的参考区间， 必要时参考区间需区分不同年龄段。儿童处于不断生长发育期，其心肌损伤标志物生物参考区间范围不能参照成 人标准

15、。报道涉及儿童 CK-MBt物参考区间的研究较多。最早在 Nelson儿科学 18(第16 版)报道CK (生化法)参考范围：CK脐血70-380U/l;生后5-8小 时,214-1175U/l ； 24-33 小时,130-1200U/ l ； 72-100 小时,87-725U/ l;成人 5-130U/l。有学者对797例0-14岁健康儿童用免疫抑制法检测 CK-MB分三个年 龄段、男女，参考范围(95%CI)均高于正常成人组(PV 0.05 )，且随年龄增加， 均值逐渐降低。研究显示6-12岁CK-M列达成人标准7,19-20。如果按照成人的生 物参考区间判断，会出现正常儿童CK-MB

16、超过参考范围，而无循证依据诊断患儿 有心肌、骨骼肌及神经内分泌代谢系统等方面的疾患，导致长期用药、反复复查，造成心肌损伤的诊断扩大化、不必要的经济和心理负担。有关健康儿童cTn的生物参考区间的研究不多。最早检测新生儿脐血cTnT的正常值发表于1995年23，15名新生儿酶免法cTnT为0.05 ±.04 mg/l。目前临 床上多以较早期针对成人的研究结果 cTnT> 0.1 ng/ml为诊断AMI的标准21，心肌轻度损伤诊断的cTnT参考范围是0.03-0.1 ng /ml1，22。目前儿童的心肌损伤诊 断尚无统一标准，应对不同检测方法制定或验证从厂家获得的参考区间，我中心使用

17、的是化学发光法检测高敏 cTnT，0.14 ng/l为异常诊断cut-off值。有学者 认为在儿科诊断心肌炎时cTn的检测有可能取代心内膜心肌活检成为病毒性心 肌炎临床诊断的金标准24，而获得有价值的适合儿科生理特点的生物参考区间 是这一想法的立足点，这将对诊断小儿心肌炎或心肌损伤有重要意义。三、心肌损伤标志物在儿科心肌损害性疾病的应用研究我们过去认为儿童对缺血再灌注损伤比成人耐受性更好，但研究发现儿科 发生原发性和继发性心肌损伤的疾病更多，这就要求我们在心肌损伤标志物指标 的选择和检测中更加慎重和全面。(一)心肌损伤标志物在原发性心肌损伤的诊断价值病毒性心肌炎(Viral myocardit

18、is，VMC)是儿童最常见的感染性心肌炎。现有 的临床与实验研究25-26认为VMC是一个多因素参与的复杂过程，由于病毒在心 肌细胞内复制导致心肌溶解的直接损害，由此诱发一系列细胞免疫、自由基作用 以及多种细胞因子等介导的间接心肌损害和微血管损伤。临床病情轻重不一，对于小儿重症爆发性心肌炎(fulminant myocarditis,FM )，由于心肌大量坏死，其 心电图和心肌损伤标志物的动态变化与 ACS很相似27-29。有证据说明30-31FM时 最后恢复的是cTn ,CK-MB最高者升高接近20倍，cTn最高者升高800倍以上， 诊断不难。但对于 轻度VCM，患儿早期缺乏特异性的临床表现

19、，有约5%的患儿无特异性的心电图改变32，早期诊断较为困难。 单个心肌损伤标志物指标在 临床上诊断VMC存在一定局限性，CK-MB和Mb的特异性较cTn差，可能出 现假阳性，cTn敏感度低于Mb，故应至少选择两个指标联合检测，可将诊断的 准确率提高28, 33。心衰(Heart Failure,HF)可原发于心脏疾患，或继发于其它组织系统疾病， 儿童较容易出现HF有心力衰竭就存在心肌损伤34。先天性心脏病、扩张性心 肌病及重症肺炎伴发心力衰竭时几乎均出现心肌损伤,试验发现35-36，CK-MB与cTn对心衰患儿心肌损害有诊断价值，与 CK-MB比拟，cTn有较高特异性、灵敏 度。Nishio

20、37研究HF组的cTnT显著高于健康对照组，以cTnT >0.01 ng/ml为截 点，诊断HF的敏感性为33%，特异性为100%，说明cTnT可作为诊断HF时心肌损 伤的一个特异性指标，但其敏感性较低，需要联合如CK-MB、脑钠肽等其它生物学指标进行综合评估，对于HF合并心肌损伤、心功能不全的诊断具有重要价 值。(二)心肌损伤标志物在全身性疾病合并心肌损伤的诊断价值儿科心肌损伤存在于除VMC之外的诸多疾病中，依据大量前瞻性、回忆性研 究分析总结，心肌损伤标志物在儿童心肌损伤评估中的起到非常重要的作用，其中cTn是儿童人群缺血性心肌损伤的敏感性和特异性代表标志物。肺炎，尤其是支原体肺炎患

21、儿急性期 Mb、cTn的检测，对于支原体感染合并心 肌损伤的早期诊断和治疗具有重要的临床应用价值38。EV71引起的重症手足口病、轮状病毒感染秋泻、甲型H1N1流感患儿CK-MB、cTn变化水平能反响心肌 损害的程度与进展，为预防或减轻心肌炎的发生及有效的治疗提供依据39-42。急性风湿热合并急性心脏炎出现心肌坏死时 cTn明显升高，且较CK-MB更具敏感 性和特异性43。川崎病检测cTn对合并心肌损害诊断有特异性44。新生儿窒息、 新生儿缺氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension ， HPH)发生心肌损害时 cTn升高，且与肺动脉收缩压和血氧分压在 一段时

22、间内有一定的相关性；随着 HPH的改善，cTn水平也会下降，因此可以根据cTn的变化来对新生儿HPH心 肌损伤情况进行评估45-48。Basheir Hassaf9研究发现呼吸窘迫综合征、脓毒症 的重症监护患儿cTn水平显著升高，正相关于机械通气周期和疾病严重度，负相 关于心脏左室短轴缩短率，且高 cTn水平相关死亡率升高。因此，心肌损伤标志物的检测为临床早期诊断全身性疾病合并心肌损伤提供 循证，并对损伤的进展、预后及治疗给予积极意义。四、综合评估、动态监测心肌损伤标志物对儿科心肌损伤相关性疾病诊断的重 要性由于心肌损伤标志物Mb、CK-MB和cTn指标的灵敏度、特异性不同，儿 科生理及病理特

23、点与成人的差异，在判断小儿心肌损伤时要综合评估患儿整体情 况，动态监测心肌损伤标志物，做好诊断和鉴别诊断。一不要过度诊断心肌炎或心肌损伤。儿童普通上呼吸道感染时可能伴有心肌损伤样临床病症、体征，如发热、胸闷、胸痛、乏力、心动过速、心律不齐等，传统心肌酶谱的阳性率高于Mb、CK-MBmass、cTn,当患儿单纯CK-MB活性或心肌酶谱增高,而CK-MBmass或 cTn正常,不要盲目疑诊心肌损伤或心肌炎，治疗原发病后心肌酶谱即正常，应考虑CK-MB活性检测方法学的局限性或组织器官的非特异性，如为肝脏、骨骼 肌、红细胞等组织细胞损伤所致，非真正的心肌损伤。以胸闷、胸痛为主诉的患儿 是ACS的可能性

24、很小，单纯cTn的检测对儿科胸 痛患者提供的有益帮助和关联较小， 并可能浪费资源，除非患者有全身病症，如 乏力、发热和/或心电图异常的综合表现，判断应联合 Mb、CK-MBmass和cTn 共同检测，同时筛查心脏结构和功能的辅助检查以减少误诊。急性胃肠炎患儿 常以发热、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等病症就诊，由于胃肠 道平滑肌痉挛、细胞损伤，肝细胞破坏等所致CK-MB或传统心肌酶谱升高，很容 易误诊为心肌炎或心肌损伤。颜海青33的研究结果也证实腹痛非 VMC患儿与健 康儿童CK-MB水平差异有统计学意义Pv 0.01。如有条件此时要动态监测cTn 和心电图、心功能，监测指标无异常，病情好转后心肌酶谱

25、亦恢复正常可排除心 肌炎或心肌损伤诊断。各种类型肌病、肌炎、急慢性肌肉损伤的患儿以及剧烈运动后CK、CK-MB活性和CK-MB mass Mb均明显升高，有研究50发现既往无心脏病史、单纯高热 惊厥或癫痫持续状态的患儿也出现类似情况，而 cTn正常，心电图和心脏彩超也 正常，提示非心肌源性损害。在儿科诊断肌源性疾病时，CK-MBmass Mb升高与 cTnl别离，故用测定CK-MBnass Mb升高来判定肌病患儿是否有心肌损害意义有 限, cTn检测尤为重要，其它辅助检查如肌电图、心电图等可以帮助鉴别诊断51。以胸闷、气短病症为主诉在小儿心血管专业就诊的患儿很多，约占每天门诊的20%左右。单纯

26、检测心肌酶谱异常易误诊为心肌炎或心肌损伤。 在这种情况下， CK-MB mass cTn检测很必要，心肌损伤标志物阳性，同时近期、新发、与病症 关系密切的心电图异常对心肌炎、心肌损伤有重要的诊断价值。临床中还会见到一些健康查体时发现 CK、CK-MB活性或CK-MB mass升高 的患儿，cTn、心电图、心功能无异常，经抗感染、对症治疗后复查持续不降低， 此时要注意生物参考区间的适宜性，检验前质量的控制，如空腹、安静、防止剧 烈运动等，持续异常要做先天性遗传代谢类的血尿筛查、肌电图、肌肉活检、相 关基因检测，一些遗传代谢类疾病、进行性肌营养不良的基因变异型，可以很晚 或终身不出现病症而血清酶学

27、持续异常51-52。故可提示，反复持续的CK-MB升 高、不伴有cTn、心电图和心功能异常的患儿要警惕上述疾患。可以看出，传统心肌酶谱在诊断小儿心肌损伤中的特异性低于心肌损伤标志 物，学者侯安存53指出在儿科可以选择性淘汰心肌酶谱的检测，本人认为可以 更换名称以减少临床误用，因其是多种脏器组织细胞含有的酶，升高并不单纯代 表心肌损伤，称为“酶学标志物更适宜。(二)不要漏诊心肌损伤。儿童急诊胸痛、胸闷、乏力应常规除外心肌损伤，心肌损伤标志物的阳性对 心电图阴性的心肌损伤早期诊断 很重要。Niggemanrf54研究认为可能发病早期不 一定有心肌生物电变化，心肌受损到一定程度才有心电图改变。筛查心

28、肌损伤标 志物可以提高诊断率降低漏诊率，甚至对儿童少见的 ACS也不会漏诊。潘曙明报道55cTn在心肌细胞不可逆损伤以及细胞膜完整性被破坏后才会 在血中升高，cTn阴性并不能除外心肌损伤的诊断，CK-MB mass在检测较小的 或程度较轻的心肌损害时比cTn敏感，CK-MB mass的敏感性高于cTn,在没有 骨骼肌损伤的患者中，CK-MB mass检测是目前心肌损伤标志物中不可缺少的检 测。但在诊断心肌大量坏死方面 cTn更特异。因此CK-MB mass与cTn联合测定 能互补缺乏，增加正确诊断率。需要注意的是，对于青壮年类似 ACS病症起病的急性心肌炎，病初心电图及 心肌损伤标志物改变酷似

29、急性心肌梗死，因年龄偏大，一般首诊可能在成人医院， 要积极与急性心肌梗死做鉴别诊断。给予抗凝、抗血小板、稳定冠状动脉粥样斑 块以及急诊经皮冠脉动脉介入治疗术等心梗治疗和操作应慎重进行。急性心肌炎患者冠脉无异常，上述操作或治疗可能会加重病情56。在儿科，无论是心肌损伤早期标志物或确定标志物，在临床应用时都应密切结合临床病症、体征和其它检查指标才能得到正确诊断。对早期标志物阴性，应 动态监测，同时联合晚期标志物检测和评估；心肌损伤标志物确定阳性诊断心肌 炎或心肌损伤时仍需做鉴别诊断涉及的相关辅助检查，以期获得最符合诊断。1 Panteghini M, Apple FS, Christenson R

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