固体制剂厂房、生产设施和设备多产品共用的风险评估

1、固体制剂厂房、生产设施和设备多产品共用可行性风险评估报告振兴制药有限责任公司2017年 月固体制剂 厂房、生产设施和设备多产品共用可行性风险评估报告目录一、质量风险评估报告批准页二、质量风险管理概述三、风险评估小组四、风险评估目的五、评估流程六、风险等级评估方法（FMEA）说明七、支持性文件八、风险评估实施九、风险评估结论一、质量风险评估报告批准页起 草签 名日 期审 核签 名日 期批 准签 名日 期二、质量风险管理概述1、药品生产质量管理规范所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”，避免质量问题出现。2、质量风险管理是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻

2、性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生。3、有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别对关键生产过程参数，帮助管理者进行战略决策。4、定义：4.1 风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。4.2 风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。4.3 风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。4.4 风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。4.5 高风险水平：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可

3、能性来降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。4.6 中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。4.7 低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。5、质量风险管理的特点是很重要，识别、分析和评价很困难且不准确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要。6、描述质量风险的评估目标和方法，对质量风险的评估应该基于科学性和实验，与保护使用者相关联。7、质量风险管理应用范围很广，可以贯穿于质量和生产的各个方面

4、，包含多种方法和适应性。三、风险评估小组质量风险评估小组成立说明：本次质量风险评估项目为“确定厂房、生产设施和设备多产品公用的可行性”，因此选择的成员的资质应对该项目有相适应的科学知识及经验，为此特确定以下人员为本次质量风险评估小组成员：质量风险评估小组成员姓名部门职务组内职务签名日期质量保证部组长工程部组员生产技术部组员生产车间组员质保科组员四、风险评估目的1、评估厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性；2、提出降低预防污染与交叉污染措施，避免生产过程中可能发生质量风险；3、根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。五、评估流程1、列出公司在厂房、生产设施和设备采取的防止污染与交叉污染、防

5、止混淆与差错的措施；2、对各项措施进行风险等级评估：本次进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析）；3、提出预防质量风险发生的措施，以及根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。六、风险等级评估方法（FMEA）说明1、进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：1.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。1.2 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。1.3 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。严重程度分为四个等级，如下

6、：严重程度（S）描述关键（4）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用。直接影响GMP 原则，危害生产厂区活动。高（3）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差。中（2）尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。低（1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响

7、。1.4 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：可能性（P）描述极高（4）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。高（3）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。中（2）很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。低（1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。1.5 可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可检测性（D）描述极低（4）不存在能够检测到错误的机制低（3）通过周期性手动控制可检测到错误通过中（2）应用于每批的常规手动

8、控制或分析可检测到错误高（1）自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺）1.6 RPN（定量分级值）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN = S*P*D）高风险水平：RPN> 16 或严重程度= 4由严重程度为4 导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大= 8。中等风险水平：16 RPN 8低风险水平：RPN 72、风险评估表风险评估编号#步骤/操作单元可能的不良事件S严重程度原因/程序失败P可能性现行的控制措施D可检测性起始RPN建议采取的措施采取措施后的等级S严重程度P可能性D可检测性最终RPN七、

9、支持性文件序号文件名称文件编号备注1厂房管理、维护保养程序M1-SB0162质量风险管理程序M1-QA0193清场管理程序M1-SC0144洁净区卫生管理程序M1-SC0305洁净区容器具清洁消毒管理程序M1-SC0356洁净厂房清洁消毒管理程序M1-SC0377消毒液配制岗位操作法M1-SC1198设备相关清洁操作规程详见具体设备的清洁类文件八、风险评估实施1、公司厂房、生产设施和设备多产品共用情况说明：本公司目前固体制剂共有 个注册产品，其中 个胶囊剂产品； 个片剂产品； 个颗粒剂产品。目前三个剂型都有产品生产，多个产品共用厂房有称量室、物料前处理间、制粒间、总混间、压片间、胶囊充填间，颗

10、粒分装间，瓶装内包间、铝塑包装间等。生产设施有除尘罩、除尘机等辅助设施。多剂型多个产品共用的设备有粉碎机、制粒干燥设备、总混机压片机、胶囊充填机、颗粒包装机、铝塑机。2、公司采取的防止污染与交叉污染、防止混淆与差错的措施：2.1车间各生产工序在生产结束、更换品种、规格或批号前，应彻底清理及检查生产场所，每次设备检修或房间清场失效后也应清场，操作间内无前次产品的遗留物，设备无油垢。2.2顶面、侧壁、地面、回风口、水池、地漏、货架，模具架，操作台，品名架，洁具架，人字梯，消防栓外表，中间控制所用仪器仪表外表等无积灰，除尘罩内外无积尘。2.3使用的工具、容器、衡器清洁无异物，无前次产品的遗留物。2.

11、4包装工序换品种、规格或批号前，多余的标签、说明书及包装材料等应全部按规定处理。2.5室内不得存放与生产无关的杂物，各工序的生产废弃物按规定处理好，并整理好生产记录。2.6更换品种时应彻底清洗设备、工具、顶棚、除尘罩、墙壁、门窗及地面等。2.7凡清场合格的房间，门应常闭，人员不得随意进入。2.8产尘量大的房间采用负压，增加捕尘设备，回风采用局排方式，不进入回风系统。3、评估要点3.1 厂房从设计上是否易于维护、保养。3.2设备、辅助设施等从设计上是否易于清洁。3.3多个产品共用生产设备、设施：主要考虑毒性与非毒性、小剂量与高剂量产品等方面。3.4清洁剂的选择：对产品的适用性，以及清洁后的残留。

12、3.5设备清洁的有效性：人员操作的多变性，设定参数的可控性、易操作性、规范性、每次执行清洁的等效性等方面；3.6 如何确保清场的效果。4、风险评估实施内容：18风险评估编号#步骤/操作单元可能的不良事件S严重程度原因/程序失败P可能性现行的控制措施D可检测性起始RPN建议采取的措施采取措施后的等级S严重程度P可能性D可检测性最终RPN01厂房从设计上是否易于维护保养厂房墙壁有裂缝，屋顶、楼面漏水等；灯具、管道口、风口出现密封性不好2设计本身存在缺陷2工程部不定期对公司厂房构建物进行检查312中按厂房管理、维护保养程序进行巡查2228中自然灾害102设备辅助设施等从设计上是否易于清洁洁净区有不易

13、清洁的卫生死角、难清洁位置，或清洁不彻底。2设计本身存在缺陷2清洁验证时重点关注卫生死角、难清洁位置的清洁效果评价；312中按现有文件规定进行清洁验证，清场时重点关注卫生死角的清洁效果，对清场效果进行评价2228中未严格执行清洁程序1QA检查，检查确认合格。24低按现有文件执行，不需采取额外措施。_03设施设备清洁方法的有效性和可重现性人员操作的多变性、规范性。2人员变更、人员培训不到位或未严格执行清洁程序。2人员必须经培训合格后方能上岗操作14低按现有文件执行，不需采取额外措施。2214低设定参数的可控性、易操作性。2参数的设置不利于操作。21、详细的厂房清洁程序2、生产设备规定了具体而完整

14、的清洁方法，对于需拆装设备规定了拆装的顺序和方法28中按现有文件执行，加强人员操作培训及培训效果的考核2228中每次执行清洁的等效性4每次执行清洁的效果不一致31、按照厂房、设备等清洁规程进行日常清洁维护2、QA检查，检查确认合格224高按现有文件规定进行清洁验证，清场时重点关注卫生死角的清洁效果，对清场效果进行评价，同时加强人员清场培训及培训效果的考核4218中风险评估编号#步骤/操单元可能的不良事件S严重程度原因/程序失败P可能性现行的控制措施D可检测性起始RPN建议采取的措施采取措施后的等级S严重程度P可能性D可检测性最终RPN04多个产品共用生产设备设施清洁不彻底导致污染与交叉污染4未

15、严格执行清洁程序2QA检查，检查确认合格216高按现有文件执行，加强人员清场培训及培训效果的考核4218中清洁验证方案中对产品的清洁评估错误2在设备清洁验证中做好产品公用清洁验证的评估324高进一步完善清洁验证文件，主要从毒性与非毒性、小剂量与高剂量产品等方面考虑。4128中新增产品或产品批量改变2对新增产品、批量改变等情况在上次清洁验证的基础上进行评估216高对于新增产品、批量改变等必须批准后方可进行生产4114低多个产品生产时，未做适当的隔离措施，导致混淆或交叉污染4多个产品生产时，未做适当的隔离措施导致混淆或交叉污染11、设立单独、专用的操作间2、阶段性生产或保护措施3、在包装区域设置过

16、程控制台14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-使用前未确认设备状况3没有合适的清洁检查方法2规定使用前检查设备清洁状况的方法16低按现有文件执行，不需采取额外措施。-设备清洁后保存时间过长导致清场失效2规定已清洁设备最长的保存期限16低按现有文件执行，不需采取额外措施。-风险评估编号#步骤/操作单元可能的不良事件S严重程度原因/程序失败P可能性现行的控制措施D可检测性起始RPN建议采取的措施采取措施后的等级S严重程度P可能性D可检测性最终RPN05润滑油的管理及使用未使用食用级润滑油4未使用食用级润滑油保养设备1使用食用级或级别相当的润滑油14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-润滑油泄

17、露对物料的污染4设备传动部件密封圈破损等导致泄漏2保持设备传动部件的密封性良好。216高加强设备预防性维护；4114低06清洁剂的选择清洁剂失效3浓度配制错误；1明确规定各清洗剂的配制13低按现有文件执行，不需采取额外措施。-使用不同种类的清洁剂1配制清洁剂时必须二人复核操作。13低按现有文件执行，不需采取额外措施。-清洁剂残留超标3未严格执行清洁程序2人员经培训合格后方能上岗操作16低按现有文件执行，不需采取额外措施。-07清场效果的维护清洁后到使用前的维护错误导致清场失效4人员培训不到位1人员经培训合格后方能上岗操作14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-已清洁设备存放、处置不合适1已清

18、洁设备在清洁、干燥的条件下存放14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-未遵守清场后的管理制度1凡清场合格的工作室，门应常闭，人员不得随意进入。14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-风险评估编号#步骤/操作单元可能的不良事件S严重程度原因/程序失败P可能性现行的控制措施D可检测性起始RPN建议采取的措施采取措施后的等级S严重程度P可能性D可检测性最终RPN08除尘管理除尘设施缺失4除尘设施设置不合理或是未配备足够的除尘设备1在每个产尘大的房间、设备都配备了相应的除尘设备或相应的除尘措施除尘器均为全排风，不得进入空调的回风系统。14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-除尘设施运行时失效4除

19、尘设施在生产过程中出现运行故障1生产前试运行12min，观察除尘机是否正常，若不能正常工作，则通知设备维修人员进行修理。28中在生产过程中除尘机发生故障，应停止生产在产尘量大的房间或设备处设置提示牌：请开启除尘设备后进行生产4114低09模具管理生产中使用了错误的模具3使用了不用品种或规格的模具2需使用模具、冲模时，由岗位操作人员凭生产指令向模具管理员领用相应的模具16低按现有文件执行，不需采取额外措施。-使用时对模具处置不当导致污染3使用模具前未进行清洁消毒导致污染2使用模具、冲模前应对模具、冲模进行清洁消毒16低按现有文件执行，不需采取额外措施。-管理不当导致模具不符合生产使用要求3管理不

20、当导致模具生锈、过度磨损等影响使用2冲模应放入专用的冲模箱内用机械油保存；模具按各机器型号存放、领用16低按现有文件执行，不需采取额外措施。-风险评估编号#步骤/操作单元可能的不良事件S严重程度原因/程序失败P可能性现行的控制措施D可检测性起始RPN建议采取的措施采取措施后的等级S严重程度P可能性D可检测性最终RPN10物料管理领用或使用了不符合生产要求的物料4领用了错误的物料1从仓库核对并确认物料无误后领用。14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-物料存放距离过近导致交叉污染或是拿错使用1不同物料及不同批次的物料存放有适宜的间距，并有相应的状态标识。每件物料外应有物料卡。14低按现有文件执

21、行，不需采取额外措施。-使用过程中缺少物料的核对检查1使用过程中在每一步生产期间要有两个人检查、核对及签字。14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-中间站发生混淆或污染事件1中间站的物料按区域品种、规格隔离存放，物料进出均需核对。14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-11零头物料管理领用或使用了不符合生产要求的零头物料4零头物料管理不当1核实品名、批号、数量等标识后，分类存放中间站或暂存间14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-领用不同类型零头物料用于生产操作1在生产指令上注明应领取的零头批号，配料工序凭生产指令到中间站领取14低按现有文件执行，不需采取额外措施。-风险评估编号#步骤/操作单元可能的不良事件S严重程度原因/程序失败P可能性现行