生物高分子材料在医药领域其应用

1、生物高分子材料在医药领域其应用摘要：生物高分子材料的类型及其应用, 以及今后可能的发展趋势。关键词：生物材料 , 高分子在功能高分子材料领域 , 生物医用高分子材料可谓异军突起 , 目前已成为发展最快的一个重要分支。简单地说 , 所谓生物医用高分子材料 ( Poly2meric bio - materials) 是指生理环境中使用的高分子材料1 , 它们中有的可以全部植入体内 , 有的也可以部分植入体内而部分暴露在体外 , 或置于体外而通过某种方式作用于体内组织。生物医用高分子材料分合成和天然两大类 , 本文主要讨论合成医用高分子材料。合成医用高分子材料发展的第一阶段始于 1937 年2 ,

2、其特点是所用高分子材料都是已有的现成材料 , 如用丙烯酸甲酯制造义齿的牙床。第二阶段始于 1953 年 , 其标志是医用级有机硅橡胶的出现 , 随后又发展了聚羟基乙酸酯缝合线以及四种聚 (醚 - 氨) 酯心血管材料 , 从此进入了以分子工程研究为基础的发展时期。该阶段的特点是在分子水平上对合成高分子的组成、配方和工艺进行优化设计 , 有目的地开发所需要的高分子材料。目前的研究焦点已经从寻找替代生物组织的合成材料转向研究一类具有主动诱导、激发人体组织器官再生修复的新材料3 , 这标志着生物医用高分子材料的发展进入了第三个阶段。其特点是这种材料一般由活体组织和人工材料有机结合而成 , 在分子设计上

3、以促进周围组织细胞生长为预想功能 , 其关键在于诱使配合基和组织细胞表面的特殊位点发生作用以提高组织细胞的分裂和生长速度46 。下面 , 作者将对生物医用高分子材料的一些主要类型进行概述。1 种类和应用111 与血液接触的高分子材料与血液接触的高分子材料是指用来制造人工血管、人工心脏血囊、人工心瓣膜、人工肺等的生物医用材料 , 要求这种材料要有良好的抗凝血性、抗细菌粘附性 , 即在材料表面不产生血栓、不引起血小板变形 , 不发生以生物材料为中心的感染。此外 , 还要求它具有与人体血管相似的弹性和延展性以及良好的耐疲劳性等。人工血管用材料有尼龙、聚酯、聚四氟乙烯、聚丙烯及聚氨酯等。人工心脏材料多

4、用聚醚氨酯和硅橡胶等。人工肺则多用聚四氟乙烯、硅橡胶、超薄聚 (涂在多孔 PP 膜上) 、超薄乙基纤维 (涂在 PE 无纺布或多孔 PP 膜上)等材料。人工肾用材料除要求具备良好的血液相容性外 , 还要求材料具有足够的湿态强度、有适宜的超滤渗透性等 , 可充当这一使命的材料有乙酸纤维素、铜氨再生纤维素尼龙、聚砜及聚醚砜等。为提高人造器官的血液相容性 , 现阶段的研究重点是对现有生物材料的表面进行改性和修饰 , 方法有: 接枝亲水性长侧链; 引入生物活性物质抑制血液与外源材料的相互作用; 使材料具有微相分离结构以及在聚合物表面种植内皮细胞等7 ,8 。112 组织工程用高分子材料组织工程学是近十

5、年来新兴的一门交叉学科,它是应用工程学和生命科学的原理和方法来了解正常和病理的哺乳类组织的结构 - 功能关系 , 以及研制生物代用品以恢复、维持或改善其功能的一门科学9 。细胞大规模培养技术的日臻成熟和生物相容性材料的开发与研究 , 使得创造由活细胞和生物相容性材料组成的人造生物组织或器官成为可能。生物相容性材的开发是组织工程核心技术之一。组织工程中的生物材料主要发挥下列作用10 : (1)提供组织再生的支架或三维结构; (2) 调节细胞生理功能; (3) 免疫保护。当完成自己的使命后 , 作为组织生长骨架的生物高分子材料则降解为无毒的小分子被机体吸收。作为这种材料使用的聚合物主要有聚乳酸 (

6、 PLA) 、聚羟基乙酸 ( PGA) 及其共聚物 ( PL GA) 等1114 。例如 , 中科院化学所石桂欣等应用溶液浇铸致孔剂浸出技术制备了一系列聚乳酸及不同组成的聚乳酸 羟基乙酸多孔细胞支架15 , 组织培养试验表明 , 软骨细胞在支架上繁殖情况良好 , 3 周后已开始分泌细胞外基质。1.13 药用高分子材料与低分子药物相比, 药用高分子具有低毒、高效 、缓释、长效、可定点释放等优点。作为药用高分子必须具备下列条件: 1) 本身及其分解产物应无毒 , 不会引起炎症和组织变异反应 , 无致癌性; 2) 进入血液系统的药物不会引起血栓; 3) 具有水溶性 , 能在体内水解为具有药理活性的基

7、团;4) 能有效到达病灶处 , 并积累一定浓度; 5) 口服药剂的高分子残基能通过排泄系统排出体外; 对于导入方式进入循环系统的药物 , 聚合物主链必须易降解 , 使之有可能排出体外或被人体吸收。根据药用高分子结构与制剂的形式 , 药用高分子可分为三类: (1) 具有药理活性的高分子药物。它们本身具有药理作用 , 断链后即失去药性 , 是真正意义上的高分子药物。天然药理活性高分子有激素、肝素、葡萄糖、酶制剂等。合成药理活性高分子如聚乙烯吡咯烷酮和聚 4 - 乙烯吡啶 - N - 氧撑是较早研究的代用血浆。有些阳离子或阴离子聚合物也具有良好的药理活性。例如主链型聚阳离子季铵盐具有遮断副交感神经、

8、松驰骨骼筋作用 , 是治疗痉挛性疾病的有效药物; 阴离子聚合物二乙烯基醚与顺丁烯二酐的吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂 , 具有广泛的生物活性 , 不仅能抑制各种病毒的繁殖 , 具有持久的抗肿瘤活性 , 而且还有良好的抗凝血性。(2) 低分子药物的高分子化。低分子药物在体内新陈代谢速度快 , 半衰期短 , 体内浓度降低快 , 从而影响疗效 , 故需大剂量频繁进药 , 而过高的药剂浓度又会加重副作用 , 此外 , 低分子药物也缺乏进入人体部位的选择性。将低分子药物与高分子结合的方法有吸附 、共聚、嵌段和接枝等。第一个实现高分子化的药物是青霉素 (1962 年) , 所用载体为聚乙烯胺 , 以后又有许

9、多的抗生素、心血管药和酶抑制剂等实现了高分子化。(3) 药用高分子微胶囊。将细微的药粒用高分子膜包覆起来形成微小的胶囊是近年来生物医药工程的一场革命。药物经微胶囊化处理后可以达到下列目的: 延缓、控制释放药物 , 提高疗效; 掩蔽药物的毒性、刺激性和苦味等不良性质 , 减小对人体的刺激; 使药物与空气隔离 , 防止药物在存放过程中的氧化、吸潮等不良反应 , 增加贮存的稳定性。所用高分子材料有天然高分子 , 如骨胶、明胶 、海藻酸钠、琼脂等;半合成的高分子有纤维素衍生物等; 合成高分子有聚葡萄糖酸、聚乳酸及乳酸与氨基酸的共聚物等包覆方法有原位聚合法、界面聚合法、相分离法和溶液干燥法等。国内有许多

10、单位在研究 , 如浙江大学的朱康杰等研究了聚电解质、聚膦腈在药物控释中的应用16 ,17 , 天津大学的常津等研究了聚原酸酯载药毫微囊的合成及体外释放机理等18 ,19 。1.14 医药包装用高分子材料用于药物包装的高分子材料正逐年增加20 。包装药物的高分子材料大体上可分为软、硬两种类型。硬型材料如聚酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等 , 由于其强度高、透明性好、尺寸稳定、气密性好常用来代替玻璃容器和金属容器 , 制造饮片和胶囊等固体制剂的包装。新型聚酯聚萘二甲酸乙二醇酯除具有优异的力学性能及阻隔性能外 , 还有较强的耐紫外线性 , 可用于口服液、糖浆等的热封装。软型材料如聚乙烯、聚丙烯、聚偏氯乙烯及

11、乙烯 - 醋酸乙烯共聚物等, 常加工成复合薄膜, 主要用来包装固体冲剂、片剂等药物 。而半硬质聚氯乙烯片材则被用作片剂、胶囊的铝塑泡罩包装的泡罩材料至于药膏、洗剂、酊剂等外用药液的包装, 则用耐腐蚀性极强且综合性能优良的聚四氟乙烯来担任。1.15 眼科用高分子材料隐形眼镜是最常见的眼科用高分子材料制品。对这类材料的基本要求是: 具有优良的光学性质 , 折光率与角膜相接近; 良好的润湿性和透氧性; 生物惰性 , 即耐降解且不与接触面发生化学反应; 有一定的力学强度 , 易于精加工及抗污渍沉淀等。常用的隐形眼镜材料有聚甲基丙烯酸-羟乙酯 , 聚甲基丙烯酸- 羟乙酯 - N - 乙烯吡咯烷酮 , 聚

12、甲基丙烯酸- 羟乙酯 - 甲基丙烯酸戊酯 , 聚甲基丙烯酸甘油酯 - N - 乙烯吡咯烷酮等。浙江工业大学的邬润德等研究的聚钛硅氧烷化合物 , 由于在聚合体系中加入了钛烷氧化物交联剂 ,使材料的致密性增加 , 减少了固化收缩 , 制备了一种优良的隐形眼镜材料21 。此外 , 发生病变的角膜和晶状体也可用人工角膜和人工晶状体替代。人工角膜可用硅橡胶聚甲基丙烯酸酯类或聚酯等薄膜制备。人工晶状体的主体材料可用聚甲基丙烯酸酯类 , 其起固定作用的附加爪状细枝可用甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物或甲基丙烯酸环己酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物等。1.16 医用粘合剂与缝合线生物医用粘合剂是指将组织粘合起

13、来的组织粘合剂 , 它们除了应具备一般软组织植入物所应有的条件外 , 还应满足下列要求: 在活体能承受的条件下固化 , 使组织粘合; 能迅速聚合而没有过量的热和毒副产物产生; 在创伤愈合时粘合剂可被吸收而不干扰正常的愈合过程。医用粘合剂可粘合各种组织 , 例如可进行牙齿粘合22 , 血管、组织、肌肉粘合 , 脑动脉瘤表面补强、防止破裂粘合 , 及骨粘合23 ,24 等。常用的粘合剂有- 氰基丙烯酸烷基酯类 , 甲基丙烯酸甲酯 - 苯乙烯共聚物及亚甲基丙二酸甲基烯丙基酯等。手术用缝合线可分为非吸收型和可吸收型两大类。非吸收类包括天然纤维 (如蚕丝、木棉、麻及马毛等) 和合成纤维 (如 PET、P

14、A、PP、PE 单丝、PTFE及 PU 等) 。可吸收类包括天然高分子材料 (如羊肠线、骨胶原、纤维蛋白等) 和合成高分子材料 (如聚乙烯醇、聚羟乙基丁酸酯、聚乳酸、聚氨基酸及聚羟基乙酸等) 。其中 , 由聚乳酸和聚羟基乙酸或两者的共聚物制成的缝合线因性能优越而倍受关注2527 。这种缝合线强度可靠 , 对创口缝合能力强 , 又可生物降解而被肌体吸收 , 是一种理想的医用缝合线。1.17 医疗器件用高分子材料高分子材料制的医疗器件有一次性医疗用品注射器、输液器、检查器具、护理用具、麻醉及手术室用具等) 、血袋、尿袋及矫形材料等。一次性医疗用品多采用常见高分子材料如聚丙烯和聚 4甲基 - 1 -

15、 戊烯制造。血袋一般由软 PVC 或LDPE制成。由 PU 制的绷带固化速度快, 质轻层薄, 不易使皮肤发炎, 可取代传统的固定材料石膏用于骨折固定。硅橡胶、聚酯、聚四氟乙烯、聚酸酐及聚乙烯醇等都是性能良好的矫形材料2831 , 已广泛用于假肢制造及整形外科等领域。2 展望据统计, 世界上已用的医用高分子材料有 90多个品种 , 1800 余种制品 , 医用塑料年消售额达31亿美元。西方国家医用高分子材料的年增长率为 10 % 15 %3 。另据生物技术通报报道3239 , 现在美国商业化的生物技术是以医药品为主的。加拿大的生物技术的优势领域在医疗器材和制药业。在欧洲 , 英国的生物技术市场达

16、到 36亿欧洲货币单位。德国 1997 年投入生物技术研究与开发的总经费大约为 33 亿马克。生物技术是日本21 世纪创新产业的主要技术领域之一。在“生物技术立国”的口号下 , 日本政府 5 年内投资 2 万亿日元 , 其中生物降解材料和药物生产商业化是其重点支持的领域。韩国制定了韩国生物技术2000纲要, 在实施纲要的 14 年期间 , 政府和企业将投资 200 亿美元。我国从上世纪 50 年代就开展了人工器官的研究 , 经过 50 多年的发展 , 已经取得了很大的成就现有医用高分子材料 60 多种 , 制品达 400 余种早在 1999 年 6 月 , 科技部生物领域专家组就在南京和上海召

17、开了“生物芯片技术”和“组织工程技术”研讨会 , 会议决定启动这 2 个研究项目40 并作为该领域的重点课题。东南大学、清华大学华中农业大学、上海第二医科大学、第一军医大学和华东理工大学等单位承担了这些课题 , 其某些研究成果已见报道。此外 , 中科院化学所、天津大学、中国科技大学、浙江大学、四川大学、军事医学科学院等单位也分别在组织工程、药物控释等方面展开了研究工作 , 使我国医用高分子材料的研究呈现出欣欣向荣的景象。生物技术将是 21 世纪最有前途的技术 , 生医用高分子材料将在其中扮演重要角色 , 其性能不断提高 , 应用领域也将进一步拓宽。 本人认今后的发展趋势将主要体现在以下几个面:

18、（1） 医用可生物降解高分子材料因其具有良好的生物降解性和生物相容性而受到高度重视 , 无论是作为缓释药物还是作为促进组织生长的骨架材料 , 都将得到巨大的发展4144 。（2）复制具有人体各部天然组织的物理力学性质和生物学性质的生物医用材料 , 达到高分子的生物功能化和生物智能化42 ,45 , 是医用高分子材料发展的重要方向。生物高分子的研究从以人工合成为主转向生物材料的“软合成”和“自组装” 。此外 , 用生物技术合成高分子的反应条件更温和、产物的生物降解性能更好 , 因而具有诱人的前景。（3）人工代用器官在材料本体及表面结构的有序化、复合化方面将取得长足进步 , 以达到与生物体相似的结

19、构和功能 , 其生物相容性将大大提高。（4）药用高分子及医药包装用高分子材料的应用将继续扩大。由于医用高分子材料的研究对探索人类生命的秘密 , 保障人体健康和促进人类文明的发展都相当重要 , 世界各国都十分重视并大力研究开发 , 正形成新的高科技产业 , 因此 , 继续大力发展我国医用高分子材料的研究和开发意义重大。参考文献1 凌绳等编著. 聚合物材料, 北京: 中国轻工出版社, 2000 , 2042 王静梅, 姚松年. 材料研究学报, 2000 , 14 (4) : 3373 关键, 顾宜. 工程塑料应用, 2001 , 29 (2) : 364Barenberg S A. Biomedi

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