生物医用材料

1、生物医用材料导论一、生物医用材料定义广义的生物材料：一是指用于生物体内的材料，达到治疗康复的目的，例如隐形眼镜、人工髋关节；二是指来源于生物体，可能用于或不再用于生物体内（这种不是本课程研究对象），例如动物皮革用于服装。在本课程中 生物医用材料 或 生物材料 的含义：生物医用材料又叫做生物材料，分别来自于Biomedical Materials 和Biomaterials的译名。目前国际上两本本学科最主要的学术期刊是英国的Biomaterials和美国的Journal of Biomedical Materials Research，两个期刊所涉及的内容是相同的，由此可见Biomedical

2、Materials 和Biomaterials两词是指相同的材料。我们给生物医用材料明确的定义：对生物系统的疾病进行诊断、治疗、外科修复、理疗康复、替换生物体组织或器官（人工器官），增进或恢复其功能，而对人体组织不会产生不良影响的材料。生物医用材料本身并不必须是药物，而是通过与生物机体直接结合和相互作用来进行治疗。另一种说法是：生物医用材料是一种植入躯体活系统内或与活系统相接触而设计的人工材料。举例说明：（FDA分类：美国食品与药物管路局对医用材料的分类）名称 是否生物材料 相接触的组织 FDA分类眼镜架 no 隐形眼镜 yes 与角膜接触 III假肢 no 人工髋关节 yes 与骨组织接触并

3、要求牢固结合 III假牙 yes 与口腔粘膜接触 II牙根植入体 yes 与牙床骨接触并希望牢固结合 III人工心肺系统 yes 与血液接触 III生物医用材料学科的研究内容1.各种器官的作用；2.生物医用材料的性能；3.组织器官与材料之间的相互作用：在体内，生物医用材料如何影响活组织（称之为宿主反应）；活组织又如何影响生物材料的性能变化（称之为材料反应）。重点研究化学（包括生物化学）和力学两方面。（例如植入髋关节，磨损碎屑，炎症反应，以及金属离子的溶出）二、生物医用材料的分类：由于生物材料应用广泛，品种很多，所以会有不同角度的分类。按材料的传统分类法分为：(1)合成高分子材料（如聚氨酯、聚酯

4、、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸乙醇酸共聚物） (2)天然高分子材料（如胶原、丝蛋白、纤维素、壳聚糖） (3)金属与合金材料（如钛及钛合金） (4)无机材料（如生物活性陶瓷、羟基磷灰石） (5)复合材料（如碳纤维聚合物、玻璃纤维聚合物）按材料的医用功能分为： (1)血液相容性材料 用于人工血管、人工心脏、血浆分离膜、血液灌流用的吸附剂、细胞培养基材。因为与血液接触，所以不可以引起血栓、不可以与血液发生相互作用。主要包括聚氨酯聚二甲基硅氧烷、聚苯乙烯聚甲基丙烯酸羟乙酯、含聚氧乙烯醚的聚合物、肝素化材料、尿酶固定化材料、骨胶原材料等。 (2)软组织相容性材料如果用作与组织非结合性的材料，必须对周围组织无刺

5、激、无毒副作用，如软性隐形眼镜片；如果用作与组织结合性的材料，要求材料与周围组织有一定粘结性、不产生毒副反应，主要用于人工皮肤、人工气管、人工食道、人工输尿管、软组织修补材料。这样的材料有聚硅氧烷、聚酯、聚氨基酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯、改性甲壳素。 (3)硬组织相容性材料硬组织生物材料主要用于生物机体的关节、牙齿及其他骨组织。包括生物陶瓷、生物玻璃、钛及合金、碳纤维、聚乙烯等。 (4)生物降解材料 生物降解材料在生物机体中，在体液环境中，不断降解，或者被机体吸收，或者排出体外，植入的材料被新生组织取代。可以用于可吸收缝合线、药物载体、愈合材料、粘合剂、组织缺损用修复材料。包括多肽、聚氨基酸、聚酯

6、、聚乳酸、甲壳素、骨胶原明胶等高分子材料，以及-磷酸三钙可降解生物陶瓷。 (5)高分子药物高分子药物是一类本身具有药理活性的高分子化合物，可以从生物机体组织中提取，也司以通过人工合成、基因重组等技术，获得天然生物高分子的类似物，如多肽、多糖类免疫增强刑、胰岛素、人工合成疫苗等，用于治疗糖尿病、心血管病、癌症以及炎症等疾病。还可以按照有无生物活性分为生物惰性材料（bioinert）、生物活性材料（bioactive）。还可以按照可否生物降解（biodegradable）来划分。还可以分为人工合成材料和天然材料。还可以分为单一材料、复合材料、活体细胞、天然组织与无生命材料结合的杂化材料。三、生物医

7、用材料的研究现状 目前，世界各国对生物材料的研究大多处于经验和半经验的阶段，材料与活组织之间的相互作用机理还有许多不清楚的地方，一般以现有材料为对象，凡性质基本能满足使用要求者，则进行适当纯化，包括配方上减少有害助刑、工艺上减少单体残留量和低聚物，然后加以利用；性能不满足要求者，进行适当改性后再加以利用；还有的则把两种材料的性质结合起来以实现一定的功能。至今，真正建立在分子设计基础上，依据生物相容性，按照材料结构与性能的关系，来设计新型生物材料的研究尚不多见。因此，目前应用的生物材料，尤其是用于人工器官的材料，只是处于“勉强可用”或“仅可使用”的状态，还未满足应用的要求。近年来，对于材料结构与

8、生物相容性之间的关系的研究已经受到重视。目前已经进入了为“生物材料分子设计学”积累数据和资料的阶段，个别性能的分子设计已被应用并取得了较好结果。四、当前研究比较活跃的生物材料主要有：（例举） (1)高抗凝血材料：这是生物材料最活跃的前沿领域，主要用于人工心脏、人工血管和人工心脏瓣膜等人工器官。目前虽已开发了抗凝血性较好的材料，但仍然不能满足临床要求。 (2)生物活性陶瓷及玻璃：主要用于人工骨、人工关节、人工种植牙等。现已开发出具有较好组织相容性的羟基磷灰石陶瓷、活性氧化铝陶瓷、磷酸三钙多孔陶瓷、SiO2CaOMgOP2O5微晶玻璃等材料，但对这类材料的生物活性表征及生物活性的可信赖机理、应力传

9、递时弹性模量的不匹配效应、生物活性界面键合的长期稳定性等问题还需进一步解决。 (3)钛及钛合金、钛镍记忆合金：主要用于骨科修补及矫形外科。 (4)生物活性缓释材料及靶向药物载体材料：主要用于局部长时间释放药物、植入型长效治疗药物系统。现已开发出医用的乙烯醋酸乙烯共聚物、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡（bi）咯烷酮、聚乙烯醇、琼脂糖、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、胶原、聚葡糖肽等多种缓释材料。 (5)生物粘合剂：主要用于替代外科手术的缝合及活组织的接合。现已开发出了氰基丙烯酸酯、明胶间苯二酚复合物、血纤维蛋白阮、氧化再生纤维、琥珀酰化直链淀粉，并已广泛应用于手术切口的吻合、肠腔吻合、骨科

10、及齿科硬组织的接合、血管栓塞、输卵管粘堵、止血等。 (6)可生物降解与可吸收性生物材料：主要用作手术缝线、骨组织的修补、人工血管及人工韧带的临时支撑物、药物缓释包膜、防组织粘连涂层等，已开发出的可降解、可吸收和可溶性生物材料有-磷酸钙、医用聚己内酯、聚己醇酸乙二醇酯、聚乙二酸亚烷酯、聚(环氧乙烷PFT)、聚乳酸、聚酸酐、聚原酸酯交联白蛋白、交联胶原明胶等。 (7)智能与杂化材料。(8)血液净化材料。此外，近年来，各国对生物材料表面修饰十分重视，目的是改善与机体直接接触的材料表面的生物相容性及力学相容性，采用的方法有粒子加速器、等离子束、溅射涂覆等先进技术，力求使材料表面形成逐步过渡的、与活体要

11、求相适应的性能，如高生理惰性、高生物相容性、应力响应匹配性等，还提出了梯度生物材料的概念（材料内部没有明显的界面，组成、形态、微结构梯度渐变，性质和功能也梯度变化）。五、生物医用材料的研究方向 (1)生物相容性的分子设计学研究，重点研究材料的一次结构及表面高次结构与活体的组织相容性、血液相容性及体内耐老化性的关系，深入探讨生物材料分子设计的理论与方法，并用于指导新材料的开发。 (2)血液相容性材料研究，特别是对仿肝素结构材料和表面生物化处理材料的研究。 (3)生物膜材料的研究，重点是人工肺膜用气体透析材料，血液净化用透析膜、超滤膜尤其是可分离分子物质的透析膜材料。 (4)缓释材料研究，重点是研

12、究植入型可吸收性缓释材料及生物粘附型缓释材料。 (5)天然生物材料中再生胶原及弹性纤维蛋白的稳定化和增强处理方法、甲壳素和透明质酸代替物的应用研究。(6)生物陶瓷和生物玻璃材料研究，重点是提高生物陶瓷表面生物相容性和力学相容性及表面修饰与处理方法的研究，生物陶瓷表面与机体组织、体液相互作用的机理研究，以及具合各种功能的生物陶瓷、生物玻璃的应用研究。 (7)医用钛及钛合金、镍钛合金材料表面与体液相互作用机理和生化反应及金属表面生物惰性化处理方法的研究。 (8)生物材料表面修饰学的研究，发展各种生物梯度材料，通过对材料表面的合理修饰，使其表面形成一个能与生物活体相适应的过渡层。从而提高材料的生物相

13、容性，这种过波层应具有生物相容性和力学相容性。 (9)生物材料的生物相容性表征及评价方法的研究，制定不同应用场合的生物相容性要求，研究准确可靠、简便快速的评价方法，并使评价标准统一和规范化。 (10)生理活性材料、仿生材料、智能材料、生物合成杂化材料的研究，包括应用仿生没计，仿制具有某些器官或组织的物性和生物活性的生物材料，用共价键合或物理交联方法将某些生物功能物牢固地固定在合成聚合物表面或内部，制造杂化生物材料系统，用于人工器官、药物释放、亲合分离系统和生物传感器，研究能保持细胞活力的细胞载体材料和接载方法。 (11) 生物降解吸收的调控机制研究。研究生物降解吸收材料的分子结构、生物环境对生

14、物降解吸收材料降解的影响、降解吸收速度的调控、降解吸收及代谢机制、降解产物对机体的影响。目标是为组织工程化人工器官生物材料及药物控释材料提供理论基础，实现材料参与生命过程、构建生命组织的目的。 (12) 生物结构和生物功能的设计和构建原理研究。着重研究具有诱导组织再生的骨、软骨及肌腱等基底材料和框架结构的设计及其仿生装配； (13) 继续筛选现有或新出现的材料，注意材料结构与性能关系的研究，积累数据资料，逐步发展生物材料的分子设计，在改性和分子设计基础上合成新的生物材料。专题一、生物医用材料的生物相容性及其生物学评价 生物医用材料必须具备优良的生物相容性才能被人体所接受，并保证临床使用的安全性

15、。生物医用材料的生物相容性问题在70年代初就受到各国政府和学术界的重视。1992年国际标准化组织(iso)发布医用装置生物学评价系列国际标准(iso 10993-1992)，已被各国政府采纳。1997年国家医疗器械生物学评价标准GBT16886等同采用（copy的意思）了IS010993-1992标准，从而保证了我国生物医用材料和医疗器械研究、生产的质量和临床使用的安全，促进了生物医用材料研究的发展和水平的提高。第一节、生物相容性概念和原理生物相容性，是生物医用材料与人体之间相互作用产生各种复杂的生物、物理、化学反应的一种概念。生物医用材料必须对人体无毒、无致敏、无刺激、无遗传毒性、无致癌性，

16、对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。因此，材料的生物相容性优劣是生物医用材料研究设计中首先考虑的重要问题。生物医用材料与组织、细胞、血液接触时，会产生各种反应，（包括宿主反应（即机体生物学反应）和材料反应）。见下图。材料与机体之间存在反应，会使各自的功能和性质受到影响，不仅使生物材料变形变性，还会对机体将造成各种危害。下图列出相互影响产生的后果。多数医用材料很难保持植入时的形状、物理化学性能。引起生物医用材料变化的因素有： (1)生理活动中骨路、关节、肌肉的力学性动态运动； (2)细胞生物电、磁场和电解、氧化作用： (3)新陈代谢过程中生物化学和酶催化反应； (4)细胞粘附吞噬作用：

17、(5)体液中各种酶、细胞因子、蛋白质、氨基酸、多肽、自由基对材料的生物降解作用。生物医用材料及装置植入人体后，引起三种生物学反应：组织反应、血液反应和免疫反应。引起生物体反应的因素有： (1)材料中残留有毒性的低分子物质； (2)材料聚合过程残留有毒性、刺激性的单体；(3)材料及制品在灭菌过程中吸附了化学毒剂和高温引发的裂解(4)材料和制品的形状、大小、表面光滑程度(5)材料的酸碱度。生物相容性的分类生物医用材料的生物相容性分为两类：若材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用，称为血液相容性；若与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用，称为组织相容性或一般生物

18、相容性。所有医用材料和装置都将首先遇到组织相容性问题（即便是人工心血管系统），所以叫做一般生物相容性。组织相容性涉及的各种反应在医学上都是比较经典的，反应机理和试验方法比较成熟；而血液相容性涉及的各种反应比较复杂，很多反应的机理尚不明确。在血液相容性试验方法方面，除溶血试验外，多数尚不成熟，特别是涉及凝血机理中的细胞因子和补体系统方面的分子水平的试验方法还有待研究建立。下图列出生物医用材料生物相容性分类：第二节 组织相容性组织相容性要求医用材料植入体内后与组织、细胞接触无任何不良反应。在组织相容性中，人们最关心的两个问题是材料与炎症和材料与肿瘤。人工合成材料植入软组织后，组织细胞会有什么反应？

19、形象地说，组织细胞的反应是：要么吃掉，要么包住：（1）若植入物可被除去，则除去它：由粒细胞分泌出酶溶解它、由巨噬细胞进行吞噬，进而在细胞内溶解它。这类植入物通常具有与活体组织相似的蛋白质结构，如可吸收的缝合线（羊肠线）；（2）若植入物不可被除去，则将由成纤维细胞分泌胶原纤维，在材料周围形成结缔组织包裹层，对植入物进行包裹，使植入物与活体组织隔离开。这类材料包括：体积大的金属、陶瓷和聚合物。于是就可能有下述三种情况：毒性反应：如果植入物的毒性大，使周围的细胞组织无法正常代谢，导致细胞死亡，产生“非细菌性脓肿”。其结果是，脓肿组织酸度高，腐蚀性大，将加速对金属表面的腐蚀，而更多的腐蚀产物又加速组织

20、的坏死。其组织学特征是周围细胞固缩，细胞核增大，染色深。Co, Ni, Cu, V等单质金属属这一类。包绕反应：如果植入物体积大，毒性适中，周围组织中的成纤维细胞大量沉积胶原纤维，从而形成一层致密的纤维包绕层，使植入物与组织隔开。其结果是，一方面金属不再与组织液过多接触，降低了腐蚀速度，另一方面周围组织降低了与金属表面的接触，从而使副作用降低到最低的限度。其组织学特征是包绕层致密，无血管形成。Al, Fe, Mo, Ag, Au, Co基合金，不锈钢等材料属这类材料。活性反应：如果材料体积大但毒性很小，周围组织受影响小，形成的包绕层疏松且薄，包绕层中有血管产生，有时候还可以观察到上皮细胞组织直

21、接与植入物接触。其组织学特征是包绕层疏松且薄，有毛细血管穿行其中。Ti, TiAlV, TiAlVCr, Zr, Nb, Ta, Pt等金属属于这一类。因此有评价软组织相容性的方法：包绕层的厚薄以及其中毛细血管的数量，可以反映材料的生物相容性高低。影响生物相容性的因素：1. 材料的化学成分；2. 表面的化学成分；3. 形状和表面的粗糙度：当医用材料与装置植入体内某一部位时，局部组织对异物产生机体防御性对答反应，植入物体周围组织出现白细胞、淋巴细胞和吞噬细胞聚集，发生不同程度的急性炎症。当材料有毒性物质渗出时，局部炎症不断加剧，严重时出现组织坏死。长期存在植入物时，材料被淋巴细胞、成纤维细胞和胶

22、原纤维包裹，形成纤维性包膜囊，使正常组织和材料隔开。如果材料无任何毒性，性能比较稳定，组织相容性良好，则在半年、一年或更长时间包膜囊变薄，囊壁中的淋巴细胞消失，在显微镜下只见到很薄的1-2层成纤维细胞形成的无炎症反应的正常包膜囊。如果植入材料组织相容性差，材料中残留小分子毒性物质不断渗出，就会刺激局部组织细胞形成慢性炎症，材料周围的包囊壁增厚，淋巴细胞浸润，逐步出现肉芽肿或发生癌变。生物医用材料与炎症 在机体中长期植入生物医用材料、常引起炎症。由于植入物中微量小分子物质渗出，刺激组织引起非感染性炎症。炎症过程较轻微，持续时间较短，1-2周基本消失。毒性较大的小分子残留物则引起炎症的时间较长，在

23、材料长期刺激下或局部组织细胞长期受毒时，产生的慢性炎症将对机体造成不良后果。生物医用材料和医用装置植入体内后，临床上最常见的并发症是感粱性炎症，发生率在1-10之间，引起感染的原因主要是植入物灭菌不彻底或植入物被污染。例如，近几年大量用于整形外科的聚丙烯酰胺水凝胶组织填充假体，由十多种原因，手术后的感染发生率较高，局部发生感染并发症的病人，植入材料的局部组织出现红肿、水肿、脓肿、坏死，当炎症转为慢性后出现肉芽肿，严重者发生全身脓毒败血症。造成细菌性感染的原因有以下几点： (1)植入手术过程中对皮肤和组织造成损伤体内组织的机会； (2)植入生产过程中已被细菌污染的材料和制品或无菌材料已被污染；

24、(3)植入材料能抑制体内的抗炎防御系统的反应性。增加了局部组织易感染性； (4)植入材料能抑制和吸附补体C3a、C5a，增加多核白细胞在植入物附近局部组织中的数量，使抑制局部炎症反应的能力减弱。近几年发现，材料表面对血液中复合补体系统的C3a、C5a有激活或抑制的不同作用。弄清楚不同生物材料对复合补体C3a、C5a的作用，在抑制或增强生物材料抗感染能力方面有重要意义。生物医用材料与肿瘤 生物医用材料的致癌问题一直是人们关心的课题，尽管临床上在使用生物材料和人工器官过程中很少发生肿瘤，但在生物相容性的动物致癌试验研究中发生肿瘤的报道并不少见。在周期两年的动物试验中，被诱发的肿瘤常是纤维肉瘤、骨肉

25、瘤、软骨肉瘤和血管肉瘤等。临床上诱发肿瘤的时间较长，有75以上在植入体内15年后才发生肿瘤。医用聚氨酯和硅氧烷共聚物临床应用30年后才有发生肿瘤的报道，说明植入物在人体内诱发肿瘤有较长的潜伏期。生物医用材料诱发肿瘤可能与下列因素有关：(1)动物试验证实，引起肿瘤的原因与植入材料的外形有明显的相关性。将不同外形的材料埋人大鼠皮下组织内，肿瘤发生率明显不同。粉末和海绵状材料几乎不诱发恶性肿瘤，纤维状材料也很少发生恶性肿瘤，只有片状材料容易诱发恶性肿瘤。 (2)与植入材料的埋植方法有关。连续放置的片状材料恶性肿瘤发生率明显高于打孔放置的片状材料。 (3)与植入材料表面的租糙程度有关。若材料表面光滑，

26、肿瘤发生潜伏期短；若材料表面粗糙，肿瘤发生潜伏期延长。 (4)被致癌物污染的材料或生物老化时能释放致癌物的材料，植入动物体内能诱发恶性肿瘤。例如被3，4-苯并芘污染的热塑性聚烯烃橡胶植入大鼠皮下，在22周后即可诱发恶性肿瘤。聚氨酯在121°C或体内老化时裂解出的芳香酮化合物有潜在致癌作用。 (5)与植入材料在体内形成的纤维包膜厚度有关。植入一年时，材料的外包膜厚度超过0.25mm-0.3mm就有可能诱发恶性肿瘸。 (6)材料中残留的有毒或刺激性的小分子物质使局部组织长期受毒或受刺激，可诱发恶性肿瘤。要消除生物医用材料及医用装置的潜在致癌性，材料不能残留有毒、有刺激性的小分子物质溶出；

27、植入物的外形、表面性质和植入的方式均应避免出现可能诱发肿瘤的有关因素；对长期植入体内的医用材料和装置应进行慢性毒性和致突变、致癌的生物学评价试验，在分子水平上研究材料对基因DNA、细胞染色体的影响。第三节 血液相容性生物材料对血液影响主要有以下几方面：a) 血小板激活、聚集、血栓形成；b) 凝血系统和纤溶系统激活、凝血机能增强、凝血系统加快、凝血时间缩短；c) 红细胞膜破坏、产生溶血；d) 白细胞减少及功能变化；e) 补体系统的激活或抑制；f) 对血浆蛋白和细胞因子的影响。影响血液相容性的因素：1. 材料表面光洁度：表面越粗糙，暴露在血液上的面积就越大，凝血的可能性就增大。2. 表面亲水性：亲

28、水性材料比疏水性材料有更好的血液相容性。3. 表面带电性：表面带负电的材料具有更好的血液相容性。目前使用较多的抗凝血的表面：1. 肝素表面。肝素是一种糖。2. 低温裂解碳。3. 二氧化钛表面，氧化钽表面。凝血过程：人们对凝血的机制和路径还不完全了解，大致过程是：材料与血液接触的数秒内，首先被材料吸附的是血浆蛋白（白蛋白、r-球蛋白、纤维蛋白原等），然后血小板在材料表面粘附、聚集、变形，向血小板血栓形成的方向发展，同时血液内一系列凝血因子相继被激活（凝血系统、纤溶系统被激活），参与到材料表面的血栓形成过程，最终形成红血栓。血管内的小血块称血栓，漂流到脑动脉中就引起中风，漂流到冠状动脉中就引起心肌

29、梗塞，因此，血相容性是血液接触材料关系重大的性能。人工心脏瓣膜、血管支架、人工心肺机等等都必须具有优良的血液相容性。 改变材料表面的性能或结构有助于提高材料的血液相容性。常见材料表面肝素化有明显的抗凝血和抗血栓性能，它是通过肝素与血小板第3因子(AT3)共同作用于凝血酶，抑制了纤维蛋白原向纤维蛋白的转化反应；材料表面肝素化还能阻止血小板在材料表面的粘附、聚集，达到抗凝血的目的。材料表面亲水疏水微相分离结构具有优良的抗凝血性能。聚醚聚氨酯抗凝血材料ATPu系列，是具有表面亲水疏水微相分离结构的聚合物。改变软段中亲水性单体的分子量和含量比例，材料表面的血液相容性优于同类医用嵌段聚醚聚氨酯抗凝血材料

30、12倍。亲水性的材料表面与血小板相互作用微弱，不易引起血小板在材料表面的粘附，不激活凝血系统，可阻止血小板血栓的形成。一些表面带负电荷的生物医用材料也有良好的抗凝血性能。目前，正在建立血液相容性的体内外试验方法，重点是从分于水平研究凝血系统与材料表面的相互作用，从理论上阐明它们之间的关系和机制，特别是阐明血液中各种酶、细胞因子、复合补体的裂解产物，在材料和血液相互作用中的影响。只有建立比较完善的血液相容性材料的设计理论和研究方法，才能更好地开发新的血液相容性生物医用材料。生物医用材料与血小扳当血小板与进入血管内的材料接触时，血小板会被激活。由于血液分子细胞学的发展，已在分子水平上搞清了血小板激

31、活、粘附、聚集、释放反应。国际标准化组织在IS010993.4-1992与血液相互作用试验选择中已将测定血小板球蛋白（-TG)、血小板因子4(PF4)的方法列为试验方法，从分子水平上评价生物材料激活血小板的指标。生物医用材料与补体系统补体(complement)是血液中的一群蛋白质。是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。一般认为补体在机体抵御感染中起重要作用。19世纪末Bordet证实，新鲜血液中含有一种不耐热的成分，可辅助和补充特异性抗体，介导免疫溶菌、溶血作用，故称为补体。人体补体系统是由20余种理化性状和免疫特性不同的血清蛋白组成，通常以非活化状态的前体分子

32、形式存在血清中，约占血浆球蛋白总量的15。当因某种原因(植入体内的材料)激话补体时、补体各成分便按一定顺序呈链锁的酶促反应，即补体活化。 生物医用材料对补体激活最明显的例子，是在临床上进行人工肾透析时，患者出现暂时性的白细胞减少症。 研究发现，血液的透析膜和其他生物材料与血液接触时都会引起补体替代途径的激活。激活过程是由于c3分子带有含磺酸酯基团的活性位点，可与材料表面的亲核基团发生共价键合反应。因此，材料表面带有羟基或胺基的基团使补体C3在材料表面沉积而激活补体。研究发现，生物材料也可引起补体系统的经典途径激活。补体激活对机体产生下面的影响： (1)可引起患者过敏症状。患者首次透析时出现头痛

33、、恶心、呕吐等症状。 (2)在透析时观察到患者有血氧下降或低血压现象。这是由于大量嗜中性白细胞聚集于肺毛细血管中，影响肺泡的换氧功能，出现缺氧现象。另外白细胞聚集增加肺循环压力，使肺血流减少，回到定心房的血液减少，使体循环的血压下降。 (3)C3b将引起白细胞在材料表面粘附，促进血小板聚集，参与血栓的形成。 (4)出现慢性并发症，如易感染、恶性肿瘤发生率增加、软组织钙化，特别是肺泡细胞纤维化、钙化及动脉硬化。在长期透析患者中见到的这些症状与反复长期使用透析膜而对补体系统产生的影响有关。 (5)植入物的表面拈附大量的白细胞，是由于C3b结合在材料表面，起到白细胞在材料表面粘附的调理作用。白细胞在

34、材料表面粘附会通过释放血小板激活因子而促进血小板聚集。临床上采用聚丙烯腈和聚甲基丙烯酸甲酯等不含羟基和羧基的材料制成中空纤维透析器进行人工肾治疗时，能减少材料表面对C3b的结合性，减轻患者的临床症状和并发症。第四节、生物医用材料的生物相容性评价1、生物学评价项目的选择：不同用途的生物医用材料和医疗器械的生物学评价项目的内容和水平都不相同。项目选择主要依据医疗器械和材料的用途、接触人体的部位和接触时间。具体有如下几点： (1)接触部位有体表和体内组织、骨骼、牙齿、血液； (2)接触方式有直接接触和间接接触； (3)接触时间是：暂时接触小于24小时，中短期接触长于24小时至30日，长期接触长于30

35、日；(4)用途：一般的功能、生殖与胚胎发育及生物降解；2、美国ASTM(F748-82)标准生物学评价项目选择表 美国材料试验协会(ASTM)是最先提出生物医用材料和医用装置的生物学评价项目选择标准的非官方学术团体。3、美、英、加拿大三国的标准 1986年美国、英国和加拿大三国生物学评价学者达成协议，提出一个新的比较完善的生物材料和医用装置生物学评价项目选择指南。4、ISO生物学评价标准 1992年国际标准化组织(ISO)正式公布了医疗装置生物学评价系列国际标准IS010993.1-1992至ISO 10993.12-1992十二个部分标准。 ISO 10993的总题日是医疗装置生物学评价，由

36、下列部分组成： 第1部分是试验选择指南； 第2部分是动物福利要求； 第3部分是遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 第4部分是与血液相互作用试验选择； 第5部分是细胞毒性试验，体外法； 第6部分是植入后局部反应试验； 第7部分是环氧乙烷灭茵残留量； 第8部分是临床调查； 第9部分是与生物学试验有关的材料降解(技术报告)： 第10部分是刺激与致敏试验； 第11部分是全身毒件试验； 第12部分是样品制备与标准样品。5、我国的生物学评价试验选择标准： 我国生物学评价学者在1994年提出了我国生物学评价选择标准，1997年由卫生部正式颁布；目前我国生物医用材料和医疗器械的生物学评价试验选择按GBT16886

37、.1-1997进行。第五节 骨组织反应用于骨修补和骨替代的材料除了用软组织反应的宿主反应来评价其生物相容性外，还应具备一些特殊的生物学性能：骨生物活性、骨诱导性(osteo-inductive)、骨传导性(osteo-conductive)：1、骨生物活性：大部分材料植入骨组织后，在材料与骨组织的界面上存在一层结蒂组织，由胶原纤维组成。通常，材料生物相容性高，软组织层薄；生物相容性低，软组织层厚。这类生物材料，被认为为无生物活性，材料与骨的界面结合力较低。这个情况类似于软组织包绕层越薄，组织相容性越好。特别的是，如果植入骨组织的材料界面上不存在结缔组织层，而是羟基磷灰石层，这样的材料被认为是具

38、有生物活性。羟基磷灰石是骨组织的无机组成部分，因此，能实现较高的界面结合，是骨植入材料所期望得到的结果。这类材料通常在体外模拟体液中浸泡也会在表面自发生长羟基磷灰石层，因此，体外浸泡方法常常被用作快速评价材料生物活性的一种方法。2、骨诱导性：具有骨诱导性的材料，当其被植入在软组织中时，也能在其表面生长出骨组织。基本原理是材料释放某些元素，诱导软组织中的间充质细胞分化成成骨细胞，再由成骨细胞沉积骨组织。骨形态蛋白(BMP)是一种有效的骨诱导性物质，但必须与有形的载体结合使用，通常是高分子多孔材料。生物玻璃据称具有骨诱导性；骨质疏松、骨不愈合的病人使用这种材料后能实现骨生长。3、骨传导性：只能在骨

39、组织中，促进骨细胞在材料表面生长并沉积羟基磷灰石的材料，通常被认为具有骨传导性。就这一点看，骨传导性与生物活性可以等同。骨传导性不是骨诱导性。4、影响骨相容性的因素：材料化学性质，尤其是表面的化学性质；材料的表面粗糙度，5、评价骨相容性的参数：宏观上用材料-骨界面拉脱应力表示，正应力或剪切应力；微观上用材料-骨界面发生直接结合的比例表示。专题二、生物医用材料表面改性 生物材料长期(或临时)与人体接触时，必须充分满足与生物体环境的相容性，即生物体不发生任何毒性、致敏、炎症、致癌、血栓等生物反应，而这些都取决于材料表面与生物体环境的相互作用。对材料与生物体相互作用机制的大量研究表明：生物材料表面的

40、成分、结构、表面形貌、表面的能量状态、亲(疏)水性、表面电荷、表面的导电特征等表面化学、物理及力学特性均会影响材料与生物体之间的相互作用。通过物理、化学、生物等各种技术手段改善材料表面性质，可大幅度改善生物材料与生物体的相容性。目前这个领域已成为生物材料学科最活跃、最引人注目和发展最迅速的领域之一。一、表面形貌与生物相容性生物材料的生物相容性除了与材料表面化学状态有关外，还与材料的表面形貌密切相关。表面平整光洁的材料与组织接触后，周围形成的是一层较厚的与材料无结合的包裹组织。这种组织是由成纤维细胞平行排列而成，容易形成炎症和肿瘤。组糙的材料表面则促使细胞和组织与材料表面附着和紧密结合。粗糙表面

41、对于细胞、组织的作用不仅仅是增加了接触面积，更会在粗糙表面择优粘附成骨细胞、上皮细胞。此外，粗糙表面的形态对细胞生长有“接触诱导”(contact guidance)作用，即细胞在材料表面的生长形态受材料表面形态的调控。例如，在平行犁沟状表面上，成纤维细胞沿沟槽取向生长。已发现上皮细胞、成纤维细胞、神经轴突、成骨细胞等均存在“接触诱导”效应。有报道说，当材料的表面粗糙度为1m-3m时，可显著促进细胞在材料表面的附着和生长，降低包裹组织的厚度，更粗糙和更光滑的表面则无此效应。这种作用与材料性能无关。 与骨接触的医用生物材料(如钛、Ti6Al4V合金、聚乙烯等)的粗糙表面上，上皮细胞及成骨细胞与材

42、料接触紧密。这表明，与骨接触的材料表面具有一定粗糙度可促进骨与材料的接触，可显著促进矿化作用。从增加界面结合性的角度考虑，若植入物表面多孔，如多孔的金属人工关节、多孔的陶瓷人工骨(表面存在5m-100m小孔)，将显著促进组织长人，当孔径超过100m时有利于形成骨芽细胞和骨组织长入。但是多孔结构降低了材料力学的强度，尤其是对疲劳性能有不利影响。对于与血液接触的医用生物材料，一般要求材料的表面应尽可能光滑。因为光滑的表面与粗糙的表面相比，产生的激肽释放酶少，从而使凝血因子转变较少。但也发现多孔表面有促进内皮细胞生长的作用。当聚四氟乙烯血管内腔存在许多60m一90m的小孔时，内皮细胞可以均匀地覆盖血

43、管内腔，使聚四氛乙烯血管有良好的抗凝效果。当聚四氟乙烯人工血管内腔的表面孔径降低为10m一30m时，内皮细胞只能部分地覆盖血管内腔，显示出低的抗凝血效果。但是内表面多孔的人工血管长期使用时易于破损、失效率较高，这个问题还有待解决。目前已经基本建立了材料表面形貌与细胞、组织粘附行为之间的关系。但是从分子水平上对表面形貌影响细胞形态与功能的研究和表面形貌影响基因表达的研究才刚刚起步。控制材料表面的粗糙化主要合以下方法： (1)用精密的机械加工方法在材料表面加工出约500m尺寸的螺线、台阶和孔； (2)用微机械和微刻蚀技术获得3m-10m深度且距离和形状均可精确控制的粗糙表面、 (3)用等离子体喷徐

44、复型方法及离子束轰击方法获得精确的表面显微形貌。二、生物医用材料的表面修饰 材料表面修饰是材料改性的最直接方法。进行表面修饰有以下几种方法：1)种植内皮细胞 正常血管的血管壁表面内皮细胞层。是维持血管表面不发生凝血的重要组织。内皮细胞是否能在人工血管表面有效地粘附，是决定内皮细胞种植技术成败的重要因素。普通的植入手术24h后，90的内皮细胞被血液冲走，没有明显的临床效果。有人采用融合法进行内皮细胞种植，将从自体获得的内皮细胞培养、繁殖2-3代，然后与血液混合，注入人工血管腔内，在37、50CO2及旋转条件下培养3h，再用细胞培养液融合培养7-10天，使内皮细胞在材料表面融合成单层后再进行外科植

45、入手术，这样可保证种植的内皮细胞粘合牢固。在人工血管表面预涂纤维蛋白凝胶、纤维连结素、碳膜等，都能增加内皮细胞种植的牢固性。 目前，内皮细胞化研究的热点是：如何获得牢固结合、覆盖均匀的单层内皮细胞层，减少材料基质的暴露，避免导致血栓。此外，种植方法还有一些局限性：如从患者自身的血管获得的细胞量不多、内皮细胞的体外种植时间长、存在污染威胁。 2)涂布白蛋白涂层 材料与血液接触时，首先在材料表面吸附血浆蛋白。蛋白质吸附层的组成与构象决定了材料的血液相容性行为：当材料表而吸附层主要是纤维蛋白原或球蛋白，并且蛋白质的构象发生变化时，将激活凝血因子与血小板，导致凝血级联反应，进而形成血栓；而当材料表面吸

46、附层主要是白蛋白时，就可以阻止凝血的发生。因此，用白蛋白涂层或者改善材料的表而结构，使材料选择性地吸附白蛋白，提高材料的血液相容性，成为重要的研究内容。 白蛋白在材料表面表现出的结合状态是白蛋白能否发挥作用的关键。物理吸附法获得的白蛋白涂层结合力较差，与血液接触时容易与其他蛋白质发生交换作用，使抗凝血性能逐渐下降。共价接枝能使白蛋白层与基体材料之间有很高的结合能力。采用这种方法，材料表面血小板的粘附量下降3个数量级，甚至可以达到无血小板粘附。而且材料表面共价接枝的白蛋白的稳定性远大于物理吸附的白蛋白。 3)聚氧化乙烯表面接枝材料表面具有一端悬挂的长键结构，是材料表面具有良好血液相容性的一个条件

47、。例如血管内壁的糖蛋白以及白蛋白涂层都有这种长链结构，这种结构可以维持血液中血浆蛋白的正常构象。聚氧乙烯(PEO)是具有重复单元的大分子链，末端基团可以是羟基，也可能是甲氧基团。PEO具有良好的血液相容性，是因为它水合了的悬挂长链能影响血液与材料界面微观的动力学环境，使血浆蛋白与材料间的相互作用降低，阻碍血浆蛋白的吸附以及构象变化。PEO链长与其可动性、血液相容性关系密切。 PEO的悬挂长链结构还被有效地用于接枝肝素。肝素是人体血管内皮上的一种粘多糖，它的阴离子活性基团可以与血液中的抗凝血酶的阳离子基团结合，抗凝血酶与血液中的凝血酶形成无活性的复合体后随血液而去，然后肝素又可以捕捉和复合新的凝

48、血酶，因而肝素能持续保持，使血液中的凝血酶失去活性而起到抗凝作用。将肝素接枝到人工材料表面，只有当肝素的一端与材料保持牢固的化学链结合不脱落，而且另一端保持活性及可移动时，接枝肝素才能发挥作用。利用PEO的漂动性，在PEO链端接枝肝素可以很好满足上述条件。高分子材料表面肝素化是十多年来抗凝血材料研究的一个热点。 4)磷脂基团表面将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPc)接枝到疏水性高分子材料(如聚甲基丙烯酸正丁酯)表面，材料的血液相容性大幅度提高；当在纤维素表面接枝的MPc的摩尔分数达到0.3时，甚至在不加抗凝剂的全血中，血细胞几乎不粘附到树料表面。这是由于类磷脂结构的高分子材料表面(如MPc)

49、具有强烈吸附血液中磷脂分子的作用。当MPc表面与血液接触时，血液中的磷脂分子首先被吸附结合到材料表面，自组装成单层的完全覆盖的类似生物体表面的磷脂层，从而使蛋白质与材料表面的相互作用变弱，蛋白质与血细胞不被吸附和激活，阻碍了抗凝血过程的发生。目前MPc已应用于对纤维素透析膜、嵌段聚氨酯等的表面改性。三、等离子体表面改性 等离子体是一种全部或部分电离的气态物质，含有亚稳态和激发态的原子、分子、离子，并且电子、正离子、负离子的含量大致相等。等离子体中的电子、离子、原子、分子等都具有一定能量，可与材料表面相互作用，产生表面反应，使表面发生物理化学变化而实现表面改性。等离子体表面改性有三种类型：等离子

50、体表面聚合、等离子体表面处理、等离子体表面接枝。 1、等离子体表面聚合 等离子体表面聚合是对有机气态单体等离子体化，使它产生各类基团，这些活性基团之间以及活性基团与单体之间进行加成反应，形成聚合膜。典型的内电极式等离子体聚合装置，一般采用射频或微波放电以获得高离化率的等离子体。向真空室中通入的单体气体，在射频振荡器作用下被离化，形成等离子体，自由电子具有较高的能量，通过碰撞激励生成大量氢原子、自由基衍生单体等，这些基团具有很高的化学活性，可参加各种反应。除直接聚合外，在链增长中还不断受到荷能电子的撞击，在主链随机位置产生自由基，形成支化或交联，从而形成高度交联的网状结构的聚合膜。 2)等离子体

51、表面处理 等离子体表面处理主要是用非聚合性的无机气体(如Ar、N2、H2、02)产生的等离子体对高分子材料进行处理，在表面导入各种官能团(如-OH、-OOH等)，使材料表面的润湿性和表面张力显著变化，使蛋白质及细胞在材料表面的粘附行为发生变化，进而对材料的血液相容性和组织相容性产生影响。 等离子体表面处理还会使高分子材料表面产生刻蚀和粗糙化。由于荷能离子撞击材料表面引起刻蚀，而材料的晶体和非晶体部分的刻蚀率不同，在材料表面会形成微细的凹凸形。此外，溅射出来的物质在等离子体场中受到激励，又会向表面逆向扩散，重新聚集在凸形顶端，结果形成大量突出物。例如用Ar射频等离子体处理四氟乙烯时，数十秒即可在

52、四氮乙烯表面形成高密度的、直径达0.1m的突出物。 3)等离子体表面接枝 等离子体接枝聚合的过程是：首先将高分子材料进行等离子体表面处理，使表面产生活性基团，形成活性中心，然后与单体接触，引发单体与基体表面进行接枝聚合反应。单体可以是气相也可以是液相。 等离子材料表面改性还可以在无机生物材料表面合成高分子薄膜。使材料兼备金属或陶瓷材料的性质及高分子材料的表面性质。镍钛合金具有特殊的形状记忆功能，被用于外科植入物的固定件，如外科颅骨修复用铜钉、固定嫁接、夹板以及人工齿根等。但是NiTi合金的耐蚀性低于Ti和Ti6A14v合金，且具有毒性，Ni离子对人体有害。采用等离子体聚合方法将C2F4单体气体

53、通入等离子体反应器中，在NiTi合金表面合成了聚四氟乙烯簿膜，材料的耐腐蚀能力大幅度提高，并且薄膜与NiTl合金有很好的结合力，即使基体材料产生大的塑性变形，表面的聚四氟乙烯薄膜也不会破坏。 等离子体表面改性的优点是过程简单，成本低，可大幅度改变材料的表面性质。但是等离子体反应以及等离子体与材料表面相互作用过程复杂，目前对等离子体表面改性反应尚不完全了解，因而对它的控制也有待完善。四、离子注入表面改性80年代未离子注入技术开始应用于高分子生物材料表面改性。由离子源产生离子，通过质量分析器的磁偏转作用对离子进行选择，只选择一种质量的离子通过，离子经强电场或多级电场加速后由静电透镜聚焦，利用静电扫

54、描器扫描，轰击样品的表面，实现离子注入。离子注入的特点是：推确地在材料表面预定深度注入预定剂量的高能量离子，使材料表层的化学成分、相结构和组织发生显著变化，以改变材料与生物体相互作用行为。因而离子注入成为生物材料表面改性的一个新的研究领域。 金属材料主要是作为承受载荷的硬组织替代材料。它们承受周期性机械裁荷作用，并长期与体液接触，容易出现金属腐蚀、磨损、疲劳等问题。例如，不锈钢矫形器件埋人体内后，曾发生腐蚀失效问题；钛合金人工关节与超高分子量聚乙烯髌臼配付，经100万次人步行载荷后将产生3.8mg的磨屑，这些磨屑与组织接触产生感染、组织坏死，而使植入物失效；钴、钒等金属离子的溶出则有致癌危险。

55、因而要大幅度提高金属医用生物材料的耐腐蚀、耐磨损、耐疲劳等性能。A可以将氮离子、碳离子注入金属，在金属表层数十至数百纳米内形成氯化物、碳化物，提高了金属医用生物材料的耐腐蚀、耐磨损、耐疲劳性能。B在人工关节配付中，通过离子注入法使金属关节球头的耐磨损性能大幅度提高，也可使高分子量聚乙烯的硬度提高、磨损速率降低。C钛及其合金经氮离子注入后对兔子的软组织及骨的影响研究表明，氮离子注入不影响材料与软组织及骨的相容性。D有的研究表明，氮离子注入钛合金可提高材料的抗血栓性能。E硅橡胶经O2+离子注入后，材料表面血小板粘附率下降明显，因为形成了基团和非晶碳。F离子注入也被应用于材料表面内皮细胞的固定。高能

56、氦离子的轰击可提高胶原蛋白与人工血管的结合力，使种植的内皮细胞牢固地覆盖于人工血管内，因此获得良好的抗凝血效果。G玻璃碳具有好的生物相容性和多孔性，被作为药物控制释放材料。用高能金离子和氧离子轰击玻璃碳表面，在材料表层造成较深的损伤层和微孔结构，可以控制玻璃破表面的孔隙率和渗透率，获得不同梯度的药物释放速率。因此，离子注入可以作为制备药物控制释放材料的一种新工艺。五、表面涂层与薄膜合成 在生物材料表面合成的薄膜(涂层)主要是陶瓷薄膜(涂层)和高分子薄膜(涂层)。前面已介绍了利用等离子体聚合来合成高分子薄膜，这里要介绍生物陶瓷薄膜及表面涂层。 1)生物陶瓷涂层 羟基磷灰石Ca5(PO4)3OH可以看成是磷酸钙和氢氧化钙组成的碱式复盐自然骨中存在Ca、P元素组成的陶瓷，羟基磷灰石(HA)占骨成分的60，因而可以用HA作为涂层材料进行等离子体喷涂。体内埋植试验表明，羟基磷灰石涂